Применение препаратов гиалуроновой кислоты в ортопедии и стоматологии

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice

УДК 617-089.844                                   

С увеличением продолжительности жизни повышается частота хронических заболеваний, таких как остеоартрит (ОА), остеопороз, артериальная гипертензия, ИБС, сахарный диабет, ожирение. ОА — одна из наиболее частых причин обращения к врачам общей практики. В настоящее время ОА страдает 15–20% населения Мира, а заболеваемость составляет 8,2 на 100 000 населения [1].

В РФ ОА страдают около 15 млн человек, что составляет 10–12% населения страны, причем темпы роста заболеваемости определяются на уровне примерно 20% в год. В последние годы нетрудоспособность, обусловленная ОА, возросла в 3–5 раз [2]. Наиболее часто поражается коленный сустав — в 60% случаев. ОА коленного сустава находится на 4 месте среди основных причин нетрудоспособности у женщин и на 8 месте у мужчин. Несмотря на широкое развитие методов оперативного лечения ОА, начиная от артроскопических операций и заканчивая тотальным эндопротезированием суставов, одной из важнейших задач современной медицины является улучшение качества жизни пациентов с этой тяжелой, хронической, постоянно прогрессирующей патологией консервативным путем [3].

Современные клинические рекомендации по ведению пациентов с ОА предусматривают различные методы лечения, среди которых есть как фармакологические, так и нефармакологические [4, 5].

Для фармакологического лечения ОА чаще всего применяют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС), препараты глюкозамина, хондроитина и средства для внутрисуставного введения (гиалуроновую кислоту (ГлК), ГКС) и препараты полиакриламидного геля [6, 7].

Препараты хондропротекторного ряда, имеющие в своем составе хондроитинсульфат и/или глюкозаминосульфат, назначаемые и перорально, и в виде инъекционных растворов, но для достижения эффекта необходимо их длительное применение [8, 9].

В последние годы одним из основных методов лечения ОА суставов в ранних его проявлениях являются препараты ГлК, одного из важнейших компонентов суставного хряща, которые уменьшают симптомы заболевания уже в течение 1-й недели с начала терапии и сохраняют свой эффект в течение длительного времени [12].

Гиалуронат является официальным названием Международной Ассоциации чистой и прикладной химии (International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) для ГлК.

Роль ГлК в организме. ГлК представляет собой глюкозаминогликан, состоящий из эквимолярных количеств N-ацетил-D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты, связанных β-1,3- и β-1,4-гликозидными связями. Линейные молекулы ГлК в растворе свёрнуты в левозакрученные спирали, которые в синовиальной жидкости (СЖ) за счёт меж- и внутримолекулярного взаимодействия формируют пространственную сетку [13].

Такая структура с большим количеством полярных амидных и карбоксильных групп задерживает и связывает воду вследствие формирования гидратной оболочки, что препятствует адсорбции на поверхности хрящевой ткани белков и клеток. СЖ человека в норме в 1 мл содержит от 1 до 4 мг ГлК со средним значением молекулярной массы около 3 млн Да. Более 90% молекул имеют массу в диапазоне 2,5–7 млн Да. ГлК выполняет важнейшую роль в суставах живых организмов, это главный компонент СЖ, который определяет ее вязкоэластические свойства. Поддержание оптимальных концентраций ГлК в СЖ предотвращает потерю протеогликанов суставным матриксом, а также инвазию активированных макрофагов в полость сустава. Этот полимер — важный компонент суставного хряща, он присутствует в оболочке каждого хондроцита. При связывании с молекулами аггрекана — хрящевого специфичного протеогликана — ГлК формирует в хряще крупные отрицательно заряженные агрегаты, которые поглощают воду и отвечают за упругость хряща [14].

Показания в инъекционной терапии ГлК. По результатам экспертного консенсуса 2019 г. на основании метаанализа были обновлены международные рекомендации по лечению пациентов с ГлК, коксартрозом и «полиартикулярным» ОА [6]. При недостаточной эффективности 1-го шага терапии врачу первичного звена необходимо направить пациента на консультацию к специалисту (ревматологу, травматологу-ортопеду) [15, 16].

К мероприятиям 1 шага относится [17–19]:

Физическая нагрузка, соответствующая возрасту, коморбидной патологии, особенностям клинического синдрома, мотивация и образование пациента.

Использование ортопедической обуви, специальных стелек и ортезов.

Снижение массы тела при увеличении индекса массы тела (ИМТ) и ожирении.

Физиотерапия: тепловые или холодовые аппликации, самомассаж; мануальную терапию и массаж, направленный на растяжение мышц; метод чрескожной электрической стимуляции нервов. В то же время в рекомендациях отмечается, что в исследованиях не подтверждена клиническая эффективность таких методов лечения, как ультразвук, лазеротерапия и электромагнитная терапия;

Фармакотерапия (НПВП, парацетамол, хондропротекторы).

Нецелесообразно применение акупунктуры (иглорефлексотерапии).

На шаге 2 при купировании боли должна быть предложена внутрисуставная инъекционная терапия: ГКС при острой боли и воспалении или инъекции ГлК в случае менее выраженной боли, но при необходимости достижения более длительного эффекта [20].

Цель внутрисуставных инъекций препаратов ГлК [21]: уменьшение боли; снижение воспаления; восстановление биологического равновесия в суставе; улучшение биомеханики суставов замедление прогрессирования заболевания.

Противопоказания инъекций препаратов ГлК: явление реактивного артрита в сустава; — наличие значительного количества синовиального выпота в суставе.

Механизм действия. Важным звеном в патогенезе ОА является снижение вязкоэластических свойств СЖ, что напрямую связано с уменьшением молекулярной массы и концентрации ГлК [22].

Препараты ГлК широко используются врачами различных специальностей при лечении пациентов с суставными и внесуставными болевыми синдромами опорно-двигательного аппарата [23].

Очевидно, что вязкоэластические свойства СЖ, зависящие от гиалуроната, играют важную роль, как в норме, так и при патологии [24, 25].

Введение в полость сустава высокомолекулярной ГлК в высокой концентрации нормализует упруго-вязкие свойства СЖ и включает механизм вязко-эластической защиты [26]. Вновь сформированная ГлК восстанавливает гомеостаз сустава. Уменьшение боли и увеличение подвижности сустава являются непременным условием восстановления и сохранения гомеостаза [27, 28].

Обезболивающий эффект ГлК может быть опосредован ее взаимодействием с ГлК-рецепторами или свободными нервными окончаниями в тканях сустава. ГлК снижает механическую чувствительность активируемых растяжением ионных каналов, блокируя тем самым болевой ответ. Уменьшение боли при введении ГлК происходит и в результате снижения активности сенситизированных ноцицептивных терминалов в тканях сустава.

Биологический эффект ГлК в значительной степени опосредуется взаимодействием с CD44- рецепторами клеточной мембраны [29].

Связываясь с ними, ГлК подавляет экспрессию интерлейкина (ИЛ) 1β, что способствует снижению выработки матриксных металлопротеиназ (ММП), и этот эффект усиливается с увеличением молекулярной массы ГлК [30, 31].

Подавление выработки ММП приводит к снижению активности катаболических процессов в суставном хряще. Взаимодействие ГлК с CD44 способствует уменьшению апоптоза хондроцитов за счет снижения экспрессии дезинтегрина и ADAMTS. Хондропротективный эффект ГлК связан и с уменьшением выработки NO, стимулирующей апоптоз хондроцитов. Образование комплекса ГлК-CD44 сопровождается снижением выработки простагландина (ПГ) Е2 и повышением экспрессии белка теплового шока, что также способствует уменьшению апоптоза хондроцитов [16].

ГлК с большей молекулярной массой более активно подавляет экспрессию ПГЕ2, чем низкомолекулярный препарат. В эксперименте ГлК с более высокой молекулярной массой в большей степени увеличивала синтез протеогликанов, чем низкомолекулярный продукт. Подавляя выработку ИЛ1β, ГлК обеспечивает снижение активности характерных для ОА воспалительных изменений, а также уменьшение синтеза других провоспалительных цитокинов — ИЛ8, ИЛ6, фактора некроза опухоли(ФНОα). Взаимодействуя с Toll-подобными рецепторами 2 и 4 высокомолекулярная ГлК способна уменьшать выработку ряда провоспалительных медиаторов, включая ФНОα, ИЛ1β, ИЛ17, ММП13, индуцируемой NO-синтетазы [32, 33].

Введение в сустав ГНК может также способствовать нормализации метаболических процессов в субхондральной кости за счет снижения уровня ММП13 в этой ткани. ГлК относится к числу медленнодействующих средств, и ее эффект может сохраняться [34, 35].

Выведение ГлК из полости сустава происходит поэтапно: при использовании радиоактивной метки ГлК было показано, что в первую очередь быстро элиминируются низкомолекулярные фрагменты, далее, более медленно, – высокомолекулярный ГлК. В ходе третьего медленного этапа происходит постепенное снижение радиоактивности, что свидетельствует о медленном высвобождении ГлК или продуктов его распада из коленного сустава с последующим выведением через почки.

Источники получения и химическая модификация молекул ГлК. Молекулярная масса ГлК может варьировать от 5 тыс до 20 млн Да в зависимости от источника выделения. В промышленных масштабах ее выделяют из сырья животного происхождения, а также получают методом микробного синтеза. Получение из тканей животного происхождения, выделяют из пупочных канатиков новорожденных, куриных петушиных гребешков, связок и хрящей, стекловидного тела крупного рогатого скота. Для субстанций, полученных таким способом, существует опасность развития гиперчувствительности — аллергии на следы белка. Для субстанции, полученной таким способом, существует опасность наличия следовых количеств белка, которые могут индуцировать аллергические реакции. Так, производитель эндопротеза Синвиск предупреждает, что изделие «может содержать небольшое количество куриного белка» и противопоказано пациентам с гиперчувствительностью [36]. В препарате Гиалган Фидия используют высокоочищенную ГлК из сырья животного происхождения. Большинство известных форм для внутрисуставного введения содержат ГлК, полученную методом микробного синтеза родов Streptococcus (uberis, equisimilis, zooepidermicus, pyogenes, equi), Pasteurella multocida или из зеленых водорослей Chlorella, предварительно зараженных вирусом [37].

Данный способ позволяет получать субстанцию без белковых примесей, однако существует риск ее загрязнения бактериальными эндотоксинами и фрагментами нуклеиновых кислот ДНК и РНК.

Препараты ГлК. Первое упоминание о необычном полисахариде как о выделенном и охарактеризованном новом биополимере было сделано в работе Karl Meyer и John Palmer, опубликованной в Journal of Biological Chemistry в 1934 г. [38].

Название «гиалуроновая кислота» авторы открытия составили, опираясь на термины hyaloid — «стекловидное тело» и uronic acid — «уроновая кислота». Kendali, Heidelberger и Dawson в 1937 г. сообщили о выделении из культуральной жидкости гемолитического стрептококка полисахарида, осаждающегося уксусной кислотой и этиловым спиртом. Впоследствии присутствие ГлК было обнаружено практически во всех видах тканей живых организмов. Первые исследования использования ГлК при ОА коленного сустава у человека были выполнены в начале 1970-х годов Rydell и Balasz, Peyron и Balasz и через несколько лет – Weiss и et. al. Первый коммерческий препарат ГлК Хеалон (Healon) был создан в 1980 г. Шведской компанией Pharmacia AB.

В Японии и Италии внутрисуставное введение препаратов ГлК при ОА внедрено в клиническую практику в 1987 г., в Канаде в 1992 г., в странах Европы в 1995 г. В 1998 г. применение ГлК для внутрисуставного введения при ОА было одобрено FDA в США.

Впоследствии начинается эра многочисленных клинических исследований применения ГлК. Наряду с клиническими исследованиями продолжаются исследования новых путей получения ГлК. В настоящее время препараты ГлК широко используются во всем мире. Стоимость подобного лечения очень высока, затраты на одно введение составляют от 110 до 230$. В Австрии социальной страховой системой ежегодно на компенсацию расходов на лечение препаратами ГлК тратится более 10 млн €. В США данные затраты также покрываются страховыми системами и стоимость разового курса лечения у одного пациента может превышать 1000$ [39].

Большинство противоречий в данных по эффективности и безопасности ГлК связаны с различиями конкретных препаратов. Гиалуронат натрия, используемый для введения в суставы, может иметь различную молекулярную массу, быть животного (а именно птичьего, из куриных гребней) происхождения либо полностью синтетическим, с линейной или поперечно сшитой структурой полимера, выпускаться в разных концентрациях и объемах на одно введение. В Таблице 1 представлены современные препараты ГлК [40–42].

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ГЛК

Таблица 1

Наименование препарата	Страна	Молекулярный вес, тыс. дальтон
Низкий молекулярный вес
Гиалган Фидия	Италия	500-730
Суплазин/ Суплазин 1- Шот	Ирландия	500-1000
Армавискон Хондро	Россия	900
Средний молекулярный вес
Джойнтекс	Италия	800-1.200
Стартер	Италия	800-1.200
Интрагель	Тайвань	650-1.200
Флексотрон Форте	Великобритания	1.000
РенехаВис	Швейцария	1.000+2.000 (2 шприца)
Ферматрон/ Флексотрон Плюс	Швейцария	1.200
Ортолур	Германия	1.200
Вискосил	Германия	1.200
Версан флюид	Германия	1.300-3.200
Флексортон Смарт	Германия/Австрия	800-1.200
Гоу-Он	Германия	1.400-1.700
Остенил/Остенил мини	Германия	1.600
Синокром/ Синокром мини	Германия	1.700
Синоарт	Россия	1.700-2.000
Флексотрон Соло	Германия	2.000
ВискоПлюс	Германия	2.100
Синокром Форте	Германия	2.200
Еуфлекса	Россия	2.400-3.600
Хай-ФЛЕКС	Израиль	2.930
Интраджет	Южная Корея	3.000
Гируан Плюс/Гиалюкс	Южная Корея	3.000
Гиастат	Россия	3.000
Армавискон Плюс/Армавискон Форте	Россия	3.500
Армавискон Платинум	Россия	3.500
Ревиск	Россия	3.600

Бюллетень науки и практики / Bulletin of Science and Practice Т. 10. №3. 2024

Наименование препарата	Страна	Молекулярный вес, тыс. дальтон
РусВиск	Россия	3.600
Рипарт Лонг	Россия	1.000-2.000
Хаймовис	Италия	1.200-3.200
Флексотрон Ультра	Германия	1.500-2.000
Хиалюбрикс	Италия	1.500-2.500
Гиалон	Италия	2.400
Гиалуром	Румыния	2.400
Гиалуром CS	Румыния	3.500
Высокий молекулярный вес
Вискорнеал Орто вискоэластик		6.000
Синвиск	США	6.000-7.000
Нолтрекс	Россия	Более 10.000
С активными сопутствующими добавками
Гиапро	Россия	1.250– 1.800 (маннитол)
Остенил Плюс	Германия	1.400– 1.700 (маннитол)
Армавискон МН	Россия	более 2.700 (маннитол)
Гиалуаль Артро		3.000 (сукцинат натрия)
Препараты с наличием перекрестных молекул (cross-linked)
Дьюралан/ Дьюралан Эс Джей	Великобритания	1.000
Синвиск I	США	6.000
Ферматрон С	Великобритания	нет данных
Гируан Уан	Южная Корея	нет данных
Флексотрон Кросс	Тайвань	нет данных

Препараты ГлК с низкой молекулярной массой довольно хорошо переносятся пациентами при внутрисуставном введении. Низкая молекулярная масса обусловливает быстрое расщепление молекул ГлК в суставе и тканях, при внутрисуставном введении элиминируется из синовиальной жидкости в течение 2–3 дней. Они предназначены в основном для купирования боли в острых случаях ОА [43]. Данные литературы авторов дают основания намеренно использовать низкомолекулярные препараты ГлК (500–750 кДа) животного происхождения для внесуставных инъекций [44]. Речь идет о таких локализациях, где имеется синовиальная ткань и ГлК природно вырабатывается для осуществления метаболических процессов, в частности о синовиальных влагалищах и синовиальных оболочках сухожилий при хроническом воспалении в этой зоне (тендиниты, теносиновиты, бурситы). Препараты ГлК со средней молекулярной массой представляют самую большую группу. Все они являются продуктами бактериальной ферментации и в большинстве случаев неплохо переносятся пациентами, но также, как и препараты с низкой молекулярной массой требуют от 3 до 5 инъекций на курс. Отличительной чертой некоторых препаратов из этой группы является возможность их использования для введения в полость сустава сразу после артроскопического вмешательства для скорейшего восстановления внутрисуставного метаболизма.

Препараты с высокой молекулярной массой демонстрируют наиболее длительный обезболивающий эффект; одним из объяснений этого является увеличение периода выведения препарата из сустава [45, 46].

Препараты ГлК с активными сопутствующими добавками составляют отдельную группу, так как наряду с описанными свойствами получают новые качества. Так, маннитол обусловливает дегидратирующий эффект, что может быть полезно у пациентов с внутрисуставным воспалением. Маннитол эффективно связывает свободные радикалы, защищая молекулы ГлК от деполимеризации [34]. Его введение не изменяет реологические свойства растворов ГлК [43].

Содержание сукцинат натрия, который оказывает анаболическое действие, стимулируя образование компонентов синовиальной жидкости, а также нормализует внутриклеточный метаболизм хрящевой ткани. Особую группу составляют препараты ГлК с наличием перекрестных молекул (cross-linked), что приводит к образованию смеси из полимеров. Эти формы различны и отличаются от немодифицированного ГлК. Наличие значительного количества межмолекулярных поперечных связей позволяет увеличивает время нахождения препарата в суставе и добиться более выраженного обезболивающего эффекта за счет улучшения амортизационных свойств СЖ. Инновационные технологии, используемые при производстве этой группы препаратов, обеспечили появление уникальных свойств. Большое количество поперечных связей и структура молекул позволяют осуществлять одну инъекцию в сустав. Период полураспада может приближаться к 4 неделям, что создает предпосылки для длительного катаболизма. Переход от 3–5 инъекций к однократному введению — значимое клиническое преимущество. Cross-linked предназначены только для интраартикулярного введения.

Сила ответа на локальное введение препаратов ГлК разной молекулярной массы широко обсуждается в научной литературе [47]. Метаанализ 68 исследований по сравнению эффективности препаратов ГлК в зависимости от молекулярной массы ((<3000 кДа и ≥3000 кДа) продемонстрировал предпочтение продуктов с высокой молекулярной массой. У пациентов, получивших ГлК с молекулярной массой ≥3000 кДа, средний балл боли оказался ниже через 26 нед. после введения, а частота прекращения приема препарата из-за развития побочных эффектов значительно меньше [48]. Обеспечение необходимых биофизических качеств и длительность нахождения введенного вещества в полости сустава для вязкоупругих медицинских изделий на основе ГлК достигается увеличением молекулярной массы полимера до уровня, близкого к показателям ГлК СЖ здоровых суставов ≥3000 кДа (в идеале — около 5000–6000 кДа), что редко свойственно препаратам с линейной структурой.

Показания для применения препаратов ГлК. Расширение спектра биологических эффектов внутрисуставного введения ГлК можно достигнуть посредством использования комбинаций ГлК (в одной процедуре или в одном терапевтическом курсе), например, с полинуклеотидами, хондроитин сульфатом, плазмой, обогащенной тромбоцитами и др. Для верификации показаний использования ГлК при различных патологиях в 2023 г. в Москве был организован Экспертный совет врачей, в который вошли травматологи-ортопеды и ревматологи, ежедневная клиническая практика которых связана с лечением пациентов с ОА различной локализации. Результатом работы Экспертного совета стало создание Консенсуса, в котором подробно расписаны схемы локальной инъекционной терапии с использованием препаратов ГлК (условия проведения, продолжительность курса) при следующих заболеваниях [49]: адгезивный капсулит плечевого сустава; подакромиальный импиджмент-синдром, повреждение сухожилий вращательной манжеты плеча (частичное повреждение, не разрыв), поддельтовидно-подакромиальный бурсит; ризартроз; акромиально-ключичный и грудино-ключичный артроз; артроз межфаланговых суставов, узелки Гебердена и Бушара; «щелкающий» палец, стенозирующий тендинит сгибателей пальцев кисти, болезнь Нотта, А1-лигаментит, «trigger finger»; спондилоартроз; коксартроз; гонартроз; «изолированный» пателлофеморальный артроз; крузартроз; подострый и хронический период после пластики передней крестообразной связки; плантарный фасциит; тендиниты;синдром де Кервена, стенозирующий тендовагинит 1 компартмента разгибателей на уровне запястья;

асептический некроз, аваскулярный остеонекроз и его частные виды; изолированное повреждение мениска коленного сустава.

Большинство участников Экспертного совета сошлись во мнении о том, что линейную ГлК относительно низкой молекулярной массы не следует вводить вместе с препаратами тропоколлагена ввиду их разного механизма действия и точек приложения, а также о нецелесообразности сочетания ГКС и ГК. Кроме того, по мнению большинства экспертов, ГлК малоэффективна при энтезопатиях, контрактуре Дюпюитрена, туннельных мононевропатических синдромах, синдроме запястного канала, ахиллобурсите.

ГлК после операций при травмах сухожилий и тендинопатиях. В обзоре 2014 г. В хирургия сгибателей кисти доказана: больший объем активных движений и функции пальцев, более раннее восстановление трудоспособности, возвращение к повседневной деятельности, уменьшение объема рубцов и грануляционной ткани и спаек после шва сухожилия, улучшение скольжения, и ускорение заживления тканей. Применение при тендинопатии области локтевого сустава, собственной связки надколенника, и сухожилий вращательной манжеты плеча: уменьшение болевого синдрома, улучшение функции. В одном из исследований изучался препарат молекулярной массой 1,9 млн. Да [50].

ГлК в стоматологии. В последние годы препараты ГлК получили довольно широкое применение в стоматологии, что связано с большим числом важных биологических функций, в которых задействована ГлК: повышение иммунитета в ротовой полости, улучшение регенерации клеток, поддержание водного баланса тканей, обеспечение необходимой вязкости синовиальной жидкости, упругости суставных хрящей, стабилизации межклеточного пространства, предохранение тканей от проникновения вирусов и бактерий.

Препараты ГлК используются при заболеваниях височно-нижнечелюстного сустава (ВНЧС): ОА I-III стадии; посттравматические изменения ВНЧС; профилактика ОА при повышенном тонусе жевательных мышц и работе суставов с перегрузкой при нарушениях прикуса.

Препараты на основе ГлК показали высокую эффективность заживления ран после экстракции зубов и остеотомии. Также ГлК улучшает фиксацию костнопластических материалов, которые часто используются в имплантологии [51, 52].

Кроме того, препараты на основе ГлК восстанавливают объем межзубных сосочков класса 1 (по классификации дефектов межзубных сосочков Норланда и Тарнова), остановливают рецессию десен, восполняя недостающий объем тканей при воспалительных заболеваниях ротовой полости, в том числе при заболеваниях тканей пародонта (пародонтитах, гингивитах). После инъекций препаратами ГлК в деснах нормализуется водно-солевой обмен, повышается эластичность и сопротивляемость . Эффект от инъекций ГлК виден сразу после процедуры и сохраняется на протяжении длительного времени [53].

Таким образом, с помощью препаратов на основе ГлК можно избежать хирургических методов лечения. Ранее подобные дефекты можно было устранить только с помощью лоскутных операций. Также препараты ГлК можно использовать и в профилактических целях во избежании периимплантитов, рецессий и развития атрофии альвеолярных сосочков.

На сегодняшний день самыми популярными и высокоэффективными препаратами на основе ГлК являются: Revident; Revident+; Dental HyalRepair-02; Dental HyalRepair-10. Данные препараты зарегистрированы в РФ и одобрены Стоматологической ассоциацией России .

Препараты на основе нативной ГлК c молекулярной массой до 3,3 МДа быстро проникают в ткани и оказывают выраженный терапевтический эффект, выполняют функцию биологического барьера, замедляя проникновение бактерий, способствуют процессу заживления при периимплантите, а также блокируют производство цитокинов, ответственных за воспалительный процесс, тем самым уменьшает послеоперационный отек и болезненность после имплантаций.

Кроме того, ГлК предотвращает распространение воспаления на кость и окружающие её мягкие ткани, способствует заживлению ран после остеотомии, экстракции зуба и резекции верхушки корня зуба [51, 53].

Препараты на основе ГлК с перекрестно-сшитой структурой и молекулярную массой до 80 МДа имеют более вязкую консистенцию. Использование ГлК с перекрестно-сшитой структурой способствует поддержанию и ускорению процессов заживления раны после имплантологической операции благодаря противовоспалительным свойствам. Одновременно усиливается процесс образования новых остеобластов, что приводит к ускорению остеоинтеграции имплантата или соответственно к более быстрой модификации аугментационного материала .

Так при проведении операций синус-лифтинга с использованием композиции остеокондуктивного костнопластического материала и препаратов биомодифицированной ГлК отмечается более значительное повышение плотности костной ткани в более ранние сроки, нежели при аналогичных операциях с использованием остеокондуктивного костнопластического материала в комбинации с физиологическим раствором [54]. Использование препаратов на основе ГлК с более высокой молекулярной массой и перекрестно-сшитой структурой предотвращает смещение аугментационного материала и обеспечивает стабильность объема.

Применение высокомолекулярной ГлК в области латеральной аугментационной хирургии является клинической альтернативой стоматологическим мембранам. Она эффективно фиксирует аугментационный материал независимо от того, является он аутотрансплантатом или аллогенным трансплантатом, и выполняет функцию биологической мембраны. Защитное действие и медленное всасывание ГлК обеспечивают надежную и предсказуемую регенерацию аугментата. Гиалуроновая кислота положительно воздействует на образование нового костного материала и обеспечивает прочность связи частиц гранулята. Такие препараты долго остаются в тканях, высвобождаются постепенно, восполняют утраченный объем и не «уходят» с места введения . В Таблице 2 представлены современные препараты ГлК, используемые в стоматологии [51, 55].

Противопоказания: гиперчувствительность к любому из компонентов, входящих в состав препарата, реактивный синовит с клинически значимым выпотом, ОА I или IV рентгенологических стадий, гнойно-воспалительные заболевания или повреждения кожи около места инъекции, возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания (отсутствуют клинические данные), клинически значимые заболевания в фазе декомпенсации или обострения [56-59].

Не рекомендовано использовать ГлК у пациентов с вторичный ОА: инфекционный артрит, системные воспалительные заболевания суставов, подагра, псевдоподагра, болезнь Педжета, внутрисуставные переломы, охроноз, акромегалия, гемохроматоз, болезнь Вильсона, первичный хондроматоз; асептический некроз мыщелков бедренной и большой берцовой костей) [59, 60].

В стоматологической практике существует ряд противопоказаний и побочных эффектов при применении препаратов на основе ГлК: диабете; туберкулезе; при нарушениях свертываемости крови или у пациентов, получающих антикоагулянты; при злокачественных новообразованиях; во время беременности или кормления грудью; хронических заболеваниях в стадии декомпенсации; активной фазе герпетической инфекции. Также не рекомендуется применять препараты на основе ГлК пациентам, получающим терапию цитостатиками, ГКС. Кроме того, при применении препаратов на основе ГлК могут возникнуть местные реакции: отек, боль, зуд, чувство распирания, гиперемия, болезненность в месте введения. Однако, данные явления проходят через несколько дней после введения .

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ГЛК, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В СТОМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Таблица 2

Наименование	Состав	Применение	Молекулярный вес ГлК (Да) и вязкость (Па×сек)
Revident (Россия)	гиалуронат натрия — 1,0% хлорид натрия — 0,87% буферный раствор — 0,41% AGEG 1/6 — 0,015% вода для инъекций	Мукозит Профилактика периимплантита Периимплантит Катаральный гингивит Пародонтит Предотвращение развития атрофии альвеолярных сосочков Профилактика рецессий Уменьшение явлений воспаления и кровоточивости Ускорение заживления раны после остеотомии Ускорение заживления раны после экстракции зуба или резекции верхушки корня зуба	3,3 МДа
Revident+ (Россия)	гиалуронат натрия — 2,0% AGEG 1/6 — 0,005% BDDE* — 0,33% гидроксид натрия — 0,15% вода для инъекций	Пародонтит Рецессия десны Восстановление объема десневых сосочков Socket Preservation (сохранение альвеол) Латеральная и вертикальная аугментация Периимплантит	80 МДа
Dental HyalRepair-02 (Россия)	натриевая соль гиалуроновой кислоты магниевая соль аскорбиновой кислоты L-пролин L-лизина гидрохлорид глицин	Гингивиты Пародонтиты Рецессия десневого края После операций на альвеолярных отростках Для реконструкции матрикса. Проведение регенеративных методик на тканях пародонта, костной ткани челюстей, а также слизистой оболочке полости рта	Вязкость гелевого вещества 1500– 3000 мПа×сек.
Dental HyalRepair-10 (Россия)	цинковая соль гиалуроновой кислоты аскорбилфосфат цистеин глутатион	Для устранение последствий альтерации ткани	Вязкость гелевого вещества 6000– 8000 мПа×сек.

Особенности подготовка к манипуляции и техника ее выполнения. На первом этапе пациенту должен быть установлен диагноз, соответствующий показаниям для введения ГлК.

Дополнительные исследования, включая рентгенографию, УЗИ, магнитно-резонансную томографию (МРТ) или компьютерную томографию проводятся до начала курса лечения [61, 62].

Противопоказания к процедуре рассматриваются до начала ее проведения [63]. Рекомендации по общей подготовке и питанию касаются нормализации режима сна и бодрствования, снижения стрессовых нагрузок, отказа от алкоголя и курения, включения в рацион овощей и фруктов, содержащих витамин С, увеличения потребления жидкости в течение 24 ч. Процедуру необходимо выполнять под УЗ- или рентгеннавигацией [64-67].

Правильное положение иглы в полости сустава наблюдалось в 39–100% случаев при обычной пункции и в 63–100% случаев при применении инструментального контроля. При проведение внутрисуставно инъекции с использованием УЗ-навигации давало более высокий процент «попаданий», чем при обычной пункции: 96,7 против 81,0 (р<0,001) для коленного и 97,3 против 65,4% (р<0,001) для плечевого. Применение навигации способствует предупреждению развития осложнений — таких как бурситы или постинъекционные абсцессы [68].

Эффективность применения ГлК доказана не только при ОА коленных суставов, но и при других его локализациях — в плечевом, голеностопном, ключично-акромиальном, тазобедренном, височно-нижнечелюстном суставе и мелких суставах кистей и запястья [47, 69, 70]. Препараты ГлК активно используются при поражении околосуставных мягких тканей плечевого сустава (тендинит сухожилий мышц вращающей манжеты).

В стоматологической практике, перед терапевтическим лечением препаратами на основе ГлК необходимо провести диагностику, а также комплексную чистку зубов для устранения источника воспаления. Введение препарата на основе ГлК осуществляется под аппликационной или под инъекционной анестезией. В зависимости от стоматологического заболевания и видов проведения стоматологических манипуляций используются различные техники введения препарата на основе ГлК :

для восстановления объема межзубных сосочков введение препарата на основе ГлК проводится по 3-х этапной технике (Three step technique): в основание межзубного сосочка (2-З мм от верхушки сосочка) перпендикулярно к сосочку срезом иглы вверх не более 0,1 мл; в прикрепленную десну на границе подвижной и неподвижной слизистой, ретроградно, не более чем 0,1 мл (возможно создание 2–3-х мест депо на данном уровне, до 0,1 мл объема каждый из вколов); в слизистую оболочку переходной складки, ретроградно, но более чем 0,1 мл (возможно создание 4–5-ти мест депо на данном уровне, до 0,1 мл объема каждый из вколов).

при лечении гингивита или пародонтита препарат на основе ГлК вводится под слизистую оболочку альвеолярного отростка по переходной складке по методу линейной техники на глубину 0,5–1 см и не более чем 0,1 мл на один вкол. Частота повторных введений препарата на основе ГлК — не чаще, чем раз в неделю. Повторное введение препарата определяется индивидуально на основе клинических признаков заживления воспалительного процесса;

с целью улучшения заживления альвеолярной лунки после удаления зубов, препаратом на основе ГлК заполняется лунка удаленного зуба, после наложения швов. При необходимости возможно повторение процедуры;

для улучшения заживления операционного поля после резекции верхушки корня необходимо заполнить сформированную полость препаратом на основе ГлК. Если сформированная полость наполняется костнопластическим материалом, то костнопластический материал предварительно смешивается с препаратом на основе ГлК и после смешивания вносится в подготовленное костное ложе, после чего производится наложение швов;

при периимплантите препарат на основе ГлК вводится для уменьшения признаков воспаления под слизистую оболочку альвеолярного отростка по переходной складке по методу линейной техники, на глубину 0,5–1 см и подается в ткани на ретроградном выведении иглы не более чем 0,1 мл на один вкол. Частота повторных введений препарата на основе ГлК при периимплантальном воспалении проводится не чаще чем раз в неделю. Повторное введение препарата определяется индивидуально, на основе клинических признаков заживления воспалительного процесса;

при завершении мукогингивальной пластики введение препарата на основе ГлК рекомендовано в промежутки между наложенными швами. Объем препарата при его введении в межшовные промежутки не должен превышать 0,1 мл. При проведении забора мягкотканного трансплантата возможно введение препарата на основе ГлК инъекционно, под слизистую, вокруг донорской зоны иглой 30 G линейной техникой, на глубину 0,5–1 см, ретроградно, медленно, не более чем 0/1 мл. Инъекции выполняются на расстоянии 0,5–1 см.;

после проведения установки дентальных имплантов и после наложения швов, введение препарата на основе ГлК выполняется в промежутки между наложенными швами. Объем препарата не должен превышать 0,1 мл на вкол. При проведении одномоментной имплантации препарат на основе ГлК вводится в пространство между костными стенками, ложа имплантата и самим имплантатом (в периимплантантное пространство), далее — с наложением формирователя десны и временной ортопедической конструкции.

Мероприятия ближайшего постинъекционного периода. Рекомендуется использовать постинъекционную иммобилизацию в соответствии с локализацией манипуляции и задачами терапии [63].

Следует ограничить физические нагрузки, включая занятия лечебной физкультурой (ЛФК), другие виды лечения, в том числе тепловые воздействия (прием теплых и горячих ванн, посещение бани), процедуры, усиливающие кровообращение (физиотерапевтические методы, массаж), на срок не менее 48 ч. Увеличение этого срока возможно при сохранении выраженного локального болевого синдрома. Важно обратить внимание пациента также на воздержание от курения и употребления алкоголя. Обеспечение безопасности введения ГлК. Инъекции ГлК проводятся квалифицированным персоналом, имеющим сертификацию по травматологии и ортопедии, хирургии, ревматологии, в асептических условиях [63].

В стоматологической практике после проведения терапевтического лечения препаратами на основе ГлК с целью ускорения заживления ран после экстракции зуба, резекции верхушки зуба, либо при лечении гингивита, пародонтита или периимплантита, пациентам рекомендуется: бережно проводить гигиену полости рта; в течение 7–10 дней избегать физических нагрузок, посещение бани, сауны, употребления алкогольных напитков, а также не подвергать обработанную область нагреванию или переохлаждать до тех пор пока полностью не спадет послеинъекционый отек и гиперемия. Воздействие любого из вышеуказанных факторов может вызвать временное покраснение, отеки и/или зуд в месте инъекции .

Осложнения. Самый распространенный побочный эффект от ГлК, который отмечался во многих исследованиях — это боль в месте укола. Болевой синдром после инъекции купируется приемом НПВП. В литературе имеется немало сообщений о развитии острого синовита после введения ГлК (псевдосептический артрит).

Причиной острой воспалительной реакции, по-видимому, является локальная иммунная реакция на ГлК или продукты ее распада, что сопровождается миграцией макрофагов и нейтрофилов, выбросом провоспалительных цитокинов и медиаторов, а также активацией комплемента. В некоторых случаях инъекции ГлК могут вызвать развитие опасных нежелательных явлений, например септический (гнойный) артрит. Хотя это крайне редкая патология, врач не должен забывать о правилах асептики. Возможно развитие острого воспаления, характеризующееся болью и отеком сустава, появлением выпота (внутрисуставная экссудация) и иногда локальным повышением температуры мягких тканей и/или тугоподвижностью сустава. Анализ синовиальной жидкости выявлял асептичную жидкость без кристаллов. Эта реакция часто поддается обратному развитию в течение нескольких дней после лечения НПВП, внутрисуставного введения ГКС и/или проведения пункции сустава. Крайне редко встречаются различные аллергические реакции: зуд, сыпь, крапивница, кашель, одышка, анафилактический шок. Имеются данные о формировании таких осложнений: внутритканевая гематома, кровоизлияние в полость сустава, тенденит, флебит, нейропатия, эмболия сосудов. Применение инструментальной (рентген, КТ, УЗ) навигации при инъекции позволит снизить частоту неправильного позиционирования иглы [71, 72].

Оценка эффективности. В качестве мер эффективности использованы основные параметры, предложенные OMERACT III [73-75]: оценка боли;оценка функции суставов; общая оценка пациентом; наличие побочных эффектов; визуализация суставов (для продолжительностью не менее одного года).

В стоматологической практике после проведения процедур препаратами на основе ГлК в первую очередь отмечается ярко выраженный противовоспалительный эффект, воспаление уменьшается в 2,5 раза, уже через 1 неделю после старта терапии, нормализуется местный иммунитет и общее состояние десен. После инъекций в слизистую десны препаратами на основе ГлК нормализуется водно-солевой обмен, повышается эластичность и сопротивляемость тканей, снижается отек и боль. Также после проведения 1-3 процедур препаратами на основе ГлК восполняется утраченный объем тканей и корректируется десневой контур. Проведение лечения препаратами на основе ГлК после хирургических вмешательств способствует более быстрому процессу заживления и восстановления тканей. Также использование препаратов на основе ГлК улучшает фиксацию костных материалов в случае их применения при имплантации зубов (костная пластика), сохраняет стабильность и объем костного трансплантата.

Кроме того, при заболеваниях ВНЧС после проведения курса лечения препаратами на основе ГлК восстанавливаются ткани внутри и вне сустава, за несколько процедур уменьшается боль, устраняются щелчки в суставе и возвращается подвижность сустава .

Проведенный анализ литературы по роли и свойствам ГлК, использованию средств, замещающих СЖ, на ее основе, свидетельствует о высокой значимости этого сегмента терапии в купировании суставного и околосуставного болевого синдрома, высокой эффективности в комплексном лечении ОА. Препараты с высокой молекулярной массой демонстрируют наиболее длительный обезболивающий эффект до 8-12 мес. и более выраженное улучшение функциональной активности.

Полученные в последнее время данные и наблюдения позволили лучше понять механизмы метаболизма ГлК и определить особенности использования препаратов ГлК в зависимости от особенностей производства, молекулярной массы и других фармакологических и фармакодинамических свойств.

Благодаря вышеуказанным свойствам препаратов на основе ГлК, в стоматологической практике открываются новые возможности для индивидуального целенаправленного комплексного патогенетического лечения, реабилитации и профилактики в различных направлениях стоматологии: пародонтологии, хирургии, имплантологии, ортопедии, ортодонтии.