Применение пролонгированных антипсихотиков в современной психиатрической практике

• ¹    Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург

• ²    Санкт-Петербургский институт усовершенствования врачей-экспертов

УДК: 616.89:615.214 «19»

APPLICATION OF THE PROLONGED ANTIPSYCHOTICS IN MODERN PSYCHIATRIC PRACTICE

Вторая половина XX в. в психиатрии охарактеризовалась стремительным развитием новых подходов и методов лечения, которое было обусловлено, в первую очередь, достижениями психофармакотерапии. Благодаря внедрению в клиническую практику нейролептиков психиатры получили средства купирования острых психозов и поддержания ремиссий, а также возможность возвращения психически больных из закрытых стационаров в общество [9, 11].

На протяжении многих лет основным критерием клинической эффективности лечения грубой психической патологии (шизофрении, биполярного аффективного расстройства) являлось купирование «продуктивной» психопатологической симптоматики (галлюцинаторной, бредовой, маниакальной и т.д.). Однако, в последние десятилетия все большую актуальность приобретает возможность влияния на «негативные» нарушения, представляющие собой «выпадение» из спектра психической деятельности ранее существовавших признаков, характерных для личности больного (эмоциональных, волевых и т.д.). В целом же, в ряде публикаций отмечается, что в настоящее время основными задачами психофармакотерапии являются повышение безопасности лечения, улучшение качества жизни пациентов с психическими расстройствами, предупреждение рецидивов психозов, а также сокращение длительности стационарного лечения [9, 10].

В исследовании H.A. Nasrallah (2006 г.) указывается, что в психиатрии, как и в других областях медицины, значительная часть пациентов (по разным оценкам, от 10 до 50%) не принимает терапию в соответствии с назначенной врачом схемой. Отмечается, что примерно у трети больных, получающих пероральную нейролептическую терапию, нарушения врачебных рекомендаций возникают в первые 1,5 месяца лечения, и только около 25% пациентов сохраняют приверженность терапии в течение рекомендуемых 2-х лет. В связи с этим роль методик улучшения лекарственного комплайенса становится особенно значимой на внебольничном этапе лечения, когда контроль за приемом лекарств не может осуществляться так же, как в стационаре [7, 16].

По мнению G. Arana и J. Rosenbaum (2006) повышение приверженности пациента проводимой терапии с привлечением психообразования, несмотря на очевидную важность, не может быть определено как заведомо успешное мероприятие. Опрос практикующих врачей показывает, что на основании собственного опыта большинство из них считает наиболее важным для успешности лечения оптимизацию фармакологических стратегий с использованием пролонгированных инъекционных форм. Помимо улучшения лекарственного комплайенса этот подход отличается рядом дополнительных преимуществ, главным из которых является более стабильная концентрация препарата в крови. Но, несмотря на наличие нескольких десятков разработанных нейролептических препаратов, средств пролонгированного действия на сегодняшний день разработано значительно меньше.

Особого внимания заслуживает и факт того, что в повседневной практической деятельности зачастую возникают проблемы, обусловленные недостаточной осведомленностью врачей об особенностях применения и фармакологических свойствах пролонгированных нейролептиков, что значительно ограничивает возможности их практического применения.

Нейролептики (антипсихотики) представляют собой группу фармакологических препаратов, которые применяются для лечения психозов и других тяжелых психических расстройств. Впервые они появились в клинической практике в 50-е годы прошлого века, когда во Франции был синтезирован хлорпромазин (аминазин), что ознаменовало собой новый этап развития психиатрии. Хотя изначально этот препарат разрабатывался в качестве антигистаминового средства, при его клиническом использовании были выявлены выраженные антипсихотические свойства. В последующем хлорпромазин явился моделью для разработки большого количества химически различных соединений для лечения психозов [7].

В настоящее время разделяют нейролептики по химическому составу, клиническим свойствам, преобладанию определенного вида действия и т.п. Следует отметить, что все эти классификации достаточно условны, потому что эффект конкретного препарата зависит от многих условий, в том числе и от индивидуальных особенностей пациента. В практической деятельности одной из наиболее удобных систематик является разделение нейролептиков в зависимости от клинической эффек-

тивности и выраженности побочных эффектов. В связи с этим, было предложено деление нейролептиков на две группы: типичные и атипичные.

Типичные нейролептики представляют собой препараты достаточно широкого спектра действия. Они влияют на все структуры мозга, в которых в качестве нейромедиатора используется дофамин, а также адреналин, ацетилхолин и серотонин. Но, следует отметить, что наряду с высокой эффективностью, подобная широта медиаторного действия создает огромное количество побочных эффектов, основными их которых являются экс-трапирамидные неврологические паркинсоноподобные нарушения. В соответствии с современными представлениями, в зависимости от клинического эффекта, данная группа нейролептиков включают три подгруппы:

• 1.    Седативные (оказывающие непосредственно после приема «затормаживающее» действие): левомепро-мазин, хлорпромазин, хлорпротиксен, алимемазин и др.

• 2.    Инцизивные (с мощным глобальным антипсихотическим эффектом на специфические для психозов симптомы (бред, галлюцинации и т.д.): галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин.

• 3.    Дезингибирующие (обладающие растормаживающим, активирующим действием): сульпирид, карби-дин и др. [10].

Первый препарат из группы так называемых атипичных антипсихотиков (клозапин) был синтезирован в 1968 г. Их дальнейшее применение показало, что они в меньшей степени вызывают экстрапирамидные нарушения и, в целом, имеют более благоприятный профиль побочных эффектов. В связи с этим, H. Meltzer (1996) дал следующее определение этой группе: «атипичный нейролептик – препарат, эффективно устраняющий как продуктивную, так и негативную симптоматику, и не вызывающий побочных неврологических эффектов».

В исследовании L. Alphs (1998) отмечается, что эти препараты в меньшей степени действуют на дофаминовые рецепторы, а в большей – на серотониновые (в основном, 5HT2A). В связи с этим, у них менее выражено общее антипсихотическое действие, а более – успокаивающее и противотревожное. Они в меньшей степени влияют на всю работу мозга, как это делают препараты, относящиеся к типичным нейролептикам. Побочные эффекты в этой группе выражены меньше, чем у типичных нейролептиков, но также являются достаточно серьёзными. Среди них основными являются нарушение гормонального фона (в первую очередь, уровня пролактина), изменение формулы крови, токсическое влияние на печень, увеличение массы тела и т.д. Но, в целом, они значительно реже вызывают экстрапирамидные нарушения [1, 3].

В повседневной психиатрической практике лечение препаратами нейролептического ряда, как правило, начинается с назначения пероральных таблетированных и кратковременных инъекционных форм. Но, по мнению

• G.    Arana и J. Rosenbaum (2006), в тех случаях, когда у пациентов развивается рецидив вследствие нарушения режима назначенной терапии, следует рассмотреть возможность использования пролонгированных нейролептиков. Наибольшую актуальность это приобретает при проведении поддерживающей терапии, особенно, на внестационарном этапе.

До недавнего времени все пролонгированные формы были основаны на типичных нейролептиках. Тяжесть побочных явлений этой лекарственной группы (экс-трапирамидные явления, воспаления в месте инъекций и др.) способствовали тенденции по уменьшению их использования и разработке атипичных антипсихотиков пролонгированного действия, что явилось хорошей комбинацией преимуществ этих препаратов с непрерывностью клинического эффекта.

В настоящее время среди типичных нейролептиков пролонгированные формы разработаны для флуфенази-на, перфеназина, пипотиазина, бромперидола, галоперидола, зуклопентиксола, флупентиксола, оксипротепина, флушпирилена, пенфлюридола. Следует отметить, что все они представляют собой жирорастворимые формы активного вещества. Среди атипичных препаратов представленность пролонгов существенно меньше – только у рисперидона и палиперидона (несколько других препаратов находятся в настоящее время в стадии клинических испытаний). При этом они принципиально отличаются от предыдущей группы по своим фармакологическим свойствам, в связи с чем имеют специфические особенности практического применения.

В работе D.A. Johnson (2011) отмечается, что длительное действие типичных пролонгированных нейролептиков обеспечивается несколькими способами. Первым их них является инактивация молекулы лекарства из-за химической связи нейролептика с жирной кислотой. После инъекционного введения препарата формируется его мышечный резервуар, из которого такой неактивный комплекс медленно высвобождается в кровоток, а затем разрушается эстеразами плазмы крови с высвобождением активного препарата (часть комплекса разрушается эстеразами мышечной ткани). На таком механизме основано действие большинства пролонгированных нейролептиков: галоперидол-деканоата, флуфеназин-деканоата (модитен-депо), зуклопентиксол-деканоата (клопиксол-депо), флупентиксол-деканоата (флюанксол-депо).

По мнению С.Н. Мосолова и соавт. (2003) длительное действие некоторых нейролептиков (флушпирилен – имап), напротив, связано с медленным высвобождением изначально активного препарата (не связанного химически с жирной кислотой) из мышечного «резервуара». В свою очередь, среди препаратов атипичной группы используют механизм медленного высвобождения препарата из полимерных микросфер, содержащих активный нейролептик (пролонгированная форма рисперидона – рисполепт-конста).

Особое внимание следует обратить на то, что терапевтический эффект большинства инъекционных пролонгированных нейролептиков начинает проявляться только через несколько дней после введения препарата. При этом длительность терапевтического действия антипсихотиков, связанных с эфирами жирных кислот, зависит от интенсивности гидролиза эстеразами их молекулы. Так указывается, что эфиры уксусной кислоты (клопиксол-акуфаз) гидролизуются в течение 2–3 суток, энантановой кислоты (флуфеназин, перфеназил) – 10–14 суток, декановой и ундициленовой кислот (галоперидола-деканоат, клопиксол-депо, модитен-депо, флюанксол-депо, пипор-тил М2 (L2) – 15–25 суток, а пальмитиновой (пипортил М4, лонсерин) – 25–28 суток. По мнению же А. David et al. (2005) на скорость гидролиза влияет не только класс жирной кислоты, с которой связан нейролептик, но и тип масляного растворителя. Например, препараты, растворенные в сезамовом масле, распадаются медленнее, чем нейролептики, растворенные в кокосовом масле.

Скорость гидролиза этерифицированных (связанных) нейролептиков определяет различную периодичность их введения. Инъекции энантатов должны проводиться примерно каждые 2 недели, деканоатов и ундициленатов – каждые 2–3 недели, а пальмитатов – каждые 3–4 недели. Длительность действия флушпирилена (имап) зависит только от скорости его высвобождения из мышечного депо. В среднем препарат полностью выделяется в кровоток в течение семи дней, поэтому необходимо его еженедельное введение.

Распад микросфер пролонгированного рисперидона начинается через 3 недели после инъекции и заканчивается через 6 недель, а его максимальная концентрация в крови достигается примерно к 4–5-й неделе лечения. Поэтому инъекции должны проводиться каждые 2 недели с обязательным приемом перорального нейролептика в течение 1-го месяца лечения.

В настоящее время доказано, что эффективность пролонгированных нейролептиков сопоставима с эффективностью препаратов для перорального приема. Результаты ряда рандомизированных многоцентровых контролируемых исследований свидетельствуют об одинаковой частоте обострений шизофрении при обоих вариантах поддерживающей терапии. Так, показана равная эффективность пероральных нейролептиков и пролонгированных форм флуфеназина, пипотиазина, флушпирилена и рисперидона. Однако, строго спланированных исследований, основанных на принципах доказательной медицины и посвященных изучению эффективности других депо-нейролептиков, не проводились или являются единичными, а их результаты – достаточно несистематизированными. Однако длительный опыт их использования в практике позволяет предполагать, что по эффективности они также не уступают соответствующим пероральным формам [14, 15].

По мнению других авторов исследования, проведенные в условиях повседневной клинической практики, свидетельствуют о большей эффективности различных пролонгированных нейролептиков по сравнению с пероральными антипсихотическими препаратами [7, 14]. Указывается, что в первую очередь это связано с более точным соблюдением режима назначаемой терапии. В этих случаях правильнее говорить о повышении «успешности» лечения, а не о различиях в эффективности пролонгированных и пероральных средств [2, 12].

По мнению Ю.Г. Тюльпина (1998) преимуществами терапии нейролептиками пролонгированного действия являются:

• 1)    удобство схемы лечения из-за редкого введения препарата;

• 2)    облегчение контроля над соблюдением режима терапии;

• 3)    уменьшение стигматизации больных в связи с отсутствием необходимости ежедневного приема лекарств.

Другими исследователями высказывается мнение, что применение пролонгированных нейролептиков более полезно из-за меньшей выраженности побочных эффектов такой терапии в связи с достижением более низкой концентрации препарата в крови и ее стабильности [5, 7]. В работе P. Janichak et al. (1999), напротив, отмечается, что у многих больных при лечении депо-нейролептиками, особенно в течение 1-й недели после инъекции, отмечается развитие выраженных побочных эффектов. Причем такая закономерность наблюдается не только после первых инъекций депо-формы, но и при его длительном применении. Предполагается, что развитие «преходящей» непереносимости скорее всего связано с нестабильностью уровня активного препарата в крови. Пиковые концентрации, наблюдаемые через несколько дней после инъекции пролонгированной формы, могут быть существенно выше терапевтических, а к моменту следующего введения концентрация нейролептика в плазме снижается в несколько раз [1, 8, 9].

Следует отметить, что при переводе больного с терапии пероральными препаратами на лечение пролонгированными средствами, практикующие специалисты испытывают ряд затруднений, поскольку формула перерасчета дозировок пероральных нейролептиков в депо-препараты на сегодняшний день точно не определена. Например, по данным R. Shader (1994) дозировка галоперидол-деканоата должна быть выше суточной дозы перорального галоперидола в 10–15 раз, в то время как Р. Janichak et al. (1997) рекомендуют использовать 20-ти кратный перерасчет. В рекомендациях группы PORT (1998) указывается, что ежемесячное введение 25 мг флуфеназин-деканоата эквивалентно суточной дозе хлорпромазина 500 мг, а ежемесячное введение 50 мг галоперидол-деканоата – 250 мг [14].

Значительно сложнее определить дозировку при замене перорального нейролептика, который не имеет пролонгированного аналога. С.Н. Мосолов и соавт. (2007) предлагают переводить дозу таких пероральных препара-

тов в хлорпромазиновый эквивалент, затем в суточную дозу перорального аналога депо-препарата, и уже на этом основании рассчитывать искомую дозировку пролонгированного средства. Необходимо отметить, что во многих случаях существующие общие рекомендации подбора дозировки депо-нейролептика недостаточно пригодны и удобны для использования из-за индивидуальных особенностей фармакокинетики пролонгированных антипсихотиков у разных больных.

Также следует учитывать, что после гидролиза депо-препарата активный нейролептик проникает в жировую и мышечную ткань (вторичные резервуары), где происходит его накопление. До тех пор, пока не произойдет насыщение вторичных резервуаров, концентрация нейролептика в крови в значительной степени меняется. Достижение равновесной концентрации в среднем происходит через 4–5 периодов полураспада препарата (в среднем 3–4 месяца). Поэтому в этот период необходима периодическая коррекция вводимой дозы (в том числе дополнительным назначением таблетированных форм) и динамическое наблюдение за психическим состоянием пациента.

Наряду с наличием ряда преимуществ, основными недостатками лечения нейролептиками пролонгированного действия считаются:

• 1)    трудность расчета стартовой дозы депо-препарата при переводе больного с пероральной терапии;

• 2)    отсроченное наступление терапевтического эффекта из-за более позднего достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови;

• 3)    необходимость тщательного подбора эффективной дозы и кратности введения препарата из-за индивидуальных различий его фармакокинетики у разных больных (избыток или недостаток жировой ткани, неравномерность высвобождения нейролептика из мышечного депо и т.п.);

• 4)    невозможность быстрого снижения дозы нейролептика или его отмены при развитии выраженных побочных эффектов;

• 5)    более высокий риск возникновения поздней дискинезии (при длительном использовании).

В настоящее время пролонгированные формы нейролептиков применяются, в основном, для проведения поддерживающей терапии. Следует особо отметить, что они являются препаратами первого ряда у больных, склонных нарушать режим приема лекарств. Также депонированные нейролептики могут быть полезны у некоторых пациентов с недостаточной эффективностью пероральных средств, например, вследствие их ускоренного метаболизма, благодаря отсутствию эффекта первого прохождения через печень. Такое лечение также может быть показано больным с патологией желудочно-кишечного тракта, сопровождающейся нарушением процессов всасывания [2].

Общепризнанно, что при лечении острых состояний и обострений шизофрении нейролептики пролонгиро- ванного действия используются ограничено. В качестве основной терапии в таких случаях могут применяться сравнительно короткодействующие средства, например, зуклопентиксол-ацетат (клопиксол-акуфаз), специально созданный для лечения острых психозов. У некоторых больных одновременно с применением пероральных препаратов могут быть использованы небольшие дозы длительно действующих нейролептиков для создания так называемого «нейролептического фона». Подобная тактика подтвердила свою эффективность у больных с возбуждением и негативизмом, у которых невозможно обеспечить регулярный прием антипсихотиков внутрь или введение короткодействующих инъекционных форм [7].

Терапия депо-нейролептиками иногда может применяться при купировании очередного обострения непрерывной шизофрении в амбулаторных условиях, особенно если больной прежде уже получал такое лечение в период терапевтической ремиссии. В этом случае необходимо использовать более высокие дозы препаратов, по сравнению с теми, которые применялись в качестве поддерживающего лечения [1].

Следует также отметить, что при описании пролонгированных нейролептиков в современной психиатрической и фармакологической литературе в первую очередь имеются ввиду инъекционные формы препаратов. Однако, в последние годы многими исследователями выделяется группа пероральных пролонгированных нейролептиков, для которых рекомендуется однократный суточный прием. Указывается, что длительное действие некоторых из них (пенфлюридол (семап), пимозид (орап) связано с их медленным метаболизмом. Но по мнению С.Н. Мосолова и соавт. (2007) отнесение этих препаратов к пролонгированным формам достаточно условно, так как их действие длится примерно в течение 24–30 часов.

Среди подобных антипсихотиков атипичной группы следует отдельно отметить палиперидон (инвега), пролонгированный эффект которого достигается принципиально новой технологией конструкции капсулы. Ее половину составляет порошковый гидрофильный наполнитель, который при попадании в жидкую среду желудочно-кишечного тракта выполняет роль своеобразного «поршня», обеспечивающего постепенно равномерное выделение активного вещества из капсулы.

Но несмотря на появление новых технологий пролонгирования действия средств нейролептического ряда, основными антипсихотическими препаратами этой группы в повседневной психиатрической практике остаются «традиционные» инъекционные формы.

В современной психиатрической практике порядка 80 % пациентов с первым приступом шизофрении достигают лекарственной ремиссии. К сожалению, большая их часть сталкивается с рецидивами заболевания, наступающими примерно у 50% из них в течение одного-двух лет. Одной из причин этого является высокий удельный вес

отказов от проведения поддерживающей терапии. Именно данный факт делает целесообразным назначение инъекционных пролонгированных форм антипсихотических препаратов. Прогресс фармакологии, который привел к появлению высокотехнологичных и высокоэффективных антипсихотиков-пролонгов нового поколения, позволит улучшить качество жизни пациентов с психическими расстройствами и оптимизировать терапевтические подходы как на активном, так и поддерживающем (в т.ч. профилактическом) этапах лечения.