Применение тиоктовой кислоты у женщин с синдромом поликистозных яичников и нормальной массой тела

Убедительно доказано, что гиперинсу-линемия является одной из главных причин развития СПКЯ [1-3]. Женщины с СПКЯ подвержены повышенному риску развития метаболического синдрома. Инсулиновые сенситайзеры (метформин) в настоящее время успешно применяются для лечения у девочек-подростков с СПКЯ, способствуя нормализации уровня менструального цикла и снижению массы тела [4]. В ходе ряда исследований продемонстрировано, что применение тиоктовой кислоты у лиц с ожирением и/или избы- точной массой тела уменьшает как базальную, так и стимулированную гиперинсу-линемию, что приводит к снижению ИР, улучшению показателей липидного и углеводного обмена, уменьшению массы тела [2, 5-9]. Однако имеется мало данных о влиянии тиоктовой кислоты на эти показатели при исходно нормальной массе тела.

Доказано, что тиоктовая (а-липоевая) кислота повышает биодоступность глюкозы в инсулинзависимых и инсулиннезави-симых тканях. Она взаимодействует с рецепторами вентро-медиального ядра гипо- таламуса через подавление гипоталамической активности аденозинмонофосфат-киназы, что приводит к анорексигенному эффекту и повышению скорости термогенеза [1]. Тиоктовая кислота повышает продукцию и активность тирозинкиназы инсулиновых рецепторов, за счет чего увеличивается чувствительность к инсулину в жировой и мышечной тканях, снижается скорость глюконеогенеза в печени. Альфа-липоевая кислота может функционировать как частичный агонист PPAR-гамма ядер-ных рецепторов. В конечном итоге повышается активность переносчиков глюкозы GLUT–1 и GLUT–4, снижается экспрессия гена лептина, уменьшается уровень фактора некроза опухоли альфа, что в совокупности уменьшает ИР [10].

Учитывая гепатопротекторные свойства тиоктовой кислоты (снижение глюконеогенеза, торможение накопления липидов в печени), способность повышать уровень глобулинов, связывающих половые гормоны, она может являться препаратом выбора у пациенток с СПКЯ в сочетании с неалкогольной жировой болезнью печени [11].

Цель: оценить влияние тиоктовой кислоты на уровень базального и стимулированного инсулина плазмы крови, индекс HOMA-IR, объем яичников у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела.

Материалы и методы исследования. В проспективное контролируемое рандомизированное исследование были включены 27 женщин с СПКЯ и нормальной массой тела в возрасте от 18 до 31 года (средний возраст 21,46±1,19 лет). Рандомизацию больных в основную и контрольную группы осуществляли путем использования таблицы случайных чисел.

Критериями включения в исследование были: наличие СПКЯ, индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18,5 и <25 кг/м2, подписание добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Критериями исключения были: возраст больных младше 18 лет, беременность, прием оральных контрацептивов в течение 3 месяцев до начала исследования, тяжелые соматические заболевания, злоупотребление алко- голем и (или) наркотиками, отказ пациента от исследования, ИМТ ≥ 25 кг/м2.

Исследование проводилось на базе МБУЗ Краснодарская городская клиническая больница скорой медицинской помощи. Пациенты были обследованы до и через 12 месяцев после назначенного лечения.

Пациенткам обеих групп назначалась диета на 2100 калорий, которая включала 3 основных приема пищи с высоким содержанием белка и обязательным приемом молочного жира (ежедневно 200 граммов творога 9% жирности, 20 граммов сливочного масла 82,5% жирности, молоко или кефир 2,5-3,5% жирности 150-200 мл в сутки, 50-100 г мяса в готовом виде в основном говядины или крольчатины), 50100 г бобовых (горох, фасоль) при хорошей переносимости. Легкоусвояемые углеводы в чистом виде исключались из рациона. Трудноусвояемые углеводы в виде каш, приготовленных на молоке или сливках, составляли не более 50% калорийности суточного рациона. Обязательным был прием свежих овощей и фруктов не менее 500 г в сутки. Пациенткам основной группы была добавлена тиоктовая кислота (300 мг, 2 таблетки утром за 30 минут до завтрака или по 300 мг 2 раза в сутки в течение 1 года).

Оценивались показатели базального и постпрандиального инсулина плазмы крови, индекса HOMA-IR, объем яичников. А также оценивалась продолжительность и регулярность овариально-менструального цикла, появление доминантного фолликула.

Основную группу составили пациентки (n=16), получавшие высокобелковую диету на 2100 калорий в сочетании с тиокто-вой кислотой (300 мг, 2 таблетки утром за 30 минут до завтрака или по 300 мг 2 раза в сутки в течение 1 года). В контрольную группу вошли пациентки (n=11), которые находились только на высокобелковой диете на 2100 калорий в течение всего периода исследования. Диагностику СПКЯ проводили согласно рекомендациям, предложенным в 2003 году Объединенным конгрессом Европейского общества репродукции человека и Американского об- щества репродуктивной медицины в Роттердаме.

Исходно и через 1 год лечения пациенткам проводили антропометрическое обследование (измерение роста, веса, окружности талии, рассчитывали индекс массы тела по формуле Кетле (масса тела (кг)/рост2 (см)), лабораторные исследования (базальный и стимулированный инсулин плазмы крови в ходе ПГТТ); эстрадиол крови, рассчитывали индекс инсули-норезистентности (HOMA-IR), трансвагинальное ультразвуковое исследование гениталий на 2-й–5-й день менструального цикла.

Глюкозу плазмы венозной крови (референсный интервал (РИ) 3,9-5,9 ммоль/л) определяли глюкозооксидазным методом с помощью реагентов «SentinelDiagnostics» (Италия) на анализаторе «Konelab» («ThermoFisherScientific», Финляндия). Инсулин плазмы крови (РИ 3,0-25,0 мкЕд/мл) исследовали посредством имму-ноферментного метода реактивами ELECSYS Insulin аппаратом «Roche Diagnostics Cobas e 411» («Roche», Швейцария). ИР определяли по формуле: HOMA IR = Глюкоза натощак (ммоль/л) х Инсулин натощак (мкЕд/мл)/ 22,5, где показатель ≥2,7 соответствовал ИР.

Этический комитет при ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России от 20 января 2017 г. (протокол №47) постановил, что документы к работе представлены полностью, содержат необходимую информацию и не противоречат этическим нормам; добровольное информированное согласие отвечает принципам защиты прав испытуемых; права пациентов, планируемых для включения в исследование, не нарушены.

Результаты, полученные в ходе исследования, обрабатывали с помощью пакета программы Statistica 6.0. Возможность использования методов параметрической статистики подтверждали тестом Колмогорова-Смирнова. Сравнение полученных результатов, представленных в виде средних величин ± ошибка средней (M±m) в связанных совокупностях, проводили с помощью Т-критерия Уилкоксона. Достоверными считали полученные значения при р<0,05.

Результаты. Исходные демографические, клинические и лабораторные показатели в сравнивавшихся группах оказались сопоставимыми. Не отмечалось существенных межгрупповых различий по полу, возрасту, ИМТ. В этой связи представлялось возможным объяснить изменения показателей в динамике наблюдения и лечения влиянием терапии.

У женщин с СПКЯ имели место различные нарушения овариальноменструального цикла: олигоопсоменорея (n=4; 14,8%); аменорея (n=2; 7,4%); альго-дисменорея (n=2; 7,4%); ановуляторные циклы (n=22; 81,5%). У всех исследованных женщин имела место исходная гипе-ринсулинемия: базальная (n=7; 25,9%), постпрандиальная (n=8; 29,6%) или их сочетание (n=12; 44,4%).

При анализе показателей базального и постпрандиального инсулина плазмы крови через 1 год соблюдения высокобелковой диеты на 2100 калорий и приема тиок-товой кислоты выявлена существенная положительная динамика по сравнению с исходными данными (табл. 1).

Таблица 1. Динамика показателей углеводного обмена у больных с синдромом поликистозных яичников исходно и через 12 месяцев лечения тиоктовой кислотой

Показатель	Основная группа исходно, (n=16)	Контроль исходно, (n=11)	Основная группа после лечения, (n=16)	Контроль послеле-чения, (n=11)
Глюкоза базальная, ммоль/л	4,55±0,20	4,29±0,11	4,81±0,17	4,31±0,17
Глюкоза стимули-рованная, ммоль/л	5,43±0,34	5,73±0,34	5,9±0,31	5,45±0,42
Инсулин        базальный, мкЕд/мл	33,59±5,91	32,16±4,88	23,3±4,121	33,07±4,65
Инсулин стимули-рованный, мкЕд/мл	178,8±36,7	172,2±28,9	90,5±17,432	165,4±30,1
HOMA IR	6,62±1,23	6,73±1,69	4,12±1,043	6,25±0,98

Так, в основной группе среднее значение базального инсулина снизилось на 30,8% (Т критерий Уилкоксона=26, p<0,05), а стимулированного инсулина на 49,4% (Т критерий Уилкоксона=0, p<0,05).

В контрольной группе существенных изменений данных показателей не наблюдалось. Полученные данные представлены на рисунке 1.

Базальный           Стимулир.

инсулин             Инсулин

До лечения          Через 1 год лечения

Рис. 1. Динамика уровней базального и постпрандиального инсулина плазмы крови у женщин через 1 год лечения тиоктовой кислотой (600 мг/сутки) и высокобелковой диетой на 2100 калорий

Примечание: * - p<0,05, в сравнении с исходными показателями

В основной группе в результате приема тиоктовой кислоты получено существенное снижение индекса HOMA-IR на 37,8% (Т критерий Уилкоксона=22,5, p<0,05) в отличие от контрольной группы, где достоверных изменений среднего значения индекса инсулинорезистентности выявлено не было (рис. 2).

Рис. 2. Динамика уровня индекса HOMA-IR у женщин с синдромом поликистозных яичников через 1 год лечения тиоктовой кислотой (600 мг/сутки) и высокобелковой диетой на 2100 калорий

Примечание: * - p<0,05, в сравнении с исходными показателями

Через год после лечения в основной группе получено статистически значимое уменьшение среднего объема правого яичника на 30,2% и среднего объема левого яичника на 26,3% (Т критерий Уилкоксо- на=0, p<0,01 в обоих случаях). В группе контроля подобные положительные результаты через год диетотерапии отсутствовали. Полученные данные представлены на рисунке 3.

Рис. 3. Динамика среднего значения объема правого и левого яичников у больных с синдромом поликистозных яичников через 1 год лечения тиоктовой кислотой (600 мг/сутки) и высокобелковой диетой на 2100 калорий (по данным ультразвукового исследования)

• □    До лечения

• □    Через 1 год лечения

Лечение тиоктовой кислотой в сочетании с диетой на 2100 калорий у женщин с нормальной массой тела улучшило менструальную функцию и благоприятно повлияло на средний объем яичника. В основной группе у всех женщин нормализовалась продолжительность и урегулировалась частота овариально-менструального цикла. У трех пациенток (n=3; 18,8%) появился доминантный фолликул.

Данные таблицы 2 подтвердили наше предположение, что лечение препаратом тиоктовой кислоты на фоне диеты на 2100 калорий у лиц с СПКЯ и нормальной массой тела может приводить одновременно к увеличению толщины эндометрия, уровня эстрадиола плазмы крови, нормализации объема яичников на фоне увеличения веса тела исследуемых в пределах нормальных значений. Нежелательные явления не были выявлены.

Таблица 2. Динамика показателей ультразвукового исследования гениталий, средних показателей эстрадиола и массы тела у пациенток с синдромом поликистозных яичников через 12 месяцев лечения тиоктовой кислотой

Показатель	Основная группа исходно, (n=15)	Контроль исходно, (n=11)	Основная группа после лечения, (n=15)	Контроль после лечения, (n=11)
Объем правого яичника, см3	13,42±0,81	12,9±0,65	9,37±0,91	13,22±0,9
Объем левого яичника, см3	12,02±0,75	12,66±0,42	8,85±0,652	12,45±0,33
Доминантный фолликул, % (n)	6,25 (1)	9 (1)	25 (4)	9 (1)
Толщина эндометрия, мм	5,72±1,18	5,61±1,27	5,9±1,42	5,88±1,34
Эстрадиол, пмоль/л	152,62±51,3	150,23±47,8	370,76±71,153	154,2±50,2
Вес, кг	21,94±0,68	21,52±0,7	22,94±0,704	21,78±0,19

Обсуждение. В нашей работе пациентки с нормальным весом имели высокие уровни базального и стимулированного инсулина, которые существенно снижались на фоне приема препаратов тиокто-вой кислоты. Проводимое лечение способствовало нормализации овариальноменструального цикла и появлению доминантного фолликула, что безусловно по- ложительно скажется как на предупреждении развития нарушений углеводного обмена и атеросклероза, так и на планировании будущей беременности.

До настоящего времени отсутствуют исследования по влиянию тиоктовой кислоты на ИР и гиперинсулинемию у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела. В то время как именно гиперинсулинемия играет ключевую роль в стимуляции секреции андрогенов яичниками при этой патологии. Доказано, что ожирение и СПКЯ оказывают синергичное влияние на степень и тяжесть ИР и последующей гипе-ринсулинемии. Выявлено, что чувствительность к инсулину различается в зависимости от менструальной функции [12]. Так, у женщин с СПКЯ, нормальной массой тела и олигоменореей чаще отмечалась инсулинорезистентность, чем у женщин с регулярным циклом. По данным Conway и соавт. у 30% женщин без ожирения и СПКЯ инсулинорезистентность выражена незначительно [13]. Однако в исследовании Falcone и соавт. в 63% случаев женщины с нормальным весом имели ИР [14].

Заключение. Согласно полученным нами результатам лечение тиоктовой кислотой в сочетании с высокобелковой дие- той на 2100 калорий у пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела способствует уменьшению уровней базального и стиму- лированного инсулина плазмы крови, индекса HOMA-IR, достоверного уменьшения среднего объема яичников, появлению овуляторных циклов подобно лечению ти-октовой кислотой пациенток с ожирением и СПКЯ [2, 5, 6]. Для пациенток с нормальной массой тела и СПКЯ немаловаж- ным моментом в увеличении уровня эстрадиола и толщины эндометрия, снижении ИР является увеличение массы тела в пределах нормальных значений. ИР у таких женщин связана с наличием центрального ожирения. По-видимому, для подтверждения этого факта у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела необходимо не только рассчитывать ИМТ, но и измерять окружность талии в динамике.