Пример применения необратимого ингибитора тирозинкиназы в качестве терапии немелкоклеточного рака лёгких с делецией в 19 экзоне гена EGFR

Рак легкого остаётся ведущей причиной смертности в структуре онкологических заболеваний в мире [1], в том числе и в России [2]. В 2014 году рак лёгкого был диагностирован в 53697 случаях (диагноз подтверждён морфологически у 70,7% пациентов), всего на учете с данным диагнозом состояли 132152 человека. Показатель распространённости заболевания составил 90,6 на 100000 [3].

На I-II стадиях рак лёгкого диагностируется в РФ только в 26,7% случаев, в то время как на IV стадии – в 39,8% случаев. Летальность в течение года с момента установления диагноза в 2013 году достигла 51,3% [3].

Доля активирующих мутаций гена (dell9 и L858R) EGFR у пациентов с НМРЛ в РФ составляет от 10 до 13%. Наиболее часто встречаемые мутации гена EGFR (dell9 и L858R) встречаются в 90% случаев (dell9 – 45% и L858R – 45%) [3].

Несмотря на появление новых методов терапии местно - распространённого, метастатического НМРЛ, лечение данного заболевания остаётся одной из основных проблем современной онкологии. Основными задачами лечения являются увеличение продолжительности жизни больных, улучшение качества жизни (облегчение симптомов заболевания, профилактика и лечение осложнения терапии), сбалансированность терапевтического эффекта с качеством жизни пациентов [5, 6]. Проведённые в 1990-х годах исследования и их метаанализы убедительно показали улучшение результатов лечения при использовании химиотерапии платиносодержащими комбинациями в сравнении с поддерживающей терапией при распространении НМРЛ [7, 8]. Однако медиана выживаемости составила менее 1 года, а время до прогрессирования – 4-6 месяцев. Улучшение результатов стало возможным с внедрением новых химиопрепаратов, таргентной терапии при наличии активирующих мутаций генов EGFR и ALK, а также новой стратегии поддерживающей терапии [9].

У больных с подтверженной гистологически аденокарциномой лёгкого на первом этапе проводится генетический анализ для определения наличия мутаций гена EGFR и транслокация ALK. Делеция в экзоне 19 и замена в кодоне 858 экзона 21 (L858R) составляет 90% выделяемых мутаций [10]. Наличие данных изменений в гене EGFR определяет чувствительность опухоли к группе ингибиторов тирозинкиназы EGFR, и этим больным в качестве терапии 1-й линии рекомендованы афатиниб, эрлотиниб или гефити-ниб [5].

Афатиниб представляет собой новый ингибитор тирозинкиназы 2-го поколения, который обладает биодоступностью после приема внутрь и отличается от обратимых селективных ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) 1-го поколения (например, гефитиниба или эрлитиниба) двумя принципиальными особенностями.

Во-первых, афатиниб является сильнодействующим ингибитором киназной активности, присущей не только EGFR, но и другим представителям семейства рецепторов ErbB - HER2 (ErbB2) и HER4 (ErbB4), то есть угнетает более широкий спектр рецепторов. Афатиниб, как представитель семейства блокаторы ErbB, вступает во взаимодействие со всеми онкологическими гомо- и гетеродимерами, порождёнными семействами ErbB [9-11].

Во-вторых, при создании афатиниба была решена задача ковалентность связывания с остатками цистеина в АТФ (аденозин трифосфат) – связывающих карманах EGFR, HER2 и HER4 для обеспечения длительного ингибирования рецептора даже после снижения концентрации лекарственного вещества в плазме ниже ингибирующего [9-11].

Наиболее частыми нежелательными явлениями при терапии афатинибом являются диарея, сыпь/акне. Однако следует отметить, что нежелательные явления поддаются коррекции на фоне модификации дозы препарата и сопроводительной терапией, что позволяет продолжать лечение и достичь максимального терапевтического эффекта [12, 13].

Приведем клинический пример эффективного лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого с делецией в 19 экзоне гена EGFR афатинибом.

В сентябре 2015 года в ГАУЗ ТО «МКМЦ «Медицинский город»» поступила пациентка А., 1957 г.р. Диагноз: Периферический рак средней доли правого лёгкого с переходом на среднюю и нижнюю доли с диссеминацией опухоли по плевре, метастазами в лимфоузлы средостения, кости таза, 2-е ребро слева, Th1, T2N1M1, ст. IV. Состоя- ние после резекции средней доли правого легкого, четырех линий полихимиотерапии: прогрессирование – метастазы в лимфоузлы средостения.

Учитывая прогрессирование немелкоклеточного рака легкого после четырёх линий полихимиотерапии, осложнения проведенной химиотерапии, удовлетворительное состояние пациентки, наличие активирующей мутации ex19del в гене EGFR, была назначена таргетная терапия «Гефи-тинибом» - 250 мг в сутки ежедневно. По данным ПЭТ/КТ от 19.01.16 г. отмечена положительная динамика по очагам за счет резкого снижения метаболизма РФП и отрицательная динамика из-за появления признаков пневмонита с двух сторон. Учитывая зарегистрированную положительную динамику всех опухолевых очагов за счет резкого снижения метаболической активности (данные ПЭТ/КТ) на фоне таргетной терапии «Гефитинибом» в дозе 250 мг в сутки (это свидетельствует о чувствительности данной опухоли к ингибиторам тирозинкиназы) и признаки неспецифичного пневмонита без активных клинических проявлений на фоне терапии «Гефитини-бом», было решено сменить схему терапии – 40 мг афатиниба внутрь ежедневно до прогрессирования либо неприемлемой токсичности. С 21.01.2016 г. пациентка принимает афатиниб.

При ПЭТ/КТ-контроле от 26.05.16 г.: положительная динамика в сравнение с исследованием от 19.01.16 г. за счет уменьшения количества размеров лимфоузлов средостения и забрюшинных паравазальных на Th 12 , нормализация показателей активности.

При ПЭТ/КТ контроле от 20.09.16 г.: умеренно отрицательная динамика в сравнение с исследованием от 26.05.16 г. за счет увеличения размеров лимфоузлов средостения и повышения метаболической активности во 2-м ребре слева. Стабилизация.

Клинически наблюдалось улучшение общего самочувствия. Пациентка отметила хорошую переносимость назначенной терапии в сравнении с проводимой ранее химиотерапией. Из нежелательных явлений, связанных с лечением, отмечается кожная токсичность 1-2-й стадии. Учитывая эффективность проводимой терапии и отсутствие нежелательных явлений выше 1-2-й стадии, принято решение о продолжении лечения афатини-бом в дозе 40 мг.