Проблема ранней диагностики острого повреждения почек у онкологических больных

В Российской Федерации, как и в большинстве развитых стран мира, отмечается тенденция к неуклонному росту заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них. Методологической основой лечения онкологических больных на современном этапе является использование многовариантных комбинаций комплекса специальных методов воздействия на онкологическую опухоль (хирургический, лучевой, лекарственный) и расширение арсенала патогенетических средств на этапах реабилитации, направленных на восстановление гомеостаза организма в условиях раковой патологии, во многом определяющих её динамику, эффективность лечения, уровень реабилитации и качество предстоящей жизни.

Основным компонентом лечения онкологических больных остается современная химиотерапия. Ряд цитостатических препаратов (циклофосфан, метотрексат, цитозар, аспарагиназа, рубомицин и др.) способны вызывать нефротоксические реакции.

Частоту лекарственных нефропатий установить трудно. Многие врачи приписывают их основному заболеванию. Число лекарственных поражений почек в связи со своеобразным «медикаментозным взрывом» в последнее время неуклонно растет. В индустриальных странах удельный вес лекарственных нефропатий увеличился за последние 10 лет в 6–8 раз [5].

Эпидемиологические исследования, проведенные в Шотландии и Северной Калифорнии, показали, что заболеваемость острым повреждением почек (ОПП) составила соответственно 2,1 тыс. и 3,8 тыс. на 1 млн населения. В развитых странах ОПП развивается у 3–10 % госпитализированных больных, причем госпитальная смертность составляет 20 %, а смертность в отделениях интенсивной терапии достигает 50 %. Расчеты позволили установить, что примерно 2 млн чел. в развитых странах ежегодно умирают от ОПП. По России, к сожалению, таких данных пока нет. Причин этого много, и они связаны как со структурой и особенностями статистической отчетности в нашей стране, так и с тем, что организация всякого эпидемиологического исследования, а особенно если оно относится к такому сложному и многоликому заболеванию, как ОПП, требует очень сложной организации и, по существу, специальной программы по изучению данного вопроса [15, 37].

До недавнего времени критерии диагностики ОПП были очень размытыми, и только в последние годы разработана международная классификация его тяжести.

Нефротоксичность у онкологических больных, получающих цитостатическую терапию. Повреждение почек в результате химиотерапии называют нефротоксичностью. По своей сути данное осложнение химиотерапии развивается, как правило, остро, но в зависимо- сти от продолжительности медикаментозного воздействия может становиться хроническим [1, 3].

Механизмы острого нарушения функции почек у онкологических больных, получающих цитостатическую терапию, сводятся к четырем основным вариантам:

• 1)    прямое нефротоксическое действие препаратов (блокада внутриклеточных метаболических и транспортных процессов) [9];

• 2)    развитие иммунных реакций клеточного или гуморального типа, в т.ч. аллергических [16];

• 3)    влияние на почечную гемодинамику и гормональную регуляторную систему почек [8];

• 4)    мочекислая нефропатия, в основе которой лежат нарушения обмена мочевой кислоты (тумор-лизис-синдром) [4, 6, 7].

Многие лекарственные средства оказывают как прямое нефротоксическое действие, связанное с их повреждающим влиянием на метаболические и транспортные системы нефронов, так и опосредованное, обусловленное поражением интерстиция, сосудистой и эндокринной систем почек [17].

Ряд цитостатических препаратов (цикло-фосфан, метотрексат, цитозар, аспарагиназа, рубомицин) способны вызывать нефротоксические реакции. Одним из видов нефротоксической реакции на цитостатики является острый интерстициальный нефрит. Чаще всего отмена цитостатических препаратов и назначение кортикостероидов приводят к регрессу возникшей нефропатии.

Другим видом цитостатической нефро- патии является так называемая мочекислая нефропатия, в основе которой лежат нарушения обмена мочевой кислоты. При массивном разрушении клеток под действием цитостатиков в крови повышается содержание мочевой кислоты, при этом при нормальной функции почек увеличивается и выделение мочевой кислоты. Однако при снижении рН мочи и нарушении функции почек кристаллы мочевой кислоты могут вызывать обтурацию мочевых канальцев, что, в свою очередь, приводит к развитию острого повреждения почек.

Нефропатия, болезненное и затрудненное мочеиспускание возможны при использовании противоопухолевых антибиотиков (доксорубицина, блеомицина, даунорубомицина, митомицина, эпирубицина). Группа моноклональных антител вошла в онкологическую практику сравнительно недавно. Поэтому информация о безопасности и побочных эффектах этой группы препаратов все еще накапливается [14].

Унификация подходов к определению и стратификации тяжести острого повреждения почек. С 1950 г. по настоящее время методы диагностики и прогнозирования последствий нарушения функции почек остаются прежними – измерение объема мочи (диуреза), концентрации креатинина в сыворотке крови (Scr) и, в ряде ситуаций, скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [2].

В 2002 г. группой экспертов Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) разработано определение острой почечной недостаточности (ОПН) и создана система стратификации ее тяжести (табл. 1) [19].

Таблица 1

RIFLE- классификация

Класс	СКФ-критерии	Критерии диуреза
R (Risk of renal injury)	Рост Scr в 1,5 раза или снижение СКФ более чем на 25 %	<0,5 мл/кг/ч × 6 ч
I (Injury to the kidney)	Рост Scr в 2 раза или снижение СКФ более чем на 50 %	<0,5 мл/кг/ч × 12 ч
F (Failure of kidney function)	Рост Scr в 3 раза или снижение СКФ более чем на 75 % либо Scr≥4 мг/дл (>354 мкмоль/л) с быстрым нарастанием более 0,5 мг/дл (>44 мкмоль/л)	<0,3 мл/кг/ч × 24 ч или анурия × 12 ч
L (Loss of kidney function)	Персистирующая ОПН (полная потеря функции почек более 4 нед.)
E (End stage disease)	Терминальная ПН более 3 мес.

Эксперты ADQI отметили, что «критерии ОПН (RIFLE) могут применяться ко всем формам ОПН у пациентов, находящихся в критических состояниях, за исключением первичных заболеваний почек».

В 2004 г. на встрече представителей трех нефрологических ассоциаций (ASN, ISN и NKF) и Европейского общества интенсивной терапии (European Society of Intensive Care Medicine) в Виченце (Италия) была предло- жена концепция острого повреждения почек. При этом ОПП рассматривалось как более широкое понятие, чем собственно ОПН [25].

В 2007 г. исследовательской группой Acute Kidney Injury Network (AKIN) представлена система критериев диагностики и оценки выраженности данного состояния (AKIN-критерии), представляющая собой модификацию классификационной схемы RIFLE (табл. 2).

Таблица 2

Стадия	Критерии, основанные на Scr	Критерии, основанные на объеме мочи
1	Нарастание Scr не менее 26,4 мкмоль/л или от 150 до 200 % (в 1,5–2,0 раза) от базального	Менее чем 0,5 мл/кг/ч в течение более 6 ч
2	Нарастание Scr более чем на 200 %, но менее чем на 300 % (более чем в 2, но менее чем в 3 раза) от базального	Менее чем 0,5 мл/кг/ч в течение более 12 ч
3	Нарастание Scr более чем на 300 % (более чем в 3 раза) от базального или Scr≥354 мкмоль/л с быстрым нарастанием более 44 мкмоль/л	Менее чем 0,3 мл/кг/ч в течение 24 ч или анурия в течение 12 ч

Стадии острого повреждения почек по AKIN

Данная трактовка по-прежнему ориентирована на больных с острыми вторичными почечными повреждениями и по сути представляет собой систему стратификации тяжести острой почечной дисфункции, но не охватывает случаи острых повреждений почек на фоне их первичных паренхиматозных заболеваний [10, 12].

В 2012 г. были опубликованы первые рекомендации KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) по диагностике и лечению ОПП [28].

Согласно рекомендациям, ОПП диагностируют на основании объединенных критериев RIFLE и AKIN. Использование согласованных критериев диагностики ОПП позволяет точнее оценить распространенность и тяжесть данного осложнения в различных популяциях [13].

Рекомендации разработаны на основе системного анализа и оценки наиболее представительных клинических исследований [30].

Следуя рекомендациям KDIGO, диагноз ОПП ставят при повышении сывороточного креатинина более чем на 0,3 мг/дл или 26,5 мкмоль/л в течение 48 ч, либо при повышении сывороточного креатинина более чем в 1,5 раза от исходного уровня, если известно или предполагается, что это произошло в течение предшествующих 7 дней; либо при снижении объема мочи до менее чем 0,5 мл/кг/ч в течение 6 ч [13].

Рекомендации KDIGO предполагают оценку функции почек по креатинину сыворотки и (или) по диурезу, при этом мнения о том, какой из подходов предпочтительней, противоречивы.

Стадии ОПП в зависимости от тяжести выделяются в соответствии с критериями, представленными в табл. 3.

Стадии острого повреждения почек (по KDIGO)

Таблица 3

Стадия	Креатинин плазмы	Объем выделяемой мочи
1	В 1,5–1,9 раза выше исходного или повышение на более чем 0,3 мг/дл (≥26,5 мкмоль/л)	<0,5 мл/кг/ч за 6–12 ч
2	В 2,0–2,9 раза выше исходного	<0,5 мл/кг/ч за 12 ч и более
3	В 3,0 раза выше исходного или повышение до 4,0 мг/дл и более (≥353,6/мкмоль/л), или начало заместительной почечной терапии, или у больных младше 18 лет снижение рСКФ до значений ниже 35 мл/мин на 1,73 м2	<0,3 мл/кг/час за 24 ч и более или анурия в течение 12 ч и более

Расчетные формулы скорости клубочковой фильтрации в онкологии

Основными показателями функционального состояния почек являются клиренс креатинина (КК) и скорость клубочковой фильтрации. В зависимости от клиренса креатинина выполняется модификация доз или отмена некоторых цитостатиков [14].

Основываясь на концентрации креатинина в сыворотке крови, по формулам рассчитывается клиренс креатинина – формула Кокрофт-Голт (Cockcroft D.W., Gault M.H.) или СКФ – формула Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD) [14].

В практике врача-онколога широко используются обе формулы. Для диагностики хронической болезни почек в настоящее время рекомендуется СКФ рассчитывать по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease – Epidemiology Collaboration) [11].

Расчеты также можно выполнить, используя доступные в Интернете калькуляторы: ttp:// /, professionals/gfr_calculators).

Однако формулы для расчета СКФ имеют ряд существенных недостатков, поскольку ведется расчет по креатинину сыворотки крови, величина которого зависит от ряда факторов [22].

Недостатками креатинина как маркера СКФ являются:

• 1)    из-за большого функционального резерва почек концентрация креатинина может

не изменяться в случаях, когда большая часть почек уже не функционирует;

• 2)    при снижении клубочковой фильтрации наблюдается компенсаторное повышение канальцевой секреции креатинина, в результате чего происходит ложное завышение оценки функции почек;

• 3)    уровни креатинина очень инерционны, это не позволяет своевременно оценивать изменения СКФ при ухудшении или улучшении ренальных функций;

• 4)    при острых изменениях функции почек креатинин не достаточно быстро отражает реальную картину, чаще всего это происходит через 24–48 ч после первоначального повреждения [2].

Формулы расчета СКФ для оценки функции почек являются недостаточно точными, особенно это касается острого повреждения почек [18]. В этой связи диагностические критерии ОПП строятся на динамике креатинина сыворотки крови, а не на СКФ.

При оценке функции почек на фоне химиотерапии экспертами рекомендуется использовать «золотой стандарт» определения СКФ (по клиренсу экзогенных веществ: инулина, этилендиаминтетрауксусной кислоты, йогексола, которые вводятся в кровь) [17], однако эти методы технически сложны и трудоемки, ограничивает их применение и высокая стоимость исследования [11]. До настоящего времени нет метода исследования СКФ, безупречного с точки зрения точности, доступности и удобства использования [18].

Мочевые маркеры острого повреждения почек. Содержащееся в рекомендациях KDIGO уточнение, что повышение креатинина сыворотки на 26,5 мкмоль/л на протяжении 48 ч достаточно для диагностики ОПП, увеличивает число больных с ОПП, но не решает проблему ранней диагностики.

В настоящее время ведется поиск новых мочевых маркеров, которые должны иметь высокую чувствительность и специфичность как для ранней диагностики ОПП, так и для оценки его тяжести.

В данный момент мочевые маркеры ОПП классифицированы на 4 группы:

• 1)    ферменты, высвобождаемые из поврежденных тубулярных клеток: щелочная фосфатаза, гаммаглютамилтранспептидаза (ГГТ), аланинамино-пептидаза, изоферменты глута-тионтрансферазы, N–ацетил-бета-D-глюкоза-минидаза (NAG);

• 2)    белки с низкой молекулярной массой: цистатин С, альфа-1-микроглобулин, бета-2-микроглобулин, ретинолсвязывающий белок;

• 3)    специфические белки, продуцируемые почками и связанные с развитием ОПП: белок 61, богатый цистеином (cysteine-rich protein 61), нейтрофил-желатиназа-ассоции-рованный, липокалин (neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL)), молекула поражения почек-1 (KIM-1), цитокины и хемоки-ны (Gro-alpha, ИЛ-18);

• 4)    структурные и функциональные белки ренальных канальцев: F-actin, Na(+)/H-об-менник типа 3 (NHE-3) [29, 34, 36].

Для оценки функции почек в последние годы было предложено использовать циста-тин С – цистеиновый ингибитор протеаз с молекулярной массой 13400 Dа, который синтезируется всеми содержащими ядра клетками организма. В отличие от креатинина, его продукция в меньшей степени зависит от мышечной массы, пола, возраста, антропометрических данных. Уровень цистатина С в крови обратно пропорционален СКФ. Разработан ряд формул, позволяющих точнее оценивать СКФ по уровню цистатина С в крови, чем по уровню креатинина. При остром почечном повреждении уровень циста-тина С сыворотки повышается значительно раньше, чем креатинина, а его повышенная экскреция отражает тяжесть поражения канальцев [18].

Еще одним биомаркером ренального повреждения, позволяющим проводить раннее выявление патологических изменений в почках и определять их характер, дифференцировать поражение разных отделов нефрона, точно устанавливать стадию процесса, оценивать выраженность воспаления и интенсивность фиброгенеза, является neutrophil gelatinase–associated lipocalin (NGAL), липо-калин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов.

Первое указание на то, что NGAL может синтезироваться в почках, появилось еще в 1989 г. NGAL был описан в 1993 г., но до сих пор имеется множество синонимов: NL (ли-покалин нейтрофилов или HNL – липокалин нейтрофилов человека), липокалин 2, онкогенный белок 24p3, утерокалин (мыши), ней-трофил-связанный липокалин или 25 кDа α2-микроглобулин-связанный протеин (крысы) [20, 33, 35].

NGAL принадлежит к белкам семейства липокалинов. NGAL человека состоит из одной полипептидной цепи, состоящей из 178 аминокислотных остатков, и имеет молекулярную массу в 22 kDa [27].

Обобщая данные литературы, можно сделать вывод, что по концентрации NGAL в моче можно достоверно судить о состоянии нефронов. Ученые также выяснили, что уровень NGAL повышается уже через 3 ч от начала развития повреждения почек. Заметное повышение уровня креатинина в сыворотке крови можно обнаружить в лучшем случае через 24 ч.

В многочисленных исследованиях показано, что при повреждении почечных канальцев происходит повышение уровня NGAL как в сыворотке (в 7–16 раз), так и в моче (в 25–1000 раз!). При ОПП источниками высоких плазменных уровней NGAL являются: печень, легкие, нейтрофилы, макрофаги и другие клетки иммунной системы [27]. Как оказалось, хотя NGAL плазмы свободно фильтруется клубочками, он в большой степени реабсорбируется в проксимальных канальцах за счет эндоцитоза. Инъекция животным радиоактивно меченного NGAL при- водит к его накоплению в проксимальных канальцах, но не к его появлению в моче. Радиоактивно меченный (Иод-125) NGAL, введенный в кровоток, обнаруживается в проксимальных канальцах, но практически не попадает в мочу и обнаруживается в ней в количествах, не превышающих 0,2 % от введенной концентрации. Четко показано, что при ОПП происходит быстрое и массовое повышение (в 1000 раз!) синтеза мРНК, кодирующей NGAL, в восходящем колене петли Генле и в собирательных трубках. В результате массивного синтеза белка NGAL в дистальном нефроне и последующей его секреции именно такой, «ренальный», NGAL и составляет наибольшую фракцию NGAL в моче. То, что это именно так, показало прямое измерение при ОПП уровней NGAL в почечной вене: пул NGAL, синтезируемый в почках, в кровообращение не поступает, а экскретируется в мочу. Любая экскреция NGAL в мочу происходит только тогда, когда связана: 1) с повреждением проксимальных ренальных канальцев, что предотвращает реабсорбцию NGAL, и/или 2) с повышением синтеза NGAL в почках de novo [26, 31].

Таким образом, при ОПП повышенный плазменный NGAL абсорбируется в проксимальных канальцах и в мочу не секретируется, «ренальный» NGAL синтезируется в тонком восходящем сегменте петли Генле и в собирательных трубках и поступает в мочу [23, 26].

Возможно, измерение уровней NGAL у онкологических больных может стать весьма полезным для выявления ранней нефротоксичности цитостатиков, а также быть эффективным показателем при клинических испытаниях современных терапевтических препаратов, применяемых для ренопротекции.

Проблема ранней диагностики острого повреждения почек у онкологических больных, получающих химиотерапию, до настоящего времени остается открытой. Ведется поиск ранних маркеров ОПП, что позволит своевременно начать мероприятия по профилактике ОПП, предотвратить развитие тяжелого повреждения почек, увеличить продолжительность и улучшить качество жизни онкологических больных.

• 1.    Белозеров Е. С. Побочные эффекты лекарственной терапии / Е. С. Белозеров. – Алма-Ата, 1989. – 309 с.

• 2.    Вельков В. В. NGAL – «ренальный тропонин»: ранний маркер острого повреждения почек / В. В. Вельков. – М., 2011. – С. 36–37.

• 3.    Гершанович М. Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей / М. Л. Гершанович. – М. : Медицина, 1982. – 153 с.

• 4.    Гоженко А. И. Патогенез токсических нефропатий / А. И. Гоженко // Актуальные проблемы транспортной медицины. – 2006. – № 2 (4). – С. 9–13.

• 5.    Ермоленко В. М. Острая почечная недостаточность / В. М. Ермоленко, А. Ю. Николаев. – М., 2010. – 83 с.

• 6.    Иващенко М. А. Поражение почек при лимфосаркомах / М. А. Иващенко, В. М. Ермоленко, А. В. Пивник // Тер. архив. – 1995. – Т. 67, № 5. – С. 80–83.

• 7.    Клиническая онкогематология : руководство для врачей / под ред. М. А. Волковой. – М. : Медицина, 2001. – С. 366–376.

• 8.    Краснова Т. Н. Лекарственная ТИН / Т. Н. Краснова, Е. А. Сагинова // Качество жизни. Медицина. – 2006. – № 4. – С. 31–35.

• 9.    Лаптенкова А. А. Лекарственное поражение почек / А. А. Лаптенкова // Клиника здоровья. – 2008. – № 11.

• 10.    Миронов П. И. Острое поражение почек у пациентов отделений интенсивной терапии: проблемы дефиниции, оценки тяжести и прогноза / П. И. Миронов // Тер. архив. – 2009. – № 2. – С. 3, 8–10.

• 11.    Национальные рекомендации «Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению» / А. В. Смирнов [и др.]. – СПб., 2012. – С. 10–12.

• 12.    Острое повреждение почек – новое понятие в нефрологии / А. В. Смирнов [и др.] // Клиническая нефрология. – 2009. – № 1.

• 13.    Практические клинические рекомендации KDIGO 2012 / сокр. пер. с англ. А. М. Андрусева, Е. В. Захаровой, А. Ю. Земченкова ; под ред. Е. В. Захаровой. – СПб. : Питер, 2012. – 15 с.

• 14.    Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / под ред. Н. И. Переводчико-вой. – М., 2005. – С. 601–603.

• 15.    Сигитова О. Н. Хроническая болезнь почек: причины, распространенность, медицинские и социально-экономические последствия / О. Н. Си-гитова // Нефрология. – 2011. – № 4. – С. 3–4.

• 16.    Случай развития острой почечной недостаточности при лимфобластной лимфосаркоме / В. С. Канин [и др.] // Проблемы гематологии и переливания крови. – 1997. – № 3. – С. 39–42.

• 17.    Тареева И. Е. Влияние ненаркотических анальгетиков и НПВС на почки / И. Е. Тареева,

  • С. О. Андросова // Тер. архив. – 1999. – № 6. – С. 17–22.

• 18.    Хроническая болезнь почек и нефропро-тективная терапия : методическое руководство для врачей / Е. М. Шилов [и др.]. – М., 2012.

• 19.    Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / А. В. Смирнов [и др.] // Нефрология. – 2012. – Т. 16, № 1. – С. 89–115.

• 20.    A 25 kDa alpha 2-microglobulin-related protein is a component of the 125 kDa form of human gelatinase / S. Triebel [et al.] // FEBS Lett. – 1992. – Vol. 314. – P. 386–388.

• 21.    Acute Dialysis Quality Initiative workgroup : Acute renal failure – definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and infor-mation technology needs : the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group / R. Bellomo [et al.] // Crit Care. – 2004. – Vol. 8 (4). P. 204–212.

• 22.    Acute renal failure in patients with sepsis in a surgical ICU: predictive factors, incidence, comorbidity, and outcome / E. A. Hoste [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. – 2003. – Vol. 14. – P. 1022–1030

• 23.    Amelioration of ischemic acute renal injury by neutrophil gelatinase-associated lipocalin / J. Mishra [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. – 2004. – Vol. 15. – P. 3073–3082.

• 24.    Definition of acute renal failure / C. Bouman [et al.] // Acute Dialysis Quality Initiative: 2nd International Consensus Conference. 2002.

• 25.    Devarajan P. Emerging urinary biomarkers in the diagnosis of acute kidney injury / P. Devarajan // Expert Opin Med. Diag. – 2008. – Vol. 2, № 4. – P. 387–398.

• 26.    Endocytic delivery of lipocalinsiderophore-iron complex rescues the kidney from ischemia-ischemia-reperfusion injury / K. Mori [et al.] // J. Clin. Invest. – 2005. – Vol. 115. – P. 610–621.

• 27.    Isolation and primary structure of NGAL, a novel protein associated with human neutrophil ge-

  latinase / L. Kjeldsen [et al.] // J. Bio. Chem. – 1993. – Vol. 268. – P. 10425–10432.

• 28.    KDIGO Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury // Kidney Int. (suppl.). – 2012. – Vol. 2. – P. 1–138.

• 29.    Melnikov V. Y. Improvements in the diagnosis of acute kidney injury / V. Y. Melnikov, B. A. Molitoris // Saudi J. Kidney Dis. Transpl. – 2008. – Vol. 19 (4). – P. 537–544.

• 30.    National Kidney Foundation KD: Clinical practice guidelines for chronic Kidney disease: Evaluation, classification and stratification // Am. J. Kidney Dis. – 2002. – Vol. 39 (suppl. 1).

• 31.    Neutrophil gelatinaseassociated lipocalin-mediated iron traffic in kidney epithelia / K. M. Schmidt-Ott [et al.] // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. – 2006. – Vol. 15. – P. 442–449.

• 32.    Renal dysfunction after myocardial revascularization: Risk factors, adverse outcomes and hospital resource utilization / C. M. Mangano [et al.] // Ann. Intern. Med. – 1998. – Vol. 128. – P. 194–203.

• 33.    Stoesz S. P. Overexpression of neu-related lipocalin (NRL) in neu-initiated but not ras or chemically initiated rat mammary carcinomas / S. P. Stoesz, M. N. Gould // Oncogene. – 1995. – Vol. 11. – P. 2233–2241.

• 34.    Urinary neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL), a marker of tubular damage, is increased in patients with chronic heart failure / K. Damman [et al.] // Eur. J. Heart Fail. – 2008. – Vol. 10 (10). – P. 997–1000.

• 35.    Uterocalin: a mouse acute phase protein expressed in the uterus around birth / Q. Liu [et al.] // Mol. Reprod. Dev. – 1997. – Vol. 46. – P. 507–514.

• 36.    Waikar S. S. Diagnosis, epidemiology and outcomes of acute kidney injury / S. S. Waikar, K. D. Liu, G. M. Chertow // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. – 2008. –Vol. 3 (3). – P. 844–861.

• 37.     http://www.medvestnik.ru/articles/ostroe_po chechnoe_povrezhdenie_v_praktike_terapevta/.

THE PROBLEM OF EARLY DIAGNOSIS OF ACUTE KIDNEY INJURY IN CANCER PATIENTS

O.I. Arapova^{1, 2} , V.V. Rodionov^{1, 2}, A.M. Shutov¹

• ¹Ulyanovsk State University, ²Regional Clinical Cancer Center, Ulyanovsk