Проблема "сложных ран" и осложнённого раневого процесса у пациенток с раком молочной железы и подходы к её решению

В настоящее время рак молочной железы (РМЖ) является одним из частых онкологических заболеваний среди женщин. Так, в 2018 г. в мире зарегистрировано более 2 миллионов новых случаев рака молочной железы, что составляет 11,6 % от всех новых случаев онкологических заболеваний, диагностированных в этом году [1]. В этом же году около 600 000 пациенток погибли от РМЖ. Это составило 6 % всех смертей, связанных с онкологическими заболеваниями, и выдвинуло рак молочной железы на второе место по смертности среди всех злокачественных заболеваний. В настоящее время 2/3 пациенток с диагнозом РМЖ подвергаются хирургическому лечению в объёме радикальной мастэктомии в сочетании с лучевой терапией, остальным пациенткам выполняется мастэктомия ввиду большого размера опухоли (> 4 см в диаметре), мультифокального роста и предшествующая лучевая терапия [3]. Несмотря на успехи в лечении рака молочной железы, хирургический метод является краеугольным камнем для пациенток с данной нозологией на ранних стадиях и обеспечивает большие шансы на выздоровление. К сожалению, любое оперативное вмешательство ведет за собой развитие осложнений в виде гематомы, серомы, инфекции, некроза лоскута. Все перечисленные осложнения не являются редкостью и могут привести к затруднению заживления послеоперационных ран у этих пациенток, что ведет за собой повторное оперативное вмешательство, увеличение времени пребывания пациенток в стационаре и психологического дискомфорта.

Цель исследования

В данном обзоре рассмотрены основные осложнения заживления ран у пациенток после радикальной мастэктомии (РМЭ) с возможной реконструкцией, а также существующие на данный момент решение проблемы.

Материалы и методы

Изучены оригинальные статьи, протоколы клинических испытаний, систематические обзоры о вопросах, касающихся течения раневого процесса, у пациенток с РМЖ за период с 2015 г. по 2020 г. Данный обзор литературы основан на 83 ретроспективных анализах литературы. Рассмотрены возможные причины развития хронических ран у пациенток с раком молочной железы и варианты их лечения.

Результаты

Образование серомы является наиболее частым послеоперационным осложнением, наблюдаемым после мастэктомии с частотой от 3 % до 85 %. Наличие серомы требует послеоперационного вмешательства для устранения данного осложнения [4]. Вопрос о применении электрокоагуляции и развития серомы изучался рядом авторов, выдвинувших большое количество догадок по этому вопросу [5–7]. Одни отмечали роль тромбозов подкожных сосудов, вызванных коагуляцией, другие считали причиной процессы, происходящие в подкожно-жировой клетчатке. Решением при наличии данного осложнения является удаление эссудата при помощи тонкоигольной аспирации. В противном случае это приведёт к расслоению имеющейся раны и при- соединению инфекции [8]. Сравнивали применение обычной электрокоагуляции и устройство PEAK PlasmaBlade у пациенток с РМЖ. В ходе этого исследования пациентки были разделены на 2 группы. Одой группе применялась стандартная электро-кагуляция во время операции, а второй группе – PEAK PlasmaBlade. Пациентки двух групп были равны по возрасту и сопутствующим заболеваниям, данные особенности не учитывались в исследовании. Пациенткам обеих групп выполнялась стандартная РМЭ с лимфодиссекцией, при необходимости выполнялись реконструктивные операции. В ходе иcследования были получены следующие результаты: у 2-х пациенток из 20 (10 %) из группы с применением нового устройства во время операции, против 15-ти из 40 (37,5 %) в группе пациенток с применением традиционной электрокоагуляции, появилось осложнение в виде серо-мы. Другие осложнения ран встречались с незначительной разницей у пациенток из обеих групп. Инфекция послеоперационной раны встречалась с одинаковой частотой между 2-мя исследуемыми группами. Был сделан вывод о перспективном применении нового устройства, но сложность применения заключается в дороговизне данного аппарата [8].

Лучевая терапия уже длительное время является эффективным способом лечения злокачественных новообразований, приводящим к изменению регенерации в тканях, которые подвергаются облучению [9]. Наиболее часто встречающиеся проблемы облучаемой ткани – дерматиты и язвы, которые трудно излечить из-за снижения кровоснабжения, фиброза ткани. Этот вид лечения связан с высоким риском неза-живления послеоперационных ран у пациентов, что требует повторного оперативного вмешательства [10]. Причина незажив-ления радиационно-индуцированных ран – снижение процесса образования новых кровеносных сосудов и стойковысоких концентраций матриксных металлопротеиназ. Причиной ранней хронизации подоб- ных ран является молекулярная среда в хронических ранах, враждебная для репликации клеток после травмы. Отсутствие сокращения, вызванное замедленной функцией миофибробластов, и повторное присоединение инфекции раны также являются факторами, не способствующими улучшению заживления ран [10]. Обычные послеоперационные раны заживают при адекватном местном лечении. Процесс заживления ран после лучевой терапии будет замедлен из-за лежащей в основе ишемии, инфекции и снижения жизнеспособности грануляционной ткани, вызванные замедленной функцией миофибробластов и присоединением вторичной инфекции [11].

Для пациенток с РМЖ развитие иммуносупрессии, вызванной онкологическим новообразованием и химиотерапией, снижает заживление ран не смотря на базисный уход за раной. Были проведены исследования, касающиеся вопроса изменений иммунной системы у пациенток с РМЖ, для выбора тактики иммунокоррекции. При развитии опухолевого процесса более выражено снижение иммунологической активности Т-клеток (РБТЛ ФГА), чем В-клеток (РБТЛ ЛПС). Отмечается снижение процента фагоцитоза с 60 % до 48,7 % при III стадии РМЖ. Индекс фагоцитоза снизился на 26,4 % при III стадии РМЖ. При изучении гуморального иммунитета отмечается уменьшение количества Ig A в периферической крови до 1,55 ± 0,38 г/л при III стадии РМЖ, увеличение количества IgG до 23,16 ± 6,1 г/л при фиброаденоме и РМЖ (р > 0,05) [11].

После хирургического иссечения опухолевого очага у пациенток наблюдается склонность к стабилизации иммунологических показателей, что подтверждает опухолеассоциированный характер. В первую очередь увеличивается количество цитотоксических клеток (на 8 %), а также стремление к нормализации измененного новообразованием дисбаланса иммунитета, с увеличением иммунорегуляторного индекса супрессии до 1,38 ± 0,11. Несмотря на стремление урегулирования иммунных показаний, нормы они не достигают, что также является одной из причин развития у пациенток с РМЖ хронических ран. Женщинам выполнялась мастэктомия и последующая химиотерапия и/или лучевая терапия с последующей дополнительной реконструкции груди после завершения адъювантного лечения, что приводило к замедлению заживления послеоперационных ран. В центре исследования рака Хелен Диллер (Сан-Франциско, США) [12] проводилось исследование для определения, влияния химиотерапии на частоту послеоперационных осложнений (расслоение ран в частности) после мастэктомии и одномоментной реконструктивной операции на груди. В исследовании были изучены 163 пациентки, которым была выполнена мастэктомия и одномоментная реконструкция молочной железы. Из этих пациенток 57 получали неоадъювантную химиотерапию и 41 пациентка – послеоперационную химиотерапию, а остальные 65 не получали никакую системную терапию. Большинство пациенток, как в группе неоадъювантной, так и в группе адъювантной химиотерапии, получали стандартную химиотерапевтическую терапию, состоящую из доксорубицина гидрохлорида/циклофосфамида с последующим введением паклитаксела, включая 91 % пациенток в группе неоадъювантной химиотерапии и 67 % в группе адъювантной химиотерапии. Дополнительно получали последующую терапию трастузумабом 21 % пациенток в группе неоадъювантной химиотерапии и 17 % пациенток в группе адъювантной химиотерапии. Адъювантная химиотерапия была начата через 4–6 недель после мастэктомии и немедленной реконструкции, чтобы дать достаточное время для восстановления тканей. В большинстве случаев была выполнена мастэктомия по поводу рака груди, некоторым пациенткам была выполнена одновременная профилактическая контралатеральная мастэктомия. Хирургические методы включали тотальную мастэктомию с со- хранением кожи и сохранением ареол сосков, мастэктомию с сохранением кожи и простую мастэктомию. У 66 % пациенток выполнена немедленная реконструкция с установкой эспандера для расширения ткани с последующей заменой имплантата или первоначальной установкой имплантата, в то время как у остальных была аутологическая реконструкция. Чаще использовали реконструкции поперечной прямой мышцы живота среди пациенток, которым была проведена неоадъювантная химиотерапия, со сравнимыми показателями реконструкции поперечной прямой мышцы живота между группами адъювантной и отсутствующей химиотерапией.

Послеоперационные осложнения включали инфекции раны, незапланированные повторные операции, а также расслоение тканей или потерю имплантата. Наиболее частым показанием к интраоперационному вмешательству было удаление имплантата или его замена. У 21 % пациенток, перенесших реконструкцию, была потеря имплантата. Скорость потери имплантата достоверно не различалась между группами. 59 % пациенток, проходящих неоадъювантную химиотерапию, прошли послеоперационную лучевую терапию, по сравнению с 36 % пациентками, получавшими адъювантную химиотерапию. В группе неоадъювантной химиотерапии, потери имплантатов были не высокими, чем у других групп. У остальных пациенток показания к незапланированному хирургическому вмешательству включали пластику вентральной грыжи у пациенток, которые ранее перенесли реконструкцию лоскута поперечной прямой мышцы живота (три пациента в группе неоадъювантной химиотерапии, один в группе адъювантной химиотерапии и четыре в группе, не получавшей химиотерапию), перфорации тонкой кишки (одна пациентка), липэктомии и местной перестройки тканей у одной пациентки с потерей лоскута из-за венозной тромбоэмболии. Анализ пациенток в группе адъювантной химиотерапии показал, что у девяти из них развились осложнения до начала послеоперационной химиотерапии, что, вероятно, отсрочило начало адъювантной терапии. У этих девяти пациенток были инфекции области послеоперационной раны, требующие пероральной или внутривенной антибакте- риальной терапии. У шести из этих пациенток произошло незапланированное повторное оперативное вмешательство из-за инфекционных осложнений, у пяти из них были удалены имплантаты. Наблюдаемые осложнения можно изучить в таблице 1 [12].

Таблица 1. Осложнения исследуемых пациентов [12]

Осложнения	Химиотерапия не применялась (n = 61)	Неоадъювантная химиотерапия (n = 57)	Адъювантаная химиотерапия (n = 41)
Инфекция	25	23	41
Некроз кожи	9	16	15
Гематома	2	9	0
Потеря имплантата	18	26	22
Серома донорского участка лоскута	10	0	0
Потеря лоскута	0	4	0

Учитывая влияние химиотерапии на заживление ран, продемонстрированное в исследовании, можно сделать вывод, что введение неоадъювантной химиотерапии с последующим размещением эспандера для расширения ткани или давление на кожные лоскуты со стороны объема аутологической реконструкции может увеличить частоту случаев развития расслоения послеоперационных ран. Результативных различий в этих группах не было. Длительность проведения химиотерапии в отношении раневого процесса после мастэктомии и одномоментной реконструкции груди не имеет значения. Женщинам, которым необходимо выполнить мастэктомию и одномоментную реконструкцию, неоадъювантная химиотерапия является безопасным способом лечения, который, в свою очередь, не увеличивает частоты послеоперационных осложнений. Системная химиотерапия провоцирует увеличение развития осложнений, связанных с раневым процессом у пациенток с РМЖ. Исследование подтверждает, что риск неинфекционных послеоперационных осложнений не увеличивается после РМЭ и одномоментной реконструкции груди у женщин, получающих химиотерапию.

плантата после мастэктомии в настоящее время является наиболее распространенным методом реконструкции груди в США и России. Была предложена техника стабилизации лоскута при мастэктомии с усиленным натяжением при помощи биоразлагаемого устройства с зазубринами. Устройства с колючей лентой классически используются в процедурах подтяжки бровей и других процедурах, требующих закрепления мягких тканей. Они состоят из полимо-лочно-гликолевой кислоты, рассасываются и очень эластичны. Наклонные зазубрины захватывают ткань, не охватывая потенциальную сосудистую сеть. Хотя это устройство специально не предназначено для предотвращения серомы, зазубрины устройства ориентированы так, чтобы противодействовать силам гравитации и предотвращать движение лоскута лба. При подтяжке бровей образуется шрам, поскольку колючая лента впитывается, и мгновенный оперативный результат сохраняется на долгое время. Авторы предложили применять устройство для снижения натяжения лоскута при реконструктивных операциях после мастэктомий с целью стабилизации лоскута и профилактики развития серомы и расслоения раны. Они предполагали, что серома и расслоение тканей уменьшится, если лоскуты будут максимально фиксированы после мастэктомии с применением бесклеточного дермального матрикса. Колючая лента позволяет исключить ишемии и сморщивания тканей, связанных с наложением швов, что приведет к улучшение эстетического вида. Врач хирург-онколог выполняет мастэктомию по базисной вертикальной технике. Реконструкция выполняется с помощью эспандера, помещенного под стропу бесклеточного дермального матрикса, закрепленную на грудной стенке и грудной мышце. Для каждой груди использовалось по два бесклеточного дермального матрикса, которые разрезают пополам, две части направлены для стабилизации медиальной части лоскута после мастэктомии, а две дугие – для боковой части. Устройства располагаются на расстоянии нескольких сантиметров друг от друга в поперечном направлении и пришиваются к матриксу. Зубцы четырех матриксов обращены к срединной сагиттальной оси соответствующей груди, чтобы предотвратить перемещение лоскута из желаемого положения на бесклеточный дермальный матрикс. Как только матриксы находятся на месте, края лоскута для мастэктомии доводятся до средней линии, а глубокому слою дают возможность осесть на зубцы. Такая конструкция позволяет хирургу позиционировать (и репозициониро-вать) весь лоскут после мастэктомии одним движением. Затем лоскуты при необходимости перерисовывают, пока не будет достигнут желаемый контур и положение рубца. Перед наложением каких-либо швов лоскуты прикрепляют к матриксу с постепенным натяжением. Чтобы обеспечить достаточное восстановление мягких тканей и созревание рубца до замены имплантата требуется не менее 3 месяцев. Реконструкция после мастэктомии с применением бесклеточного дермального матрикса снижает развитие серомы после операции и необходимость в закрытых аспирационных дренажах. Данное новое техническое исполнение предназначено для стабилизации лоскута после мастэктомии. Частота некроза и ишемии лоскута после мастэктомии не отличается от контрольных групп [13]. Еще одной из причин снижения заживления ран у пациенток с раком молочной железы является рН раны, которое снижается от значений рН в диапазоне (около рН 8–8,5), до значений рН равной (5,5–6) [14]. Однако, если рН остается на высоком уровне, заживление ран замедляется или прекращается вовсе частично за счет снижения пролиферации и миграции клеток, как это наблюдается при хронических ранах [13, 14]. Исследования хронических ран пациентов с онкологическими заболеваниями показало, что адекватная оксигенация тканей и регуляция рН необходимы для пролиферации клеток и синтеза белка [15].

Кроме того, на клеточный оборот, миграцию и ферментативную активность влияют изменения рН и последующая активация различных рецепторов, связанных с G-белком (GPCR) [16]. Следует отметить, что низкий уровень рН на периферии раны, по-видимому, подавляет процессы, необходимые для функционального заживления раны. Аналогично, парциальное давление кислорода (pO 2 ) различается в острых и хронических ранах. При этом pO 2 составляет около 60 мм рт. ст. в острых ранах без эпителизации и в среднем 35 мм рт. ст. в хронических ранах. Причиной гипоксических состояний в облученных незаживающих ранах могло быть повреждение мелких сосудов и фиброз вследствие облучения [13, 14]. Можно предположить, что мониторинг рН и pO 2 поможет решить проблему лечения незаживления послеоперационных ран у пациенток с раком молочной железы.

Еще одним осложнением лечения пациенток с РМЖ, которые объединяют понятие постмастэктомического синдрома, являются постлучевые изменения тканей (постлучевые язвы, постлучевой фиброз молочной железы и пр.), которые подчиняются всем тем же фазам раневого процесса, как и другие раны.

Известно, что в первые две фазы раневого процесса (фаза воспаления и фаза пролиферации), изменения, происходящие в ране, связаны с инфекцией и некрозами тканей. Для лечения пациенток, у которых раневой процесс находится в этих фазах, задействует применение современных растворов антисептиков, ускоряющие процесс удаление инфекции и улучшающие результат хирургического лечения пациенток после мастэктомии. Было проведено исследование применения современных методов лечения сложных ран различной этиологии в разные фазы раневого процесса. В настоящее время предпочтительными антисептиками для лечения пациентов в I и II фазы раневого процесса являются: бета-дин октенисепт, хлоргексидин, повязки на основе серебра и даже мёда. При лечении хронической раны используется некрэкто-мия для перевода раны из хронической в острую стадию. В последующем после хирургического лечения применяются повязки. Современные представления о перевязочном материале изображены в таблице 2 [17–19].

Проводилось исследование применения повязок с мёдом для улучшения эстетического результата послеоперационной раны. В ходе исследования участвовало 52 пациента после хирургического вмешательства разной локализации, 5 из которых были с РМЖ. Средняя ширина послеоперационного рубца через 3 и 6 месяцев исследования составляла 3,64 ± 0,83 мм и 3,49 ± 0,87 мм. На стороне с повязкой, обработанной мёдом, – 5,43 ± 0,00,5 мм и 5,30 ± 1,35 мм соответственно. Тест Вил-консона показал разницу между двумя исследуемыми группами на 3 и 6 месяце исследования (р < 0,001). Были сделаны выводы, что конечный результат заживления раны улучшается при применении повязок с мёдом [20, 21].

Таблица 2. Новейшие перевязочные материалы [17–19]

Перевязочный материал	Описание	Примеры
Плёнки	Полупроницаемые плёнки для заживления поверхностных неинфицированных ран	«Bioclusiv» «Hydrofilm»
Пены	Среды для заполнения полостей, обеспечивающие адсорбцию экссудата	«PermaFoam»
Гидрогели	Гели, стимулирующие очищение раны для полостей и кожных ран	«Гелепран» «Hydrosorb»
Гидроколлоиды	При поглощении раневого экссудата превращаются в гель, который обеспечивает влажную среду в ране	«Hydrocoll»
Альгинаты	При поглощении раневого экссудата превращаются в гель, обладают высокими пластическими свойствами и гемостатическим эффектом	«Silvercel» «Sorbalgon»
Импрегнированные	Повязки, содержащие различные антисептики, антибиотики, биологически активные вещества	«Воскопран с хлоргексидином» «Atrauman Ag» «Mepilex Ag»
Эквиваленты кожи	Генно-инженерные материалы	Моноклональные фибробласты

Одним из методов лечения «сложных ран» различной этиологии, в том числе и у пациенток с РМЖ, является вакуум-терапия. Техника применения вакуум-терапии заключается в удалении экссудата через герметичную повязку при помощи отрицательного давления. Дренирующим материалом является мягкая пенополиуретановая (ППУ) губка с размером пор порядка 400–2000 мкм. Необходимым компонентом системы является адгезивное пленочное покрытие, дренажная трубка и источ- ник вакуума, снабженный емкостью для сбора получемого экссудата [22].

В ходе данного исследования были сделаны выводы, что применение вакуум-терапии является эффективным методом, так как улучшает результаты лечения пациентов с гнойно-воспалительными осложнениями мягких тканей за счёт сокращения сроков полного заживления ран.

Таблица 3. Результаты применения вакуум-терапии [23]

Структура заболеваний, n	Кол-во регенераторных цитограмм на 16-й день лечения	Уменьшение размеров раны на 50 % к 16-му дню лечения	Период полного заживления раны, дни	Длительность нетрудоспособности, дни
Стерномедиастинит (n = 3)	2 (66,7 %)	1 (33,3 %)	32,3	34,2
Осложнения после маммопластики (n = 2)	2(100 %)	2 (100 %)	26,7	29,1
Пищеводные свищи после эзофагокардиомиотомии, фундопликации и иссечения дивертикула пищевода (n = 3)	0 (0 %)	3 (100 %)	31,2	31,6
Аллогерниопластика (n = 3)	2 (66,7 %)	3 (100 %)	22,6	29,9
Раневые осложнения после лапаротомий (n = 13)	8 (61,5 %)	11 (84,6 %)	26,9	28,7
Раны после иссечения эпителиального копчикового хода (n = 36)	23 (63,9 %)	29 (80,6 %)	27,3	28,6
Пролежни (n = 3)	2 (66,7 %)	1 (33,3 %)	31,1	32,4
Осложненные раны в травматологии (n = 5)	1 (20 %)	3 (60 %)	29,5	30,2

Выводы

Таким образом, не смотря на успехи раннего выявления и лечения пациенток с РМЖ, доля раневых осложнений у них велика ввиду иммунного статуса дынных пациенток, влияющего на раневой процесс. Обзор литературы по поводу проблем осложненного раневого процесса у данных пациенток и применение лечения данной проблемы при помощи традиционных методов, к сожалению, эффективны не у всех пациенток, необходимы разработки новых методов лечения и внедрение этих методов в клиническую практику у пациенток с диагнозом РМЖ.