Проблемы и перспективы совершенствования молекулярно-генетической диагностики для назначения таргетных препаратов в онкологии

Последнее десятилетие молекулярно-нацеленная, или таргетная, терапия заняла доминирующее место в онкологии. В качестве основных мишеней могут выступать многочисленные элементы сигнальных путей, связанные с регуляцией клеточного цикла и апоптоза, нарушение которых ассоциировано со злокачественным ростом. Одной из мишеней выступает рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), активация которого происходит при раке лёгкого, колоректальном раке, плоскоклеточном раке головы и шеи, раке молочной железы, меланоме и др. Для блокирования EGFR-опосредованного онкогенного сигнального пути созданы низкомолекулярные тирозинкиназные ингибиторы, пептид-ассоциированные цитотоксины и моноклональные антиEGFR антитела. Однако в ряде исследований (FLEX, SATURN, INTEREST, IPASS) было показано, что клиническая эффективность применения таргетных препаратов оказалась ниже ожидаемой, в первую очередь, не произошло увеличения такого показателя, как время до прогрессирования опухоли. Причиной этого несоответствия может быть отсутствие селекции больных с учетом дополнительных молекулярных маркеров чувствительности и/или резистентности в результате мутаций или генетического полиморфизма. Ведущая роль в несовпадения реального и ожидаемого эффекта таргетных препаратов отводится феномену внутриопухолевой гетерогенности, т.е. сосуществованию в пределах одной опухоли клеток с различными биологическими свойствами, которые обусловлены генетическими, эпигенетическими, фенотипическими особенностями опухолевых клонов. Для повышения эффективности таргетной терапии необходим поиск новых драйверных мишеней и создание препаратов, направленных против них, а также разработка мультитаргетного подхода. Кроме того, чрезвычайно важным является вопрос об использовании генетического тестирования для мониторинга эффективности проводимого лечения, поскольку терапия сама по себе служит мощным фактором клональной эволюции, приводящей к появлению резистентных клонов опухолевых клеток