Профилактическая аэрозольная внутрибрюшинная химиотерапия под давлением (PIPAC) в лечении местнораспространенного рака желудка: онкологические результаты рандомизированного исследования GASPACCO (NCT04595929)

Вместе с тем, несмотря на оптимизацию системного лечения, показатели долгосрочной выживаемости при МРРЖ остаются неудовлетворительными вследствие высокого риска генерализации опухолевого процесса после радикального лечения [8]. Наиболее частой и прогностически неблагоприятной формой прогрессирования является перитонеальный канцероматоз, развивающийся у 30–50 % пациентов после радикальных операций по поводу МРРЖ. При его возникновении системная химиотерапия демонстрирует крайне низкую эффективность, а медиана выживаемости не превышает 3–6 мес [9]. Установленными факторами риска перитонеальной диссеминации являются инвазия серозной оболочки опухолью (pT3-T4), поражение регионарных лимфатических узлов и наличие свободных опухолевых клеток в смывах с брюшины [10]. Это определяет актуальность разработки и внедрения методов профилактики им- плантационного метастазирования у пациентов с высоким риском перитонеальной диссеминации.

С целью профилактики перитонеального кан-цероматоза рядом авторов предлагается внутрибрюшинная гипертермическая химиоперфузия (HIPEC), выполняемая одновременно с радикальной операцией [11]. Однако ее рутинное применение сдерживается рядом факторов: операция удлиняется на несколько часов, требует специализированного оборудования и перфузиологической бригады, а частота тяжелых послеоперационных осложнений, по данным ряда авторов, достигает 27–34 % [12]. На этом фоне закономерно возникает интерес к менее инвазивным методам, таким как аэрозольная внутрибрюшинная химиотерапия под давлением (PIPAC) – технология доставки химиопрепаратов в брюшную полость в виде аэрозоля под избыточным давлением, обеспечивающая равномерное распределение препарата по брюшине и высокую локальную концентрацию цитостатиков при меньшей системной токсичности [13]. Метод продемонстрировал свою эффективность в паллиативном режиме у пациентов с уже состоявшимся перитонеальным канцероматозом. Вместе с тем, применение PIPAC в профилактическом режиме – симультанно с радикальной операцией у пациентов без перитонеальной диссеминации, но с высоким риском ее развития – до настоящего времени не изучалось в рандомизированных исследованиях. Единственная работа, посвященная данному вопросу (PIPAC-OPC4), выполнена в нерандомизированном дизайне на малой выборке (n=28) и не включала оценку онкологических конечных точек [14].

Материал и методы

Исследование зарегистрировано на портале ClinicalTrials.gov под номером NCT04595929 («Oncological Benefits of Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy [PIPAC] in Patients With T3–4 Gastric Cancer Cyt-»). Все пациенты были ознакомлены с деталями протокола и подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Исходные характеристики пациентов обеих групп представлены в таблице. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, статусу ECOG и комор-бидному фону. Несмотря на то, что при включении в исследование в контрольной группе исходно было значимо больше пациентов со стадией (c)T4 (43,3 vs 22,4 % в основной группе, p=0,0028), при патоморфологическом стадировании данной разнородности групп не наблюдалось: больных с pT4 в основной и контрольной группах было 17 (20 %) и 28 (28,87 %), с pT3 – 62 (72,94 %) и 65 (67,01 %), разница статистически не значима (p=0,263).

Сеанс PIPAC выполнялся непосредственно после завершения основного этапа гастрэктомии: удаления препарата и формирования всех анастомозов. Брюшная полость осушалась и ушивалась с оставлением оптического троакара в параумбиликальной области. Установленную дренажную трубку перекрывали и создавали кар-боксиперитонеум до 12 мм рт. ст. Дополнительно в правой подвздошной области устанавливали 12-мм рабочий троакар с раздуваемой манжетой для обеспечения герметичности брюшной полости. Через рабочий троакар вводили форсунку-распылитель, подключенную к инжектору высокого давления, и последовательно вводили: цисплатин 7,5 мг/м2, разведенный в 150 мл 0,9 % раствора NaCl, и доксорубицин 1,5 мг/м2, разведенный в 50 мл 0,9 % раствора NaCl. По завершении распыления карбок-сиперитонеум поддерживали в течение 30 мин для обеспечения экспозиции препаратов. По истечении времени экспозиции аэрозоль эвакуировали путем открытия дренажной трубки с подключением к системе удаления медицинских отходов и газов.

Анализ общей и безрецидивной выживаемости проводился методом Каплана–Мейера. Точкой отсчета для расчета ОВ служила дата хирургического вмешательства, конечным событием – летальный исход от любой причины. Для расчета ВБП конечным событием явилось прогрессирование заболевания; пациенты без зафиксированного прогрессирования на момент последнего наблюдения учитывались как цензурированные наблюдения. Межгрупповое сравнение выживаемости проводилось с использованием лог-рангового критерия.

Таблица/table

Общая характеристика сравниваемых групп пациентовСharacteristics of groups

Показатель/Parameter	Основная группа ГЭ D2 + PIPAC/ Group GE D2 + PIPAС (n=85)	Контрольная группа ГЭ D2/ Control group GE D2 (n=97)	Всего/Total	p
Пол/Gender
Мужской/Male	50 (58,82 %)	47 (48,45 %)	97	0,161
Женский/Female	35 (41,18 %)	50 (51,55 %)	85
Возраст/Age
<39 лет/years	2 (2,4 %)	3 (3,1 %)	5
40–65 лет/years	49 (57,6 %)	54 (55,7 %)	103	0,231
>65 лет/years	34 (40,0 %)	40 (41,2 %)	74
Средний возраст, лет/	62,73 ± 8,44	63,71 ± 9,09	182	0,712
Mean age, years
Статус ECOG/ECOG status
0	9 (10,59 %)	6 (6,19 %)	15
1	46 (54,12 %)	44 (45,36 %)	90	0,164
2	30 (35,29 %)	47 (48,45 %)	77
Коморбидный фон/Comorbidities
Есть/Yes	23 (27,06 %)	37 (38,14 %)	60	0,113
Нет/No	62 (72,94 %)	60 (61,86 %)	122
Клиническая стадия/Clinical stage
3	66 (77,65 %)	55 (56,70 %)	121	0,003
(c)T
4	1922,35 %)	42 (43,30 %)	61
0	51 (60,00 %)	51 (52,58 %)	102	0,314
(c)N
1–3	34 (40,00 %)	46 (47,42 %)	80
Степень лечебного патоморфоза (Mandard)/Tumor regression grade (Mandard)
1	8 (9,41 %)		15
2	22 (25,88 %)		45
3	40 (47,06 %)		85	0,791
4	12 (14,12 %)		31
5	3 (3,53 %)		6
Патоморфологическая стадия/Pathological stage
0	0 (0,00 %)	1 (1,03 %)	1
1	0 (0,00 %)	0 (0,00 %)	0
pT           2	6 (7,06 %)	3 (3,09 %)	9	0,2630
3	62 (72,94 %)	65 (67,01 %)	127
4	17 (20,00 %)	28 (28,87 %)	45
0	44 (51,76 %)	51 (52,58 %)	95
1	33 (38,82 %)	33 (34,02 %)	66	0,4810
pN
2	7 (8,24 %)	8 (8,25 %)	15
3	1 (1,18 %)	5 (5,15 %)	6

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Сравнение частоты перитонеального канцеромато-за между группами выполнено с использованием критерия χ2 Пирсона.

При расчете необходимого объема выборки, исходя из предполагаемой выживаемости больных, в соответствии с двусторонним тестом уровня значимости α=0,05, мощностью исследования 80 % и с учетом прогнозируемой 10 % поправки на несоответствие (исключение из исследования до окончания лечения), конечный объем выборки составляет 304 больных, поэтому набор пациентов в настоящее время продолжается.

Поскольку набор пациентов в исследование начат в январе 2021 г. и продолжается по настоящее время, анализ проводился с учетом цензурирова- ния: не все пациенты имели полный трехлетний период наблюдения. В итоге для анализа 1-летней выживаемости было доступно 182, 2-летней – 139, 3-летней – 78 пациентов. За весь период наблюдения зафиксировано 56 летальных исходов. Характер распределения и количество пациентов на этапах включения и анализа по группам представлен в диаграмме CONSORT на рис. 1.

Результаты

При оценке общей выживаемости выявлено значимое превосходство группы PIPAC на всех анализируемых временных точках. Одногодичная выживаемость в группе PIPAC составила 94,12 vs 76,29 % в контрольной группе (p=0,0009). При ана-

Рис. 1. Блок-схема распределения групп пациентов. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 1. Flow-diagram CONSORT. Note: created by the authors

Рис. 2. Кривая общей выживаемости. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 2. Overall survival.

Note: created by the authors

лизе 2-летней выживаемости закономерность сохранялась – 78,12 vs 61,33 % соответственно (p=0,0328). К третьему году наблюдения преимущество группы PIPAC оставалось устойчивым – 78,79 vs 51,11 % (p=0,0125). Медиана общей выживаемости в обеих группах не достигнута к моменту анализа.

Анализ динамики абсолютного прироста выживаемости показал нарастающий характер различий между группами: к первому году наблюдения – 17,8 %, ко второму –16,8 %, к третьему году – 27,7 %. Таким образом, максимальное расхождение кривых выживаемости зафиксировано к третьему году наблюдения, что свидетельствует об устойчивости и нарастании эффекта PIPAC с течением времени (рис. 2).

При анализе кривых общей выживаемости, построенных по методу Каплана–Мейера, расхождение между группами наблюдалось уже в интервале

6–12 мес после операции. В группе стандартного лечения кривая демонстрировала быстрое снижение в течение первых 12 мес, тогда как в группе PIPAC снижение носило более плавный характер на протяжении всего периода наблюдения.

Перитонеальный канцероматоз развился у 11,76 % пациентов основной группы (n=10) и у 34,02 % пациентов контрольной группы (n=33). Абсолютная разница составила 22,26 % в пользу группы PIPAC (p=0,0004), что продемонстрировало выраженный профилактический эффект метода.

Среднее время до прогрессирования в группе PIPAC было значимо больше – 26,64 ± 12,95 мес vs 21,95 ± 14,46 мес в контрольной группе (разница – 4,69 мес, p=0,0175). При этом сравнение кривых безрецидивной выживаемости следует проводить в единых временных точках (рис. 3). Кривая ВБП в контрольной группе показала наибольшее

Рис. 3. Кривая выживаемости без прогрессирования. Примечание: рисунок выполнен авторами Fig. 3. Рrogression-free survival.

Note: created by the authors

снижение в первые 12 мес наблюдения – до 71 %, тогда как в группе PIPAC показатель на этом сроке составил 88 %. К 24-му мес после завершения лечения обе кривые вышли на плато: в контрольной группе – 61 %, в группе PIPAC – 74 %. К 36-му мес показатель в контрольной группе практически не изменился (61 %), тогда как в группе PIPAC продолжил снижаться до 69 %. Таким образом, абсолютная разница в кумулятивной доле выживших без прогрессирования через 36 мес наблюдения составила 8 % в пользу метода PIPAC. Медиана времени до прогрессирования в обеих группах к моменту анализа не достигнута.

Разница в общей частоте летальных исходов (в группе PIPAC – 24,71 %, в контрольной группе – 36,08 %) не достигла статистической значимости (p=0,0971), что, вероятно, обусловлено ограниченным периодом наблюдения и недостаточной мощностью исследования для данной вторичной точки. Продолжение наблюдения позволит уточнить этот показатель.

Обсуждение

Ключевым результатом исследования следует считать 2,9-кратное снижение частоты перитонеального канцероматоза: 11,8 % в группе PIPAC против 34,0 % в контрольной группе (p=0,0004). Примечательно, что показатель контрольной группы укладывается в диапазон, описанный в крупных когортных исследованиях при аналогичном стадировании – 30–50 % [8], что исключает систематическую ошибку отбора и свидетельствует о репрезентативности нашей выборки. Механизм профилактического эффекта, по всей видимости, связан с элиминацией субклинических имплантатов и свободных опухолевых клеток, не выявляемых при стандартном цитологическом исследовании смывов.

Анализ кривых общей выживаемости по методу Каплана–Мейера показал раннее расхождение между группами уже в интервале 6–12 мес после операции – с нарастанием абсолютной разницы с течением времени: 17,8 % – к первому году, 16,8 % – ко второму и 27,7 % – к третьему году наблюдения. Медиана общей выживаемости в обеих группах к моменту анализа не достигнута. Нарастающий, а не убывающий характер межгрупповых различий свидетельствует об устойчивости эффекта PIPAC и позволяет прогнозировать дальнейшее увеличение разрыва при продолжении наблюдения.

Ограничения исследования

Настоящее исследование имеет ряд ограничений, которые необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов. Во-первых, число пациентов, доступных для анализа 3-летней выживаемости, составило 78 человек, что ограничивает статистическую мощность на данной временной точке; тем не менее статистическая значимость сохранялась, что свидетельствует об устойчивости эффекта. Во-вторых, отсутствие ослепления является объективно неустранимым ограничением для хирургических РКИ. Наконец, для окончательных выводов об онкологической эффективности метода необходимы дальнейший набор пациентов и продолжение наблюдения с оценкой пятилетних результатов.

Заключение

Проведенный анализ онкологических результатов проспективного рандомизированного исследования GASPACCO (NCT04595929) показал, что включение однократного интраоперационного сеанса PIPAC в протокол периоперационной химиотерапии FLOT и радикальной гастрэктомии