Prevention in of delirium in cardiac surgery

Делирий представляет собой нейрофизиологический синдром, включающий клинические признаки изменения сознания, внимания и мышления. Делирий характеризуется острым началом, неустойчивым течением и снижением способности пациента получать, обрабатывать, запоминать и воспринимать информацию [11, 25]. После операций на сердце частота делирия доcтигает 57% [10, 40]. Результаты проспективных исследований общего контингента больных отделений интенсивной терапии показывают, что распространенность делирия может составлять до 80% [10].

Установлено, что делирий, развившийся у пациентов в критическом состоянии, становится самостоятельным фактором риска развития новых, в том числе угрожающих жизни, осложнений [15, 37]. Делирий увеличивает летальность и сроки лечения в стационаре и в отделениях реанимации и интенсивной терапии [10, 24]. Кроме того, делирий способствует развитию инфекционных осложнений, увеличивает продолжительность респираторной поддержки, создает условия для сохранения отсроченных когнитивных расстройств [30, 44].

Среди причин делирия выделяют лекарственную интоксикацию, отмену лекарственных препаратов (бензодиазепинов), алкоголя, эндокринные нарушения, метаболические нарушения (анемия, ОПН), ОСН, экзогенные интоксикации, сепсис, заболевания ЦНС [5, 29]. Факторами риска послеоперационного делирия являются пожилой и старческий возраст, наличие в анамнезе гипертонической болезни, сахарного диабета, предопера- ционные когнитивные расстройства, недостаточность кровообращения, низкие функциональные резервы миокарда, продолжительность операции, ОНМК, артериальная гипотензия и гипоксемия [5, 6, 27, 29]. Вероятность делирия существенно выше у пациентов, перенесших расширенные хирургические вмешательства и карди-охиургические операции. Это обусловлено развитием системной воспалительной реакции на хирургическую травму и ИК, использованием во время операции и в ближайший период после операции анестетиков и других фармакологических препаратов, и возникновением различных послеоперационных осложнений [6, 8, 27].

Принято считать, что делирий является не заболеванием, а клиническим синдромом. Причины развития делирия могут быть разными, но в целом, все они реализуют свое влияние на центры внимания и возбуждения головного мозга через изменение метаболических процессов в клетках и нарушение межклеточных взаимодействий [5, 29]. Важно отметить, что нарушения механизмов медиаторной регуляции, межклеточного взаимодействия, энергетический дисбаланс, истощение энергетических процессов в конечном итоге приводят к гибели клеток и активации иммуной системы. Воспалительный и иммунологический ответы играют важную роль в патогенезе неврологических нарушений, определяя степень вторичного повреждения мозга [5, 29].

Учитывая эти обстоятельства, фармакологическая профилактика послеоперационного делирия играет особую роль в улучшении результатов лечения кардио-

хирургических пациентов. Важным аспектом является выбор препарата для профилактики дисфункций ЦНС. В последние годы в практику вошел селективный агонист α ₂-адренорецепторов дексмедетомидин. Дексмедетомидин обладает дозозависимым седативно/гипнотическим действием, вызывает центральный и периферический симпатолизис, не угнетает дыхание и оказывает анальгетическое действие [22]. Есть сообщения об успешном использовании агонистов α ₂-адренорецепторов для усиления антиноцицептивного действия анестетиков и оптимизации насосной функции сердца при различных оперативных вмешательствах [12, 13, 16, 76, 87, 41].

Показано также, что дексмедетомидин уменьшает степень ишемических/реперфузионных повреждений сердца, головного мозга, почек, печени и легких [17, 28, 38, 45]. Более того, были выявлены противовоспалительный и нейропротекторный эффекты дексмедетомидина [23, 42]. С этой точки зрения, наибольшее внимание привлекают данные, согласно которым проведение дексмеде-томидиновой седации уменьшает частоту когнитивных расстройств и снижает встречаемость делирия в послеоперационном периоде. Кроме того, в сравнении с галоперидолом, при лечении делирия дексмедетомидином у больных, находящихся на ИВЛ, в 2,1 раза сокращалось время до экстубации трахеи и значительно уменьшались сроки госпитализации в ОРИТ [20, 31, 35, 36]. В то же время, в литературе мало информации о применении дексмедетомидина с целью нейропротекции при операциях АКШ с ИК.

Цель исследования – оценить влияние периопераци-онного введения дексмедетомидина на частоту развития делирия после операций реваскуляризации миокарда.

Материалы и методы исследования

После одобрения локального этического комитета в исследование было включено 519 больных, оперированных по поводу ИБС. Все оперативные вмешательства выполнены в период с января 2014 г. по май 2015 г. Критерии включения: возраст старше 18 лет; способность пациента прочитать, понять и подписать информированное согласие; операции аорто-коронарного шунтирования и аорто-коронарного шунтирования с резекцией аневризмы левого желудочка. Критерии исключения: возраст менее 18 лет; деменция; шизофрения; когнитивные расстройства до операции; применение психотропных средств до операции; ФВ менее 30%.

Возраст больных колебался от 18 до 75 лет, из них мужчин – 441, женщин – 78. Все больные были с ИБС, по поводу которой проводились операции аорто-коронарного шунтирования и аорто-коронарного шунтирования с резекцией аневризмы ЛЖ. Общая анестезия была многокомпонентной с применением ингаляционных анестетиков севофлюрана (0,7–1,2 МАС) и десфлюрана (0,5–0,7 МАС). Основным компонентом был фентанил (общая доза 15–20 мкг/кг). Миорелаксацию достигали введением ардуана (100 мкг/кг). ИК проводили аппарата- ми с роликовыми насосами и пузырьковыми оксигенаторами. Во всех случаях осуществлялась гипотермическая перфузия со снижением температуры тела до 34° С. Во время основного этапа операции применяли интермиттирующую холодовую кровяную кардиоплегию.

Больные были распределены на 2 группы. В первой группе (n = 323) интраоперационно использовали дексмедетомидин. Инфузию нагрузочной дозы (1 мкг/кг в течение 20 мин.) начинали после введения в анестезию. В дальнейшем во время операции препарат вводили в дозе 0,2–0,4 мкг/кг/мин., продолжая инфузию в послеоперационном периоде со скоростью, обеспечивающей седацию на уровне -3 по шкале RASS во время ИВЛ и RASS на уровне -2 после экстубации. Общее время введения препарата составило 18–24 часа. У больных второй группы (n = 196) во время операции использовали обычные препараты для общей анестезии и послеоперационной седации. У больных рассматриваемой группы в ближайшем послеоперационном периоде постоянная седация не проводилась.

Пациенты обеих групп статистически не отличались по возрасту, дооперационной медикаментозной терапии, продолжительности ИК и времени пережатия аорты, виду и объему оперативного вмешательства (табл. 1). Большинство больных обеих групп были с удовлетворительной сократительной способностью миокарда и без клинических признаков недостаточности кровообращения.

Для диагностики делирия применяли метод оценки спутанности сознания (САМ-ICU, МОСС-ОРИТ) [6, 8]. Оценивали длительность делирия, сутки возникновения делирия, продолжительность терапии делирия, время пребывания в ОРИТ. У всех пациентов терапию делирия проводили с использованием галоперидола (2–4 мг каждые 6 часов) и пропофола (0,5–4 мг/кг/час.). Выбор

Табл. 1. Характеристика групп больных (М ± σ )

	I группа (n = 323)	II группа (n = 196)
Возраст	59,1 ± 8,0	59,3 ± 7,3
Пол (женский)	54 (14,5%)	24 (12,2%)
NYHA III–IV	8 (2,4%)	4 (2,0%)
NYHA II	152 (47,1%)	85 (43,4%)
ФВ	59,8 ± 8,6	61,3 ± 7,6
ОИМ (до операции)	222 (71,7%)	133 (67,9%)

Предоперационная медикаментозная терапия

β -блокаторы	226 (70%)	144 (73,5%)
Аспирин	230 (71,2%)	130 (66,3%)

Интраоперационные показатели

АКШ без ИК	68 (21,1%)	50 (25,5%)
Количество шунтов	2,2 ± 0,7	2,2 ± 0,8
Длительность ИК, мин.	72,1 ± 24,4	72,5 ± 26,4
Время пережатия аорты, мин.	39 ± 20,5	41,0 ± 20,7
Резекция аневризмы левого желудочка	20 (6,2%)	7 (3,6%)

Примечание: *– р < 0,05 при сравнении между группами.

препарата и необходимой дозы для медикаментозной терапии делирия определялся эффективностью купирования психомоторного возбуждения. В первой группе больных стандартные препараты сочетали с инфузией дексмедетомидина (0,5–0,7 мкг/кг/час.).

Для статистической обработки полученных данных использовали среднее арифметическое значение (М) и среднеквадратичное отклонение ( σ ). Достоверность различия между группами оценивали с использованием критерия Стьюдента. Достоверными считали такие различия, при которых вероятность нулевой гпотезы не превышает 0,05 (р < 0,05).

Результаты исследования и их обсуждение

Полученные данные показали, что в условиях периоперационной инфузии дексмедетомидина частота делирия снизилась с 9,2% до 2,8% (p < 0,05) у больных, оперированных по поводу ИБС. Средняя продолжительность лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии у больных с делирием была достоверно большей, чем у больных без делирия (I группа – 3,1 ± 1,9 и 1,58 ± 1,1 дней, p < 0,05; II группа – 4,1 ± 1,9 и 1,5 ± 1,0 дней, p < 0,05). При этом не выявлено различий в сроках госпитализации в ОРИТ между группами больных. В то же время, количество больных, нуждавшихся в лечении в ОРИТ менее суток, в I группе составило 82,4%. У больных II группы находились в ОРИТ менее суток 42,3%. Наряду со снижением сроков госпитализации в ОРИТ, дексмедетомидин снижал потребность в анальгетиках. Частота применения морфина в I группе больных составила 17,6%. Среди пациентов II группы потребность в применении опиоидов возникла у 42,3%.

Результаты нашего исследования в основном согласуются с мнением ряда авторов, считающих дексмедетомидин эффективным средством для умеренной седации после хирургических вмешательств [3, 20, 21 ,36]. Целый ряд данных свидетельствует, что на фоне дексмедетоми-диновой седации облегчался контакт с больными и обеспечивалась более легкая активизация пациентов [1, 2, 7, 31, 36]. В клинических исследованиях PRODEX и MIDEX было показано, что в сравнении с пропофолом при инфузии дексмедетомидина на одни сутки сокращалось время до экстубации трахеи. При сравнении дексмедетомидина с мидазоламом время экстубации сокращалось на 1,9 суток, а длительность ИВЛ – на 1,7 суток [3, 27]. После операций аорто-коронарного шунтирования у больных, получавших дексмедетомидин, реже применяли опиоиды, β -блокаторы, адреналин и диуретики [14, 18].

Одним из результатов проведенного исследования явилось подтверждение данных о том, что применение дексмедетомидина сокращает длительность делирия и уменьшает время пребывания в ОРИТ [2, 3, 31, 36]. Так, у больных I группы длительность течения делирия была достоверно меньшей, чем у больных II группы (I группа – 1,6 ± 0,7 дней, II группа – 3,24 ± 1,6 дней, p < 0,05). В то же время не выявлено различий между группами в дли-

Табл. 2. Сравнительная оценка полученных результатов (М ± σ )

	I группа (n = 323)	II группа (n = 196)
1. Делирий	9*(2,8%)	18* (9,2%)
2. Длительность пребывания в ОРИТ больных без делирия (сутки)	1,38 ± 1,1	1,5 ± 1,0
3. Длительность пребывания в ОРИТ больных с делирием (сутки)	3,4 ± 1,9**	4,1 ± 1,9**
4. Длительность делирия (сутки)	1,6 ± 0,7	3,24 ± 1,6*
5. Возраст больных без делирия	59,4 ± 7,4	59,0 ± 7,9
6. Возраст больных с делирием	59,7 ± 9,2	60,7 ± 5,9
7. Пол (женский) у больных с делирием	1/9 (11,1%)	5/18 (28%)

Примечание: * – р<0,05 при сравнении между группами.

** – р<0,05 при сравнении длительности лечения у больных с делирием и без делирия внутри групп.

тельности пребывания в отделении реанимации больных с делирием. Мы полагаем, что это связано с определением показаний к переводу больных из отделения. В большинстве случаев у наших пациентов срок госпитализации в ОРИТ, кроме делирия, определялся состоянием системы кровообращения. В ходе исследования установлено также снижение потребности в продленной ИВЛ при использовании дексмедетомидина у больных с делирием. Так, в I группе больных, в случае развития делирия, частота перевода больных на ИВЛ составила 55,6%. Во II группе продленная ИВЛ проводилась 83,3% пациентов (р < 0,05). Можно предполагать, что увеличение показаний к ИВЛ в контрольной группе обусловлено угнетением дыхания на фоне глубокой седации [32, 36]. При анализе клинической эффективности сложной комплексной терапии делирия была выявлена высокая частота использования опиодов у больных обеих групп (I группа – 77,8%, II группа – 83,3%). Это обусловлено проведением глубокой седации у больных, находящихся в условиях продленной ИВЛ, и, в связи с этим, затруднениями в оценке достижения целевых уровней анальгезии [33]. Практика показывает, что к опиодам часто прибегают не только для обеспечения анальгезии, но и для поддержания оптимального уровня седации [33].

Особого внимания заслуживает факт изменения клинического течения делирия на фоне терапии дексмедетомидином. Следует отметить, что в большинстве случаев (73%) делирий носил гиперактивный характер, и в случае развития развернутой симптоматики, отличался резистентностью пациентов к изолированной терапии дексмедетомидином. В этой связи у больных основной группы проводили комбинированную терапию в сочетании дексмедетомидина с галоперидолом и пропофолом. Исходя из современных представлений о подборе дозы дексмедетомидина для лечения больных с делирием, максимальная доза препарата составила 0,7 мкг/кг/час. [21]. Принято считать, что дальнейшее увеличение дозы дексмедетомидина не уменьшает дозы других препаратов, используемых для лечения делирия. Кроме того, наращи-

вание дозы дексмедетомидина повышает риск развития выраженной брадикардии и значительной артериальной гипотензии [21].

Дексмедетомидин, наряду с анальгетическим эффектом, способствовал снижению дозы галоперидола. Средняя доза галоперидола у больных I группы составила 6,5 ± 2,9 мг. При этом в контрольной группе для купирования возбуждения галоперидол вводили в дозе 11,04 ± 6,0 мг (p < 0,05). С одной стороны это связано с уменьшением длительности течения делирия в условиях инфузии дексмедетомидина. С другой – на фоне введения дексмедетомидина возможно достижение необходимого уровня седации с применением меньших доз галоперидола.

Полученные в нашем исследовании данные о характере когнитивных расстройств могут быть объяснимы в основном влиянием ИК. Об этом свидетельствует высокая частота (80,8%) делирия у больных, оперированных с ИК. Принято считать, что послеоперационные неврологические расстройства у кардиохирургических больных являются следствием одновременного влияния микроэмболии, гипоперфузии и быстрого согревания во время ИК [23]. Полагают, что в основе молекулярных механизмов, вызывающих дисфункцию ЦНС, лежат процессы ишемии/реперфузии и системная воспалительная реакция на ИК [4]. Отказ от применения ИК может снизить интенсивность системной воспалительной реакции и улучшить функциональное состояние органов в послеоперационном периоде, соответственно улучшить и результаты лечения, особенно у пациентов с высоким риском [8]. Однако не все авторы подтверждают ведущую роль ИК в развитии когнитивных дисфункций. Так, по данным Van Dijk и соавт. [43] когнитивные нарушения встречались одинаково часто у больных, оперированных с использованием ИК и без применения ИК. Эти авторы полагают, что дополнительные факторы, не связанные с ИК, могут быть ответственными за когнитивные расстройства после кардиохирургических операций [43]. К таким факторам риска неврологических повреждений при кардиохирургических операциях относят пожилой и старческий возраст, распространенность атеросклеротических изменений, наличие в анамнезе гипертонической болезни, сахарного диабета, эпизодов ишемии головного мозга и генетическая предрасположенность [26, 39, 43].

Результаты нашего исследования свидетельствуют, что дексмедетомидин снижает частоту делирия после операций аорто-коронарного шунтирования. Согласно сложившимся представлениям, снижение риска дисфункции ЦНС является следствием нейропротективных свойств дексмедетомидина [12, 13, 23, 25, 46]. При этом наиболее важное значение в предупреждении послеоперационных неврологических осложнений имеют: селективная блокада пре- и постсинаптических α2-адренорецепторов со снижением высвобождения норадреналина; достижение целевой седации без респираторной депрессии и гипоксемии; уменьшение потребности в назначении опоидов; развитие биоэлектрической картины второй стадии физиологического сна без медленных движений глазных яблок. Было показано также, что важное значение в профилактике делирия имеет характер дексмедетоми-диновой седации, позволяющий ограничить показания к использованию мидазолама и пропофола. В отличие от дексмедетомидина, оказывающего седативное воздействие посредством стимулирования α2-адренорецепторов в голубом пятне ствола головного мозга, пропофол и мидазолам вызывают седацию и анестезию преимущественно посредством воздействия на рецепторы ГАМК, расположенные в коре головного мозга. При этом возникает дисбаланс нейромедиаторов (допамина, серотонина, ацетилхолина, норадреналина, глутамата), играющих ключевую роль в патогенезе делирия. Наиболее важное значение в генезе острой дисфункции головного мозга, связанной с введением мидазолама и пропофола, играют: отсутствие физиологического сна, снижение уровня ацетилхолина в головном мозге, нарушения проведения в центральных мускариновых рецепторах [25].

Помимо уже описанных фармакологических эффектов, дексмедетомидину свойственно и специфическое нейропротективное воздействие. Большинство исследователей дексмедетомидиновую нейропротекцию объясняют стимуляцией α ₂-адренорецепторов в ЦНС. Дексмедетомидин увеличивает фосфорилирование не рецепторной тирозинкиназы и фокальной адгезии киназы. Это событие оказывает влияние на потенциал действия и высвобождение трансмиттера. В конечном итоге улучшаются нейропластические и репаративные процессы нервной системы [26].

В то же время имеются убедительные данные о том, что нейропротекторные эффекты дексмедетомидина могут быть реализованы без активации α ₂-адренорецеп-торов. Препарат ингибирует поступление натрия и калия в клетку, что сопровождается угнетением нейрональной активности. Это, в свою очередь, приводит к экспрессии экстрацеллюлярной сигнал-регулируемой киназы (ERK %) с последующей активацией каскада МАРК-киназ, участвующих в защите клетки от повреждения. Этот эффект опосредован активацией протеинкинащы С. При этом ключевую роль отводят активации протеинкиназы С, реализующей протекторное действие через имидазолиновые рецепторы [26]. Кроме того, дексмедетомидин увеличивает экспрессию эпидермального фактора роста и мозгового нейротрофического фактора, которые принимают участие в нейропротекции. Было также показано, что дексмедетомидин реализует цитопротекцию в клетках гипокампа через молекулярные механизмы пре- и посткондиционирования. Считают, что ключевое значение в активации процессов противоишемической защиты играют тирозин-киназа и киназа ERK %. Наконец, существует представление, согласно которому дексмедетомидин ингибирует апоптоз в клетках ЦНС [9].

Было показано также,что важное значение в профилактике делирия имеет характер дексмедетомиди-

новой седации, позволяющий ограничить показания к использованию мидазолама и пропофола. В отличие от дексмедетомидина, оказывающего седативное воздействие посредством стимулирования α ₂-адренорецепторов в голубом пятне ствола головного мозга, пропофол и мидазолам вызывают седацию и анестезию преимущественно посредством воздействия на рецепторы ГАМК, расположенные в коре головного мозга. При этом возникает дисбаланс нейромедиаторов (допамина, серотонина, ацетилхолина, норадреналина, глутамата), играющих ключевую роль в патогенезе делирия. Наиболее важное значение в генезе острой дисфункции головного мозга, связанной с введением мидазолама и пропофола, играют: отсутствие физиологического сна, снижение уровня ацетилхолина в головном мозге, нарушения проведения в центральных мускариновых рецепторах [25].

Представляет интерес и тот факт, что наряду с предупреждением повреждений клеток ЦНС, дексмедетомидин оказывает системное органопротективное действие. Показано, что дексмедетомидин оказывает кардиопротек-тивный эффект путем нормализации кислородного обмена в миокарде и активации внутриклеточных механизмов ишемического прекондиционирования [28]. Кроме того, было выявлено противовоспалительное действие дексмедетомидина, обеспечивающее улучшение результатов лечения больных сепсисом [5, 29]. В частности, по данным P.P. Pandharipande и соавт. [31, 32, 33] у больных сепсисом терапия дексмедетомидином сопровождалась увеличением числа дней, «свободных» от делирия и ИВЛ. Более того, при введении дексмедетомидина у больных сепсисом риск 28-дневной смерти снижается на 70%, в сравнении с больными, которым инфузировали лоразепам. Эти клинические эффекты связаны со снижением продукции провоспалительных цитокинов, минимальным угнетением иммунной системы, подавлением апоптоза и улучшением функции макрофагов [33, 34].

Было установлено, что дексмедетомидин, введенный во время анестезии, может усилить ноцицептивную защиту. При этом предполагается, что дексмедетомидин вызывает симпатолизис и, тем самым, блокирует гипердинамический ответ системы кровообращения на операционную травму и обеспечивает стабильную гемодинамику на основных этапах операции [12]. Есть данные, свидетельствующие о том, что препарат существенно снижает вероятность развития множественных органных дисфункций. Считается, что основное значение при этом имеют свойства препарата предупреждать ишемические и реперфузионные повреждения в сердце, головном мозге, почках, печени и легких [12].

Таким образом, большинство приведенных исследований указывают на то, что на фоне использования дексмедетомидина следует ожидать снижения количества послеоперационных осложнений [12, 13]. Как известно, во время операций на сердце создаются предпосылки для ишемических повреждений клеток. Так, основной этап операции выполняется в условиях прекращения коро- нарного кровотока и кардиоплегии. Кроме того, во время ИК прекращается кровоснабжение легких и нарушается регионарный кровоток всех органов и тканей. В широком смысле фармакологическая цитопротекция может быть реализована при условии введения препарата до ишемии (прекондиционирование) или в первые минуты реперфузии (посткондиционирование). Исходя из этого, в проведенном нами исследовании в отличии от других авторов, использовавших препарат начиная с этапа после ИК, мы применяли дексмедетомидин как компонент общей анестезии на всех этапах операции. При анализе особенностей клинического течения послеоперационного периода было выявлено, что применение дексмедетомидина способствовало снижению летальности с 2,5% до 0,3% (р < 0,05), частоты возникновения ОИМ с 11,7% до 2,8% (р < 0,05), уменьшению случаев синдрома острого повреждения легких с 4,6% до 1,1% (р < 0,05), и синдрома малого сердечного выброса (СИ < 2,0 л/мин./м2) с 11,5% до 2,8% (р < 0,05). Однако надо учитывать, что эти данные носят предварительный характер. Для оценки органо-протективных эффектов препарата в кардиохирургии требуется проведение дополнительных исследований.

Заключение

Периоперационная инфузия дексмедетомидина снижает частоту делирия после операций аорто-коронарного шунтирования. Включение дексмедетомидина в комбинированную фармакологическую медикаментозную терапию делирия сокращает сроки течения делирия, снижает потребность в проведении ИВЛ и уменьшает дозы седативных препаратов и наркотических анальгетиков.