Профилирование аполипопротеинов как вариант персонифицированного подхода к диагностике и коррекции дислипидемий

То cite: Kachkovsky М.А., Vvedenskaya I.P., Vvedensky V.Yu., Supilnikov A.A., Ponomareva J.V., Milyakova M.N. Ersonified diagnostic and correction dyslipidemia approach by profiling of apolipoproteins // Bulletin of Medical University Reaviz. - 2020. - № 4. - P. 88-104.

По данным ВОЗ в мире ежегодно фиксируется около 17,5 миллионов смертей от сердечно-сосудистых заболеваний, при этом более 75 % случаев приходится на страны с низким и средним уровнями дохода. При этом 80 % преждевременных инфарктов и инсультов может быть предотвращено [1].

В структуре общей смертности в Российской Федерации смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний составляет 57 %, опережая инфекционную и онкологическую патологии. Это наиболее частая причина потерь трудоспособного населения России [2].

Одна из основных причин таких показателей заключается в высокой распространенности факторов риска с отсутствием мультидисциплинарного подхода к их решению, включая научные, медицинские и социальные мероприятия [3].

Изменения концентрации и соотношения липидов крови, известные как дислипидемии, являются предикторами сердечно-сосудистых заболеваний [4, 5]. Патогенез развития дислипидемий достаточно сложен и в его основе лежит не только влияние экзогенных факторов, особенностей метаболизма, но генетическая предрасположенность [6]. Что касается фармакологической коррекции дислипидемий, то она должна носить исключительно персонифицированный характер. С этих позиций весьма оправданы исследования по изучению концентраций отдельных аполипопротеинов, их генетического полиморфизма в сравнении с уровнями триглицеридов и холестерина в различных липопротеинах, определенных рутинными способами лабо- раторной диагностики. Поскольку аполи-протеины являются белками, то их профиль будет специфичен для конкретного липопротеина или группы. Определение апо-профиля в атерогенных частицах является более биологически значимым, чем измерение концентрации холестерина, содержащегося в этих частицах [7]. Применение апопрофилирования позволит не только выявлять варианты аномалии липопротеинов, но и определить персонифицированные терапевтические стратегии [8].

Каждый класс липопротеинов плазмы имеет различный состав аполипопротеинов [9, 10].

Каждая частица липопротеина высокой плотности (ЛПВП) содержит несколько копий обмениваемых (водорастворимых) аполипопротеинов, главным образом - апо-А-1 (28 кДа) и апо-А-Н (9 кДа), на долю которых приходится 70 % и 20 % соответственно общей массы белкового компонента ЛПВП. Около 10 % массы составляют белки в виде апо-Е, апо-С и другие.

Каждая частица липопротеина низкой плотности (ЛПНП) содержит одну копию неизменяемого (нерастворимого в воде) аполипопротеина апо-В (550 кДа), которая составляет ~95 % от общей массы белка этой липопротеиновой частицы.

Каждая частица липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) содержит одну молекулу апо-ВЮО и несколько молекул обменных белков, в виде апо-Е (33 кДа) и апо-С (6-9 кДа).

Каждый хиломикрон содержит одну, не подлежащую обмену молекулу белка апо-В48, а также обмениваемых белков аро-Е, apo-Cs и другие.

В качестве других аполипопротеинов в структуре различных липопротеинов были обнаружены апо-A-IV, апоА-V, апо-D, апо-F, апо-Н, ano-J.

Количественные показатели (концентрации) для конкретных апобелков в настоящее время успешно определяются с помощью масс-спектрометрических методов. Генетический полиморфизм этих белков учитывается в менделевской рандомизации, которая была впервые предложена в 1986 году [11]. Преимуществом менделевской рандомизации стала возможность нахождения причинно-следственных связей между определенной генетической вариабельностью, показателями липидного обмена и развивающихся на этом фоне сердечно-сосудистых заболеваний [12].

Аполипопротеин AI (апо-AI) является основным структурным и функциональным белковым компонентом ЛПВП. При формировании ЛПВП апо-AI первым включается в состав хиломикронов, секретируемых клетками кишечного эпителия и сохраняется в структуре липопротеина вплоть до завершения его сборки [13]. За счет этого апобелка ЛПВП приобретает известную конечную структуру, форму и функциональные особенности. Апо-AI является кофактором фермента лецитин-холестеринацилтрансферазы (ЛХАТ), активность которого необходима в реализации механизма обратного транспорта холестерина из периферических тканей в печень [14].

Недавними исследованиями была доказана позитивная роль апо-AI в удалении холестерина не только из макрофагов, но и из лейкоцитов, локализующихся в стенках артерий. ЛПВП, а значит и апо-AI в их структуре подвержены окислению за счет функциональной активности миелопероксидазы, вырабатываемой в основном макрофагами. После этого частицы ЛПВП теряют способность принимать холестерин и в них снижается содержание липидов, а ЛПВП, включающие апо-AI приобретают провоспалительные свойства, становясь звеном воспалительного каскада, сопровождающего атерогенез [15].

В неокисленном состоянии апо-AI обладает свойствами антикоагулянта за счет своих структурных особенностей, напоминающих молекулу простациклина и противовоспалительными за счет способности ингибировать продукцию таких провоспа-лительных факторов, как фактор некроза опухоли альфа (TNF-a) и интерлейкин 1 бета (IL-1b) [16].

У человека ген Аро-А1 кодирует искомый белок. К настоящему времени известны варианты мутаций этого гена, сопровождающиеся снижением концентрации этого аполипопротеина. Так, мутация апо-А1 Milano приводит к значительному снижению холестерина ЛПВП, но это не сопряжено с увеличением рисков сердечно-сосудистых заболеваний. Носители этой естественной мутации нередко являются долгожителями. Это объясняется образованием цистеиновой связи в молекуле апо-А1, которая обеспечивает кардиопротекторный эффект [17]. Однако в случае мутации Е164Х имеет место обратный эффект - ранее атеросклеротическое поражение коронарной артерии у лиц молодого возраста [18].

Не только различные мутации являются причиной снижения концентрации апо-AI. Целый ряд аутоиммунных заболеваний, такие как системная красная волчанка и ревматоидный артрит сопровождаются снижением концентрации этого апобелка и пониженными уровнями ЛПВП. Причину такого снижения при аутоимунных заболеваниях связывают исключительно с активностью Т-лимфоцитов [19, 20].

Пациенты с низкими концентрациями апо-A-l (менее 1,2 г/л) сильнее подвержены сердечно-сосудистым заболеваниям, чем пациенты с высокими концентрациями апо-AI (более 1,6 г/л) [21]. Пациенты с высоким уровнем триглицеридов (ТГ) крови имеют тенденцию к низким концентрациям апо-AI. Однако до сих пор остается неясным, может ли апо-AI быть самостоятельным и надежным предиктором риска сердечнососудистых заболеваний независимо от его связи с ЛПВП.

Известны состояния, которые также связаны с мутациями в гене апо-AI, но сопровождаются увеличением концентрации данного аполипопротеина в крови. Однако в ходе этих исследований не было получено достаточных данных, свидетельствующих о снижении рисков сердечно-сосудистых заболеваний при высоких концентрациях этого апобелка. Считается, что несмотря на высокое содержание апо-AI и ЛПВП в крови, снижение рисков может быть достигнуто только снижением уровня ТГ, то есть сопутствующим уменьшением концентрации атерогенных остатков липопротеинов [22].

Другое важное значение в профилировании апо-AI лежит в плоскости патогенеза болезни Альцгеймера. Поскольку этот белок не синтезируется тканями головного мозга, а проникает через гематоэнцефалический барьер из кровеносного русла, он предотвращает в тканях агрегацию пептида Аβ [23]. Это позволяет сдерживать процессы воспаления в микроглие, апоптоз астроцитов, что в конечном итоге положительно сказывается на поддержании когнитивных способностей мозга человека. Снижение концентрации этого аполипопротеина, независимо от причины, вызвавшей ее, приводит к развитию церебральной ангиопатии, сопровождающейся отложением амилоида в сосудах [24].

Апо-Al, единственный из всех аполи-протеинов, обладающий в дополнение к перечисленным свойствам, антипаразитар-ными (образует комплекс с ano-L1 - минорным аполипопротеиновым компонентом ЛПВП, лизосомальным спорообразующим белком, литическим фактором трипаносомы), антиапоптотическими и иммунными свойствами (конъюгирует и нейтрализует бактериальные эндотоксины, липотейхое-вую кислоту) [25-28].

Закономерно возникает вопрос о возможности использования апо-AI в качестве лекарственного препарата. Рядом исследований было показано, что аполипопротеин может быть введен в организм парентеральным путем и при этом он сохраняет способность к насыщению липидами и образованию ЛПВП. Дополнительно к этому, введенный парентерально, он способен проявлять активность против ДНК и РНК-содержащих вирусов, вызывая их прямую инактивацию [27, 29, 30].

Аполипопротеин А II (апо-АП) находится в структуре зрелых плазменных ЛПВП среднего размера, которые также содержат апо-AI [35, 36]. В отличие от апо-AI, чья кардиопротекторная роль хорошо известна, функция апо-AII менее ясна. В литературе большинство данных за то, что белок лишь поддерживает конформацию апо-AI в структуре ЛПВП и тем самым, лишь косвенно влияет на взаимодействие апо-AI с его функциональными лигандами [37, 38].

Аполипопротеин А IV (ano-AIV) является самым крупным из известных обменных аполипротеинов. Он синтезируется в кишечнике, секретируется в составе хиломикронов и циркулирует в составе ЛПВП, а также в свободном состоянии [39]. Несмотря на то, что этот минорный аполипопротеин давно известен, до сих пор имеются предположения, что он является белком-регулятором сборки хиломикронов, участвует в обратном транспорте холестерина, обладает свойствами естественного антиоксиданта [40]. Абсолютно точно на данный момент установлена его роль в клиренсе Аβ-пептида в головном мозге [41]. Также не исключается его роль как белка, входящего в состав амилоида при патологии сердца [42].

Аполипопротеин А V (ano-AV) представляет собой гидрофобный белок. По своим функциям является мощным восстановителем плазменных ТГ [43], поскольку регулирует их секрецию, процессинг (через липопротеинлипазу) и клиренс (связывает кислотные фрагменты рецептора липопротеинов и гепарансульфаты) [44]. В целом, ano-AV является физиологическим антого-нистом апо-CHI. Белок секретируется гепа- тоцитами и выходит в кровоток в составе минорного компонента ЛПОНП и ЛПВП. Концентрация его в плазме ничтожна и составляет около 150 нг/мл.

Аполипопротеин Е (апо-Е) в плазме крови присутствует на частицах липопротеинов и участвует в транспорте холестерина путем выведения богатых ТГ липопротеинов из кровотока, что характеризует его как антиатерогенный белок [45, 46]. Известны три изоформы этого белкаР. апо-Е2, апо-ЕЗ и апо-Е4. С учетом многочисленных полиморфизмов этого белка имеют место различные сценарии рисков сердечнососудистой патологии, а также нейродеге-неративных заболеваний. Частоты аллелей ε2, ε3 иε4 в популяции человека составляют около 7 %, 78 % и 14 % соответственно [47].

Апо-ЕЗ считается основной изоформой и согласуется с нормальным уровнем холестерина в плазме. Изоформы апо-Е2 и апо-Е4 вследствие своих структурных особенностей, способны вызывать гиперлипидемии и положительно коррелировать с повышенными рисками развития сердечнососудистых заболеваний [45, 46].

Апо-ЕЗ по своей структуре является белком, который экспрессируется гепатоцитами (75 % молекулярного пула) и сразу же попадает в кровоток [48]. 25 % молекулярного пула апо-ЕЗ экспрессируется макрофагами. Аполипопротеин способен быстро связываться с хиломикронами, ЛПОНП и ЛПВП и участвует в их метаболизме. Так, хиломикроны, образуемые в кишечнике и ЛПОНП печени ствуют с липопротеинлипазой 50]. Затем апо-ЕЗ связывается ром липопротеинов низкой взаимодей-(ЛПЛ) [49, с рецепто-плотности

(ЛПНП-Р) и протеогликаном гепарансульфатом, молекулы которого присутствуют на поверхности гепатоцитов. Только после этого остатки частиц липопротеинов путем эндоцитоза удаляются из кровообращения. Ряд остатков ЛПОНП быстро элиминируются, а остальные подвергаются дальнейшему липолизу с образованием липопроте- инов средней плотности, а затем ЛПНП. Частицы ЛПНП не содержат апо-ЕЗ, они сначала связываются с апо-ВЮО. Главная роль апо-ЕЗ заключается именно в формировании ЛПОНП, так как от уровня внутриклеточной экспрессии этого аполипопротеина зависит сборка и секреция ЛПОНП [51]. Сверхэкспрессия апо-ЕЗ является причиной избыточной продукции триглицеридов ЛПОНП, то есть гипертриглицеридемии. Избыток апо-ЕЗ на частицах ЛПОНП приводит к нарушению процессов липолиза, что также сопровождается повышенными уровнями триглицеридов в плазме [52].

Немаловажное значение в развитии дислипидемий имеет разное сродство изоформ этого аполипопротеина к ЛПОНП. Так, у апо-ЕЗ и апо-Е4 высокое сродство к образованию связей, а у апо-Е2 оно в два раза меньше [53]. Поэтому процессы нарушения связывания апо-Е2 с ЛПОНП развиваются чаще и являются причиной гипер-липопротеинемии III типа [54]. Вторым обязательным условием для развития гиперлипидемии этого типа является гомозиготность по апо-Е2 в сочетании с экзогенными факторами - диета с высоким содержанием липидов, сахарный диабет, ожирение.

Также известны мутации, касающиеся сайтов связывания ЛПНП и апо-Е2, которые тоже приводят к гиперлипопротеине-мии III типа [55]. Следует отметить редкость таких мутаций, однако их наличие всегда сопровождается снижением способности изоформ связываться с клетками и гепарином [56]. Доминантный тип наследования (даже у гетерозигот) является наиболее неблагоприятным, так как при нем изоформы апо-Е теряют способность связываться со всеми тремя типами мембранных рецепторов - рецептором липопротеинов низкой плотности; рецептором липопротеинов низкой плотности связывающих белок, гепа-ран-сульфатом [54].

Несмотря на то, что способность связывания апо-ЕЗ с рецепторами ЛПНП такая же, как и у апо-Е4, имеют место изолированные гиперхолестеринемии, обусловлен- ные преобладающим связыванием апо-Е4 с липидными частицами [53]. Так, при добавлении в плазму апо-ЕЗ происходит его преимущественное связывание с ЛПВП, при этом апо-Е4 проявляет большее сродство к ЛПОНП, поскольку поверхность последних на 60 % представлена фосолипидами [57].

Таким образом, общая способность апо-Е4 плазме именно зывают

снижать уровень холестерина в такая же, как и у апоЕЗ, однако высокие концентрации апо-Е4 свя-с высокими рисками сердечно- сосудистых заболеваний. Важно отметить, что в условиях, когда уровни общего холестерина в плазме одинаковы, апо-Е4 всегда должен быть ассоциирован с более про-атерогенным распределением липопротеинов и холестерина, то есть с более высоким соотношением ЛПОНП-холестерин / ЛПВП-холестерин [58]. Чтобы данное соотношение не имело тенденций к увеличению, содержание апо-ЕЗ в ЛПОНП должно быть достаточным для поддержания процессов их связывания, но не в избытке, так как в этом случае происходит вытеснение апо-CII, являющегося кофактором липопро-теинлипазы, а это ингибирует липолиз [59] и приводит к снижению клиренса остатков ЛПОНП. В связи с этим возможна фармакологическая коррекция концентрации апо-Е4, позволяющая снизить проатерогенный потенциал липопротеинов [60].

Аполипопротеин С / (Апо-Cl) - полипептид, который вырабатывается в печени и является составной частью ЛПОНП и ЛПВП. Основная его функция, с одной стороны, связана со способностью ингибировать активность Л ПЛ, а с другой - активировать связывание с рецептором ЛПНП [60, 61].

В то же время, апо-О является сильным активатором ЛХАТ, превращающей свободный холестерин в холестериновый эфир (более гидрофобную форму холестерина), что приводит к повышению концентрации сложного эфира холестерина ЛПВП в крови [62].

Экспериментальными данными показано, что у мышей с дефицитом апо-CI нару- шается процесс поглощения ЛПОНП печенью, в то время, как его сверхэкспрессия в большей степени ингибирует поглощение ЛПОНП печенью [63].

Из этого следует, что апо-CI играет важную роль в повышении атерогенного потенциала ЛПОНП. Увеличение концентрации апо-CI задерживает клиренс атерогенных частиц, что всегда сопровождается увеличением концентрации ЛПОНП в крови. Поэтому высокий уровень апо-CI в значительной мере коррелирует с ишемической болезнью сердца [64].

Аполипопротеин С II (апо-СП) - одноцепочечный пептид, ген которого картирован в 19 хромосоме [65]. Концентрация аполипопротеина в плазме составляет 4 мг/дл [66]. Апо-СН является важным кофактором Л ПЛ [67]. Подобно апо-CI, но менее эффективно, апо-СП ингибирует опосредованное апо-Е связывание ЛПОНП с рецептором липопротеинов [68].

Рядом исследований показано, что у пациентов с гиперлипидемией концентрация триглицеридов в плазме независимо связана с концентрацией апо-СН [69]. Так, при фармакологической коррекции статинами происходит значительное снижение концентрации (до 20 %) апо-СН [70, 71]. Однако при концентрации триглицеридов 1200 мг/л и выше статины не способствуют снижению концентрации апо-СН [72].

При дефиците апо-СН наблюдается хиломикронемия и значительное повышенные концентрации триглицеридов в плазме, поскольку апо-СН является активатором липо-протеинлипазы. Высокая концентрация апо-СН в плазме способствует прямому ингибированию ЛПОНП [68]. Таким образом, как избыток, так и недостаток апо-СН является причиной снижения активности ЛПЛ [73].

Другой, наиболее часто встречающейся причиной хиломикронемии, часто приводящей к тяжелому панкреатиту, являются мутации в гене, кодирующем апо-СН. Образуемые при этом молекулы белка при их достаточной концентрации являются функционально неактивными. Однако данные базируются на небольшом числе наблюдений, а исследования по этой проблеме продолжаются [74-76].

К настоящему времени предприняты попытки фармакологической коррекции триглицеридемии при помощи пептида-миметика ароС-Н. Действующее вещество миметика, представляющего собой антитело D6PV проявило способность снижать высокий уровень триглицеридов, активируя ЛПЛ. При этом отмечается антагонистический эффект апо-CHI, повышающего уровень триглицеридов. Антитело D6PV в исследованиях на приматах показало хорошую переносимость и биодоступность, что делает его перспективным для лечения гипертриглицеридемий [77].

Аполипопротеин С III (апо-CIII) - представляет собой полипептид, который преимущественно синтезируется в печени, а также в кишечнике. Белок связывается с ЛПВП, ЛПОНП, хиломикронами [78].

Участвует в метаболизме триглицеридов посредством ингибирования ЛПЛ, а также ряда ферментов, катализирующих гидролиз триглицеридов до ЛПОНП и хиломикронов [79-81]. Замедляет опосредованное апо-Е поглощение обогащенных ТГ липопротеинов гепатоцитами [82, 83]. Способствует секреции ЛПОНП гепатоцитами [84-87], а при повышении его содержания в ЛПВП замедляется процесс выхода холестерина из ЛПВП, то есть нарушается процесс обратного транспорта холестерина [88, 89]. Апо-CIII полностью ингибирует опосредованное апо-ВЮО связывание с рецептором ЛПНП (вероятно, вследствие эффекта маскировки рецепторного домена апо-ВЮО) [90, 91].

Имеются данные, что апо-CIII может участвовать в воспалительной реакции, имеющей место при атеросклерозе, тем самым усиливая провоспалительные свойства частиц ЛПОНП и ЛПНП. Аполипопротеин также может приобретать провоспалительные свойства за счет реакции сиали-рования и индуцировать адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам [92-94].

Концентрации ano-CIII в плазме крови положительно коррелируют с содержанием триглицеридов и ЛПОНП [95].

Исследования показали, что мутации, инактивирующие кодирующий ano-CIII ген, связаны с пониженными концентрациями ТГ и низкими рисками развития ишемической болезни сердца [96, 97]. Всего выявлено четыре варианта таких мутаций. Фенотипически у их носителей концентрация ТГ ниже на 39 %, по сравнению со средними показателями в популяции, а концентрации самого аполипопротеина ниже на 46 %. У носителей этих вариантов мутаций ишемическая болезнь сердца возникает на 41 % реже, чем в группах людей без этих мутаций. Еще более низкие концентрации ТГ и холестерина ЛПНП наблюдаются у гетерозиготных носителей мутации ano-CIII. Кроме того, среди них частота субклинических проявлений атеросклероза значительно ниже, что указывает на ангиопротективный эффект дефицита ano-CIII. И напротив, высокая доля частиц ЛПВП, включающих апо-CIII, напрямую коррелирует с риском развития ишемической болезни сердца [98].

В экспериментах in vitro было выявлено, что у пациентов с ИБС происходит ремоделирование протеома ЛПВП, заключающееся в увеличении доли ano-CIII в этих частицах [99].

Одним из способов фармакологической коррекции гипертриглицеридемии является назначение фибратов, которые снижают скорость синтеза аро-CHI. Однако неутешительные результаты рандомизированных контролируемых исследований по их применению (в том числе в сочетании с омега-3 жирными кислотами) поставили под сомнение роль ТГ в риске ИБС [100102] и показали, что количественный подсчет ano-CIII в липопротеинах вместо определения их общей концентрации может является информативным инструментом стратификации риска сердечно-сосудистых заболеваний [103]. Отношение ano-CIII к ЛПВП можно рассматривать как значимый биомаркер «дисфункции» ЛПВП и предрас положенности к ИБС. Тем более, что результаты исследования в когорте пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями подтвердили надежность этого отношения для прогнозирования [101].

В настоящее время с целью фармакологической коррекции высоких уровней ano-CIII и снижения концентрации ТГ разрабатывают и исследуют эффективность новой группы препаратов - синтетических антисмысловых олигонуклеотидов, точкой действия которых является мРНК апо-СШ. Вследствие нокдауна гена-мишени, кодирующего ano-CIII возможно снижение концентрации ТГ до 80 % от исходного значения [104].

Аполипопротеин В100 (Апо-ВЮО) представляет собой секретируемый печенью гликопротеин. Данный аполипопротеин связывается с ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП [105].

Оценка рисков сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних нескольких десятилетий основывается на результатах исследований Framingham Heart Study и ориентирована на общий холестерин и холестерин ЛПНП. Известно, что каждая атерогенная частица может связываться только с одной молекулой апо-ВЮО. Значит концентрация апо-ВЮО служит прямым показателем количества циркулирующих атерогенных частиц [106].

Сравнительно недавно многие исследования убедительно показали, что повышенные уровни апо-ВЮО являются лучшим предиктором риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем традиционные маркеры [107].

Поэтому, начиная с 2018 года, Европейское общество кардиологов (ESC) и Европейское общество атеросклероза (EAS) рассматривает апо-ВЮО, особенно при концентрации его в крови более 1,3 г/л, как значимый фактор риска сердечнососудистых заболеваний, который необходимо контролировать в ходе первичной профилактической терапии [108].

Рядом авторов подчеркивается особая информативность определения концентрации апо-ВЮО в крови у пациентов с сахар- ным диабетом и метаболическим синдромом [109].

Известны генетические патологии, связанные с образованием дефектного апо-В100, которые наследуются по аутосомнодоминантному принципу. При их возникновении структура образуемого апобелка не позволяет связываться с рецептором ЛПНП. Фенотипически заболевание схоже с классической семейной гиперхолестеринемией и сопровождается повышением уровня холестерина ЛПНП, образованием ксантом и ишемической болезнью сердца, манифестирующей в раннем возрасте. Однако истинная причина такой гиперхолестеринемии в клинике, как правило, не устанавливается, но составляет 2-5 % среди всех пациентов с дислипидемиями [110].

Наиболее частым вариантом точечной мутации, ведущей к изменению структуры апо-ВЮО вследствие замены глутамина на аргинин в положении 3500, является мутация апо-В3500. Известно, что ее наличие, также приводит к гиперхолестеринемии, однако не столь выраженной, как при мутации гена, кодирующего рецептор ЛПНП. Мутация также приводит к манифесту сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте [111].

Исходя из новых знаний об апо-ВЮО, были получены антисмысловые олигонуклеотиды к мРНК апо-ВЮО. Их испытания продемонстрировали значимое снижение уровня апо-В на 27 %, холестерина-ЛПНП на 25 %, липопротеина (а) на 31 %, триглицеридов на 17 % [112]. Неблагоприятным моментом от их применения является дисфункция печени.

Аполипопротеин (а) (апо (а) представляет собой высокогликозилированный полипептид, содержащий 5 доменов, один из которых аналогичен фибрин-связывающему домену плазминогена [113]. В составе липопротеина (а) (Лп (а) апобелок ковалентно связан с апо-В дисульфидным мостиком. Апо (а) кодируется геном LPA [114]. Поскольку структура гена может включать от 1 до 40 повторяющихся доме- нов (кринглов IV) плазминоген-подобного белка, то это приводит к высокой гетерогенности распределения изоформ апо (а) в популяциях [115]. Однако не все аллели апобелка экспрессируются, что в 95 % обуславливает гетерозиготность на уровне ДНК и в 70 % на уровне структуры белка [116]. Концентрация апо (а) в крови вариабельна и находится в интервале значений от 20 до 2000 мг/л, при этом не зависит от пола, возраста или факторов окружающей среды [114]. У 20 % людей концентрация данного белка превышает максимальное значение [117].

Основная функция апо (а) заключается в способности связываться с окисленными фосфолипидами, в стенках кровеносных сосудов; ингибировать активность плазминогена [118, 119]; служить мощным хемоаттрактантом для моноцитов [120]. Мигрирующие вследствие хемотаксиса моноциты активируются, индуцируют реакции перекисного окисления, что делает фиброзную атеросклеротическую бляшку нестабильной [121]. В связи с чем концентрация Лп (а) признана независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [122]. Рядом рандомизированных когортных исследований показано, что у пациентов с уровнем Лп (а) выше 500 мг / л, риск развития инфаркта миокарда увеличивается, как минимум в 2-3 раза [123], а у пациентов с острым коронарным синдромом служит прогностическим фактором риска сердечной смерти [124-127]. При увеличении концентрации Лп (а) в 3,5 раза происходит повышение риска сердечнососудистых заболеваний на 13 % [128]. Поэтому с целью улучшения прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний рекомендуется определение концентрации Лп (а) у пациентов с промежуточными рисками [129]. Высокие уровни Лп (а), как правило, характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца, развившейся в молодом возрасте, при этом у 12,7 % таких пациентов на этом фоне отсутствует дислипидемия. Повышенный уровень Лп (а)

у пациентов с гипертонической болезнью является маркером необратимых повреждений органов-мишеней, независимо от значений артериального давления, что делает его потенциальным предиктором инсультов [130].

В настоящее время наибольший интерес исследователей вызывает не только оценка концентраций Лп (а), а определение размеров его частиц. Размер частицы Лп (а) зависит от размера апо (а), входящего в ее структуру. Поскольку имеет место генетический полиморфизм апо (а), то молекулярная масса этого аполипопротеина подвержена широкой вариабельности и находится в диапазоне от 187 до 662 кДа [131].

По данным GWAS, менделевской рандомизации и эпидемиологических исследований, именно преобладание небольших по молекулярной массе изоформ апо (а) ассоциировано с более высокими рисками сердечно-сосудистых заболеваний, даже при небольших концентрациях Лп (а) в крови [132, 133]. Необходимость исследования и подтверждения этой зависимости продиктована тем, что стандартная фармацевтическая коррекция дислипидемии статинами не позволяет достоверно снизить повышенную концентрацию Лп (а) [129]. В то же время у пациентов с семейной гиперхолестеринемией статины снижают Лп (а) на 17-22 % [134]. Напротив, имеются данные о способности статинов повышать размер апо (а) на 10-50 % [129]. Концентрация Лп (а) оказывается не чувствительной к фибратам, за исключением беза-фибрата, который способен снижать концентрацию Лп (а) на 39 % [135]. Высокая доза никотиновой кислоты (2-4 г/день) является наиболее эффективным средством, снижающим Лп (а) до 40 %. В настоящее время, несмотря на понимание о необходимости снижения концентрации Лп (а) у пациентов, остается на уровне предполо жений ее целевое значение, которое должно составлять 500 мг/л и ниже [136].

Необходимость в оценке размеров апо (а) как в популяции, так и персонифицированно, связана с разработкой второго поколения антисмысловых олигонуклеотидов, действие которых направлено на ингибирование трансляции апо (а) мРНК и, следовательно, его синтеза [137]. Результаты рандомизированного двойного слепого плаце-бо-контролируемуемого исследования I фазы показали безопасность и эффективность такой фармакологической коррекции за счет снижения концентрации Лп (а) в крови пациентов на 93 % [138].

Таким образом, несмотря на наличие клинических рекомендаций под эгидой ESC и EAS, которые дорабатываются и расширяются в диагностике, профилактике и лечении дислипидемий остается множество вопросов. Среди них развитие сердечнососудистых заболеваний, даже если необходимые целевые значения показателей липидного обмена достигнуты и поддерживаются. Это возможно объяснить необходимостью смены парадигмы существующих подходов. С этих позиций персонифицированное профилирование аполипопротеинов позволит лучше охарактеризовать дисли-пидемический статус пациента, чем традиционный липидный профиль. Преимущества аполипопрофилирования могут быть объяснены персонифицированной структурой белков (наличие мутаций, наличие изоформ и их соотношение и т.д.), представление о которой позволит уточнить молекулярную цель и выбрать целенаправленную терапию. На основании апопрофилирова-ния возможна дальнейшая стратификация рисков.