Прогностическая модель ночных гипогликемий на основании данных мобильного приложения для мониторинга глюкозы

EDN: PDWGPE

Corresponding author — Arseniy N. Rusanov

E-mail: arseniyrusanov91 @gmail.com ассоциированное со значимым снижением качества жизни, риском развития гипогликемической комы, тяжелых сосудистых осложнений СД [1]. Ночные гипогликемии (НГ) являются значимой диагностической проблемой при самостоятельном мониторинге глюкозы крови (СМГК) с помощью глюкометра, особенно в сочетании с феноменом нарушенного распознавания гипогликемий [2]. Более современный метод самоконтроля — непрерывный мониторинг глюкозы (НМГ) имеет значительные преимущества в диагностике НГ ввиду измерения глюкозы интерстициальной жидкости каждые 1–5 мин с целью исследования суточных тенденций ГК [3].

Несмотря на то, что системы НМГ внедрены в клиническую практику более 20 лет назад, большинство пациентов с СД по-прежнему используют СМГК в качестве основного метода самоконтроля [4]. Основными ограничениями к массовому применению систем НМГ являются высокая стоимость сенсоров, необходимость обучения пациентов и медицинского персонала принципам НМГ, различие между значениями глюкозы крови и интерстициальной жидкости, что может влиять на точность НМГ [5, 6]. Таким образом, недостаточная чувствительность СМГК к НГ остается актуальной проблемой, требующей совершенствования стандартного метода мониторинга гликемии при СД. Наиболее перспективные разработки в этой области — прогностические алгоритмы НГ на основании показателей гликемического контроля [7–9]. Другим направлением в развитии СМГК является внедрение в клиническую практику информационных технологий мониторинга глюкозы: применение специализированных мобильных приложений и компьютерных программ для глюкометров [10]. Подобное программное обеспечение позволяет рассчитывать показатели средних значений ГК, вариабельности гликемии, времени нахождения в целевых и нецелевых диапазонах ГК, вести учет доз введенного инсулина [11]. Тем не менее при анализе актуальной литературы нами не обнаружено информации о мобильных приложениях для СМГК, позволяющих на основании данных самоконтроля прогнозировать риски эпизодов НГ.

Цель — разработать прогностический алгоритм НГ на основании данных мобильного приложения для мониторинга глюкозы.

Материал и методы. Выполнен ретроспективный анализ базы данных, состоявшей из 524 профилей НМГ, проведенного на базе ГУЗ «Саратовская ГКБ № 9» с сентября 2016 г. по август 2023 г. Исследование проведено в соответствии с принципами «Надлежащей клинической практики» (Good Clinical Practice), одобрено комитетом по этике ФГБОУ ВО «Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского» Минздрава России (протокол № 4 от 07.11.2023). Клинико-эпидемиологические показатели пациентов изучались на основании электронных медицинских карт пациентов. В исследование включены результаты НМГ пациентов с СД 1-го типа, соответствующие следующим критериям: возраст пациента — 18–45 лет; устройство НМГ — Medtronic iPro2; сенсор НМГ — Enlite MMT-7008; продолжительность исследования — 6–7 сут; калибровка сенсора НМГ — не менее 4 раза в сутки c помощью глюкометра или биохимического анализатора. Критериями исключения являлись: наличие беременности, тяжелых соматических, инфекционных заболеваний, терапия глюкокортикостероидами на момент проведения НМГ. Для описания результатов НМГ использовались отчеты с официальной вэб-платформы Medtronic CareLink Professional.

В исследование включено 239 пациентов с СД 1-го типа; общее число измерений сенсора НМГ, включенных в анализ, составило 425 908. Проведен анализ 1321 ночного периода, при котором у 65 человек (27,1 % от общего числа пациентов) выявлена систематическая НГ (1-я группа). Остальные пациенты (174 человека), без систематических НГ, составили контрольную группу исследования (2-я группа). Факт наличия систематических НГ устанавливался при снижении глюкозы по данным сенсора НМГ менее 3,9 ммоль/л в период с 00:00 по 06:00 в течение 2 сут или более за период наблюдения за пациентом.

Для разработки модели прогноза были смоделированы 7-точечные профили СМГК с использованием данных НМГ о глюкозе интерстициальной жидкости в определенный момент времени, откалиброванных по уровню ГК. Отбор измерений для моделей СМГК проводился согласно данным журнала пациента: за 5 мин до начала приема пищи, через 2 ч после него, перед сном. При отсутствии данных журнала за момент начала приема пищи принималось стандартное время завтрака, обеда, ужина в эндокринологическом отделении Саратовской ГКБ № 9: 9:00; 13:30; 18:30; за время отхода ко сну — 23:00. Общее число измерений в созданных моделях СМГК составило 10936.

Для каждого профиля СМГК выполнен расчет средней ГК (ГК_ср); индикатора контроля уровня глюкозы (glucose management indicator — GMI); времени в целевом диапазоне глюкозы (time in range — TIR); общего времени выше целевого диапазона глюкозы (time above range — TAR_общ); времени выше целевого диапазона 1-го и 2-го уровней (TAR-1, TAR-2); общего времени ниже целевого диапазона глюкозы (Time Below Range — TBR_общ); времени ниже целевого диапазона 1-го и 2-го уровней (TBR-1, TBR-2); стандартного отклонения глюкозы (standard deviation — SD), коэффициента вариации глюкозы (coefficient of variation — C_V ), средней амплитуды гликемических экскурсий (mean amplitude of glycemic excursions — MAGE). Расчет указанных показателей выполнен с помощью специализированного мобильного приложения DiaLog GM (А. Н. Русанов, Т. И. Родионова, свидетельство о регистрации программы для ЭВМ — 2022665169, 11.08.2022), разработанного в соответствии с отечественными и международными рекомендациями по мониторингу гликемии [12, 13]. Диапазон TIR — 3,9-10,0 ммоль/л; TAR-1-10,0-13,9 ммоль/л; TAR-2 — >13,9 ммоль/л; TBR-1-3,0-3,9 ммоль/л; TBR-2 — <3,0 ммоль/л. C V рассчитан по формуле

ЧП

Показатель MAGE рассчитан на основании авторского алгоритма, о котором сообщалось в предыдущих публикациях [14]. Пользовательский интерфейс приложения Dialog GM с примером анализа одного из 7-точечных профилей СМГК представлены на рис. 1.

Статистическая обработка данных проведена с использованием пакетов программ SPSS Statistics 25.0; Microsoft Office Excel 2019. Данные представлены как медиана, 1-й и 3-й квартили — Me [ Q ₁; Q ₃]. Нормальность распределения оценивали с помощью критерия Колмогорова — Смирнова, значимость различий — посредством U -критерия Манна — Уитни; различия считали значимыми при уровне p <0,05. При разработке и оценке эффективности прогностической модели использовали метод логистической регрессии с пошаговым включением предикторов, ROC-анализ.

Результаты. Клинико-эпидемиологическая характеристика, данные НМГ, СМГК пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 1.

Рис. 1. Интерфейс разработанного мобильного приложения для мониторинга глюкозы DiaLog GM

Таблица 1

Общая характеристика групп исследования и результаты мониторинга глюкозы

Параметры	Группа		p
	1-я (НГ+), n =65	Группа 2 (НГ-), n =174

Клинико-эпидемиологические показатели

Возраст, лет	26 [22; 33]	25 [21; 29]	0,475
Женский пол, %	62	52	0,176
Длительность СД, лет	15 [10; 20]	15 [11; 20]	0,752
ИМТ, кг/м2	22,2 [20,5; 24,8]	24,6 [21,3; 28,5]	<0,001
HbA1c, %	7,7 [6,9; 8,2]	8,6 [8,2; 9,2]	<0,001
Доля пациентов на НПИИ, %	31	42	<0,001
Суточная доза инсулина, МЕ	50 [40; 83]	65 [48; 83]	0,631
Результаты НМГ
Число измерений сенсора (НМГ)	1797 [1566; 1924]	1795 [1645; 1934]	0,623
Число дней НМГ	6 [6; 7]	6 [6; 7]	0,178
Глюкоза средняя (НМГ), ммоль/л	8,9 [7,9; 10,5]	12,1 [10,7; 13,4]	<0,001
GMI (НМГ), %	7,2 [6,7; 7,9]	8,5 [7,9; 9,1]	<0,001
TIR (НМГ), %	51 [43; 62]	34 [24,46]	<0,001
TAR общ (НМГ), %	37 [25; 48]	64 [51; 75]	<0,001
TBR общ (НМГ), %	9 [5; 16]	1 [0; 2]	<0,001
SD (НМГ), ммоль/л	4,3 [3,5; 5,0]	4,3 [3,7; 5,0]	0,334
CV (НМГ), %	46 [40; 51]	36 [32; 40]	<0,001
MAGE (НМГ), ммоль/л	10,0 [8,4; 11,4]	9,6 [8,4; 11,6]	0,815

Результаты СМГК

Число измерений ГК (СМГК)	46 [42; 48]	46 [43; 48]	0,889
ГК средняя (СМГК), ммоль/л	9,0 [7,4; 10,5]	11,5 [10,4; 12,8]	<0,001
GMI (СМГК), %	7,2 [6,5; 7,9]	8,3 [7,8; 8,8]	<0,001
TIR (СМГК), %	53 [43; 65]	38 [28; 50]	<0,001
TAR общ (СМГК), %	33 [20; 51]	61 [47; 70]	<0,001
TAR-1 (СМГК), %	18 [13; 25]	27 [21; 32]	<0,001
TAR-2 (СМГК), %	13 [4; 23]	61 [47; 70]	<0,001
TBR общ (СМГК), %	11 [5; 17]	0 [0; 2]	<0,001

Окончание табл. 1

Параметры	Группа		p
	1-я (НГ+), n =65	Группа 2 (НГ-), n =174
TBR-1 (СМГК), %	7 [4; 11]	0 [0; 2]	<0,001
TBR-2 (СМГК), %	2 [0; 8]	0 [0; 0]	<0,001
SD (СМГК), ммоль/л	4,2 [3,5; 4,9]	4,4 [3,8; 5,1]	0,036
CV (СМГК), %	47 [42; 52]	38 [34; 43]	<0,001
MAGE (СМГК), ммоль/л	8,0 [6,2; 9,3]	8,6 [7,1; 9,9]	0,024

Между 1-й и 2-й группами не выявлено статистически значимых различий по возрасту, полу, длительности СД ( p >0,05). Уровень гликированного гемоглобина (Hb_A1c) был значимо ниже в 1-й группе — 7,7 [6,9; 8,2] % против 8,6 [8,2; 9,2] % во 2-й группе ( p <0,001). Пациенты с систематическими НГ имели более низкий индекс массы тела (ИМТ), реже использовали помповую инсулинотерапию (непрерывную подкожную инфузию инсулина — НПИИ) по сравнению с контрольной группой ( p <0,001).

Большинство показателей, полученных в результате мониторинга гликемии с помощью обоих методов (НМГ и СМГК), значимо различались между группами исследования: в 1-й группе наблюдались более высокие показатели TIR, TBR_общ, TBR-1, TBR-2, C_V ( p <0,001); более низкие значения параметров TAR_общ, TAR-1, TAR-2 ( p <0,001). При сопоставлении одноименных параметров, рассчитанных на основании различных методов мониторинга ГК (НМГ или СМГК), получены следующие результаты: в 1-й группе выявлены значимые различия по параметру MAGE (НМГ — 10,0 [8,4; 11,4] ммоль/л; СМГК — 8,0 [6,2; 9,3] ммоль/л; p <0,001); во 2-й группе наблюдались различия по показателям средней ГК ( p =0,032), GMI ( p =0,035), TAR_общ ( p =0,031), TIR ( p =0,027), СV ( p =0,001), MAGE ( p <0,001); статистически значимых различий в вычислении остальных параметров не выявлено ( p >0,05).

Исходно в процедуру прямого пошагового отбора предикторов для модели бинарной логистической регрессии включены следующие параметры: ИМТ, Hb_A1c, применение НПИИ, показатели гликемического контроля на основании СМГК (ГК_с , GMI, TIR, TAR_об , TAR-1, TAR-2, TBR_общ, TBR-1, TBR-2, C V , MAGE). Результаты регрессионного анализа представлены в табл. 2. Для окончательной модели прогноза программным алгоритмом отобрано четыре параметра в качестве предикторов НГ: Hb_A1c, применение НПИИ, TBR-1, C V . При анализе мультиколлинеарности фактор инфляции дисперсии (VIF) для предикторов составил: Hb_A1c — 1,33; применение НПИИ — 1,02; TBR-1–1,89; C_V — 1,51.

Таким образом, окончательное уравнение логистической регрессии для определения вероятности НГ будет иметь следующий вид:

z = 2,294 - 0,924 х НЬ_А1С - 1,52 х

, где: P — вероятность систематической НГ; e — основание натурального логарифма (≈2,718); HbA1c — уровень гликированного гемоглобина, %; СSII — применение непрерывной подкожной инфузии инсулина (при наличии — 1, при отсутствии — 0);

Рис. 2. ROC-кривая предсказанной вероятности ночных гипогликемий для разработанной модели прогноза

TBR1 — процент значений ГК ниже целевого диапазона 1-го уровня, %; C_V — коэффициент вариации ГК, %.

ROC-кривая для разработанной прогностической модели представлена на рис. 2. Площадь под кривой составила 0,917 (95% доверительный интервал — ДИ 0,866–0,967) Оптимальная точка отсечки для предсказанной вероятности НГ составила 0,317, при которой чувствительность модели прогноза составила 8б%, специфичность — 90%.

Обсуждение. К настоящему моменту разработано несколько моделей прогноза НГ, среди которых наиболее эффективными являются модели, основанные на большом объеме данных, полученных с помощью НМГ [7, 15, 16]. Прогностические модели НГ, основанные на СМГК, разработаны в меньшей степени. K. Sakurai и соавт. предлагают формулу для оценки риска НГ, включающую в качестве предикторов возраст, среднюю ГК натощак, суточную дозу базального инсулина, однако, согласно проанализированной литературе, крайне мало данных о валидации этого подхода к прогнозу НГ [8]. В исследовании S. Wang и соавт. предлагается использовать параметр наибольшей амплитуды колебаний гликемии (largest amplitude of glycemic excursions — LAGE), оцененный на основании 4-точечного СМГК. Показателем LAGE, указывающим на высокий риск НГ, предложено считать значение больше 3,48 ммоль/л; площадь под кривой — 0,587 (95% ДИ 0,509-0,665);

Таблица 2

Результаты регрессионного анализа при разработке модели прогноза ночных гипогликемий

Предикторы β-коэффициент Стандартная ошибка β Критерий Вальда p Отношение шансов (95% ДИ) Шаг 1 TBR-1 (СМГК) 0,514 0,07 54,53 <0,001 1,67 (1,46–1,92) Константа –2,781 0,311 80,02 — Шаг 2 НПИИ –1,554 0,454 11,73 0,001 0,21 (0,87–0,52) TBR-1 (СМГК) 0,535 0,072 54,66 <0,001 1,71 (1,48–1,97) Константа –2,232 0,331 45,43 – Шаг 3 Hb A1c –0,791 0,258 9,39 0,002 0,45 (0,27–0,752) НПИИ –1,611 0,463 12,12 <0,001 0,2 (0,08–0,49) TBR-1 (СМГК) 0,468 0,075 39,26 1,6 (1,34–1,85) Константа 4,559 2,186 4,35 0,037 – Шаг 4 Hb A1c –0,924 0,28 10,91 0,001 0,4 (0,23–0,69) НПИИ –1,52 0,467 10,61 0,22 (0,09–0,55) TBR-1 (СМГК) 0,357 0,084 17,98 <0,001 1,43 (1,21–1,69) CV 0,087 0,037 5,43 0,02 1,09 (1,01–1,17) Константа 2,294 2,413 0,9 0,342 – чувствительность — 66,7%, специфичность — 50% [9]. Следует отметить, что перспективным методом прогноза гипогликемий является применение технологий машинного обучения и искусственного интеллекта, однако данный подход используется преимущественно в сочетании с НМГ [17].

Особенностью проведенного нами исследования является применение специализированного мобильного приложения, с помощью которого при стандартном самоконтроле ГК используются принципы анализа данных, стандартные для НМГ [12,13]. Клиническими предикторами НГ в разработанной модели прогноза являлись Hb_A1c, применение НПИИ, что согласуется с результатами ранее проведенных исследований в этой области [17]. Предикторами НГ, непосредственно рассчитанными с помощью мобильного приложения, являлись C V и TBR-1. К настоящему моменту известно, что C_V , рассчитанный на основании данных НМГ, — наиболее значимый параметр вариабельности гликемии, ассоциированный с риском гипогликемий (в том числе НГ) [18]. Результаты проведенного нами исследования указывают на возможность использования СМГК в расчете C V c целью прогноза НГ. По результатам регрессионного анализа высокий уровень TBR-1 оказался наиболее значимым (при этом качественно новым по сравнению с ранее опубликованными данными) предиктором НГ. Таким образом, высокий процент значений гликемии в диапазоне от 3,0 до 3,9 ммоль/л в дневные часы по данным СМГК может оказаться существенным фактором риска НГ.

Разработанная прогностическая модель предварительно показала достаточно высокую степень эффективности при выявлении НГ. Ограничениями настоящего исследования являлись выборка пациентов, обследование которых проводилась преимущественно в стационарных условиях, использование гипотетических моделей СМГК для расчета показателей мониторинга гликемии. Требуются дополнительные исследования предложенной прогностической модели с целью внутренней и внешней валидаций.

Разработанная формула для прогноза систематических НГ при СД 1-го типа может применяться в клинической практике при наличии информации об уровне Hb_A1c, данных 7-точечного СМГК за 6–7 дней. Представленное нами мобильное приложение существенно упрощает процесс сбора данных, расчет параметров гликемического контроля, передачу результатов лечащему врачу. Тем не менее стандартизованные методы расчета показателей C_V и TBR-1 позволяют использовать разработанную прогностическую модель без обязательного применения указанного приложения. При предсказанной вероятности НГ>0,317% у пациентов с СД 1-го типа мы рекомендуем усилить мероприятия по проводимому самоконтролю: использовать НМГ или дополнительные измерения ГК в ночные часы при СМГК. В рамках дальнейшего развития мобильного приложения Dialog GM нами планируется интеграция разработанного алгоритма прогноза НГ в данное программное обеспечение, а также исследования в области применения машинного обучения для решения аналогичных задач.

Заключение. Несмотря на активное использование в клинической практике современных препаратов инсулина, помповой инсулинотерапии, НГ остаются достаточно распространенной проблемой среди лиц с СД. Специализированные мобильные приложения для мониторинга глюкозы, дополненные алгоритмами прогноза, могут существенно упростить выявление НГ, что особенно важно для пациентов с нарушенным распознаванием гипогликемий. Применение подобных технологий в перспективе может уменьшить риск тяжелых гипогликемий, хронических осложнений СД, улучшить качество жизни пациента.

Вклад авторов: все авторы сделали эквивалентный вклад в подготовку публикации.