Прогностическая значимость RANK, OPG и селективного маркера стволовых опухолевых клеток ALDH1 у больных раком молочной железы

В исследование было включено 107 пациенток с местно-распространенным РМЖ (T1–4N0–3M0), получавших лечение с 2005 по 2013 гг.. Критериями включения являлись гистологически подтвержденный диагноз инвазивного рака молочной железы, возраст старше 18 лет, ECOG 0 или 1. Все необходимые клинические данные были получены при детальном изучении медицинской документации, а также в процессе динамического наблюдения пациенток.

Результаты. При исследование ALDH1 количество окрашенных клеток меньше 1% – относили к группе с низким содержанием ALDH1 (низкий) – (группа 1), больше 1% – с высоким содержанием стволовых опухолевых клеток ALDH1 (высокий) – (группа 2), В группу 1 вошли 73, в группу 2–34 пациентки.

Опухолевые клетки, с экспрессией OPG, окрашивались коричневым цветом. Экспрессия более чем в 50% клеток расценивалась как высокая, менее 50% – низкая.

Иммуногистохимическое исследование RANK также выполнялось по стандартному протоколу. Экспрессия более чем в 10% клеток расценивалась как высокая – RANK(высокий), менее чем в 10% – как низкая – RANK (низкий).

Уровень экспрессии RANK в опухолевых клетках колебался от 0% до 90%. Среднее значение уровня экспрессии RANK в опухолевых клетках РМЖ составило 24,5%, медиана – 10%. Минимальное значение –0%, максимальное – 90%. Больные были разделены на две группы по уровню экспрессии: первая – с высоким уровнем RANK (высокий) (больше медианы), вторая – c низкой экспрессией RANK (низкий) (меньше медианы). В группу RANK (высокий) вошли 58 пациенток, в группу RANK (низкий) – 49.

Среднее значение уровня экспрессии OPG составило 47,6%, медиана – 50%. Минимальное значение – 0%, максимальное – 90%. По уровню экспрессии больные были разделены на две группы: первая – с высоким OPG (высокий) (больше медианы), вторая группа – c низкой экспрессией OPG (низ-

РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

кий) (меньше медианы). В группу OPG (высокий) вошли 60, в группу OPG (низкий) – 47 пациенток.

При построении прогностической модели принимали во внимание и оценивали следующие признаки: возраст, категорию T, N, M, степень дифференцировки опухоли, гистологический тип опухоли (протоковый/дольковый), тип опухоли (Luminal A, Luminal B, HER2 lum, Erb-B2, TN, пролиферативная активность (Ki-67), наличие положительных рецепторов к эстрогену и прогестерону).

Большинство больных в обеих 75,7% имели гормоноположительные опухоли и относились к типу люминальный А и люминальный В. Индекс Ki-67 колебался в интервале от 1% до 100%, среднее значение составило 23,1%.

Нами была построена модель функции продолжительности жизни в зависимости от факторов, на нее влияющих. Модель функции распределения продолжительности ремиссии была построена методом регрессионного анализа при предположении об экспоненциальном, нормальном или логнормальном распределении времени жизни. Зависимой переменной в этой модели выступает выживаемость, независимыми переменными – факторы, влияющие на продолжительность жизни больного РМЖ. Для получения модели использовали способ моделирования: Proportional hazard (Cox) regression. В результате решения по матрице наблюдений базы данных были получены: таблица коэффициентов модели для пяти наиболее значимых факторов (ALDH1, RANK, Ki-67, рецепторы гормонов и наличия, пораженных регионарных лимфоузлов) и построены графики функции выживания для средних, благоприятных и неблагоприятных значений факторов.

По данным полученной модели трехлетней выживаемости оцененной по критерию χ -квадрат максимального правдоподобия как достоверная ( χ ²=15,1805, p = 0,00963) было установлено: что все факторы (положительные значения ALDH1, низкие значения RANK, высокие показатели Ki-67 и наличие положительных лимфоузлов) при возрастании уровней увеличивают риск умереть в течение трех лет, кроме одного фактора – наличия положительного рецепторного статуса, с увеличением уровня которого происходит увеличение выживаемости.

Выводы. Регрессионная модель прогнозирования трехлетней выживаемости позволила доказать значимость новых иммуногистохимических прогностических маркеров, таких как, селективный маркер стволовых опухолевых клеток – альдегиддегидрогеназа 1, а также рецептор активации нуклеарного фактора-kB. В очередной раз показали свою значимость такие характеристики опухоли, как пролиферетивная активность (Ki-67) и наличие рецепторов к эстрогену и прогестерону. С высокой степенью прогностической значимости показало себя наличие регионарного распространения опухоли.

Т.о. новые прогностические маркеры RANK и селективный маркер стволовых опухолевых клеток – ALDH1, наряду с уже известными признаками позволяют сформировать новую регрессионную модель, предсказывающую вероятность смерти от РМЖ в первые три года болезни.