Прогностическая значимость тканевого допплеровского исследования у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией

Сведения об авторах:
Захарова Елена Юрьевна	младший научный сотрудник функциональной группы клинической патофизиологии кровообращения РНПЦ «Кардиология», Минск, Беларусь. 220014, Беларусь, Минск, ул. Розы Люксембург, д.110.
Устинова Ираида Борисовна	врач отделения функциональной диагностики РНПЦ «Кардиология». 220014, Беларусь, Минск, ул. Розы Люксембург, д.110.
Севрук Татьяна Васильевна	заведующая отделением функциональной диагностики РНПЦ «Кардиология». 220014, Беларусь, Минск, ул. Розы Люксембург, д.110.
Красько Ольга Владимировна	к.мат.н., ведущий научный сотрудник ГНУ «Объединенный институт проблем информатики НАН Беларуси», лаборатория биоинформатики. 220014, Беларусь, Минск, ул. Сурганова, д. 6.
Ответственный за связь с редакцией: Комиссарова Светлана Михайловна	к.м.н., ведущий научный сотрудник функциональной группы клинической патофизиологии кровообращения РНПЦ «Кардиология». 220014, Беларусь, Минск, ул. Алибегова, 18-12, телефон: +375297534863; е-mail: kom_svet@mail.ru

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – наиболее распространенное генетическое заболевание сердца (1:500 в общей популяции), обусловленное мутациями генов, кодирующих синтез сократительных белков миокарда и характеризующееся асимметричной или симметричной гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) с вовлечением в гипертрофический процесс межжелудочковой перегородки (МЖП) [1]. Клиническое течение заболевания крайне вариабельно: пациенты могут оставаться бессимптомными на протяжении всей жизни, скончаться внезапно или у них могут появиться целый ряд сердечно-сосудистых осложнений, таких как развитие внезапной сердечной смерти (ВСС), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), нарастание симптомов сердечной недостаточности (СН) до III или IV ФК по NYHA [2].

Несмотря на то, что к настоящему времени определен ряд факторов, ассоциированных с риском развития сердечно-сосудистых осложнений, идентификация пациентов с риском развития неблагоприятных событий остается трудной задачей. Имеющиеся на сегодняшний день алгоритмы определения риска неблагоприятного развития заболевания не совсем точно позволяют идентифицировать пациентов высокого и низкого риска, и продолжается их усовершенствование путем включения новых показателей в различных когортах пациентов [3].

Применение новых инновационных методов эхокардиографии – тканевого допплеровского исследования (ТДИ) – в дополнение к стандартному протоколу ультразвукового исследования сердца позволяет оценивать региональную диастолическую функцию ЛЖ, выявлять скрытую диастолическую дисфункцию миокарда, что может быть использовано для определения риска развития неблагоприятных событий в течение заболевания. Среди эхокардиографических параметров отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения (Е) митрального клапана, измеренного с помощью трансмитрального кровотока, к максимальной скорости диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Em), измеренного при помощи ТДИ, отражает давление наполнения ЛЖ и это соотношение, по мнению ряда исследований [4, 5], связано с неблагоприятным течением заболевания и риском развития ВСС у пациентов с ГКМП.

Цель исследования: оценить прогностическое значение тканевой допплер-эхокардиографиии в развитии неблагоприятного течения заболевания у пациентов с ГКМП и его значимость в стратификации групп риска.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследуемая когорта состояла из 306 пациентов возраста от 17 лет до 70 лет (199 мужчин и 107 женщин, медиана возраста 46 лет, квартили 34-52 года), которые обследовались и наблюдались с октября 2001 по октябрь 2013 г. в РНПЦ «Кардиология». Диагноз ГКМП устанавливался согласно критериям Международного комитета экспертов по ГКМП [3]. Медиана наблюдений составила 3,2 года (от 0,7 до 12,5 лет).

Пациенты не входили в исследование, если они: 1) наблюдались менее полугода; 2) были в возрасте младше 16 лет на момент включения в исследование; 3) были в конечной «дилатационной» стадии заболевания; 4) на момент включения в исследование имели III ФК СН и были оперированы (миосептэктомия, протезирование/пластика митрального клапана); 5) имели перманентную или персистирующую форму фибрилляции предсердий (ФП); 6) были имплантированы КД с целью первичной профилактики ВСС; 6) были имплантированы ЭКС при нарушениях проводимости и хронотропной некомпетентности синусового узла; 7) перенесли острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) до включения в исследование.

Окончательно отобранная когорта состояла из 212 пациентов (мужчин 141, женщин 71, медиана возраста 45 лет).

Структурные и гемодинамические параметры сердца исследовали методом ЭхоКГ на аппарате IE-33 фирмы PHILIPS. Переднезадний линейный размер ЛП измерялся из парастернальной позиции по длинной оси ЛЖ в М- или В-режимах. Объем ЛП измерялся из апикальной четырехкамерной позиции методом Симпсон. Объем ЛП соотносился к площади поверхности тела (ППТ) и определялся как индекс объема ЛП (ОЛП/ППТ мл/м2). В качестве показателей степени выраженности гипертрофии ЛЖ измеряли толщину миокарда межжелудочковой перегородки (ТМЖП), задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ) и массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ), которую -----------------------------------------------1 19 I рассчитывали согласно объемкоррегированной формуле L. Teichgolz в модификации Ю.Н. Беленкова (1973, 1985) {[(7x(КДР+МЖП+ЗСЛЖ)3)-КДО]: [2,4+КДР+МЖП+ЗСЛЖ]} x1,05, индекс массы миокарда ЛЖ (ИММ ЛЖ)= ММЛЖ: S, г/м2, где S – площадь поверхности тела. Измеряли также конечный систолический и диастолический размер (КСР и КДР) левого желудочка (ЛЖ), наличие обструкции выносящего тракта ЛЖ (ВТЛЖ), фракцию выброса ЛЖ. Состояние диастолической функции ЛЖ определяли с помощью импульсного допплеровского исследования трансмитрального кровотока, кровотока в легочных венах и тканевого допплеровского исследования диастолического подъема основания ЛЖ. Определяли следующие показатели: время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР); время замедления кровотока раннего диастолического наполнения ЛЖ (DT), максимальные скорости раннего диастолического наполнения (Е) и наполнения в систолу предсердий (А) и их соотношение (Е/А), максимальную скорость диастолического подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу в септальном (Em sept) и латеральном отделах митрального кольца (Еm lat), а также и соотношение Е/Еm sept и Е/Еm lat.

При регистрации трансмитрального кровотока контрольный объем импульсного режима устанавливали в приносящем тракте ЛЖ сразу над местом смыкания створок митрального кольца, что позволяло зарегистрировать максимальные скорости кровотока. ВИР определяли при одновременной записи аортального и трансмитрального кровотока в постоянно-волновом режиме из апикального доступа и измеряли от момента окончания аортального до начала трансмитрального кровотока. Тканевое допплеровское исследование диастолического подъема основания ЛЖ проводили из апикального доступа, при этом контрольный объем устанавливали на митральное кольцо в области межжелудочковой перегородки и боковой стенки ЛЖ. Хотя до конца не ясно, является ли соотношение E/Emsept или E/Emlat более точным для прогнозирования давления наполнения ЛЖ, исследованиями S.R. Ommen et al. [6] сообщалось, что оценка септальных отделов при ТДИ более точно отражает давление наполнения ЛЖ, чем латеральный отдел кольца митрального клапана. В своей работе Nagueh et al [12] показал,что отношение ранней трансмитральной скорости (Е) к ранней диастолической скорости (Еmlat), определяемой при ТДИ латеральной части митрального кольца

(Е/Еmlat ≥ 10), продемонстрировал наибольшую чувствительность и специфичность при выявлении давления наполнения в ЛЖ >15 мм рт. ст. Поэтому в данном исследовании мы рассчитывали соотношение E/Em lat. и Е/Еm sept.

Симптоматические пациенты с ГКМП принимали бета-адреноблокаторы (88%), верапамил (2%). Учитывая, что у пациентов с ГКМП отмечается активация ренин-альдостерон-ангиотензи-новой системы, с целью подавления негативных эффектов ангиотензина II назначали антагонисты рецепторов ангиотензина II (53,5%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (23,5%), верошпирон (48,5%), варфарин (6%). Бессимптомные пациенты (8,9%) не принимали никаких препаратов.

Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы: с наличием неблагоприятных событий (n=25) и их отсутствием (n=187). Неблагоприятными событиями в процессе наблюдения за пациентами считали:

• •    внезапную сердечная смерть (ВСС), которая определялась как смерть вследствие кардиальных причин, проявляющаяся внезапной потерей сознания в течение часа после появления острых симптомов или ночная смерть без каких-либо предшествующих ей симптомов и ВСС как исход с успешной реанимацией при остановке сердца;

• •    смерть, связанную с прогрессированием СН;

• •    инвалидизацию или смерть вследствие развития ОНМК;

• •    госпитализацию в связи с прогрессированием симптомов СН до III ФК в течение периода наблюдения.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Количественные показатели исследования представлены медианой и размахом, качественные – частотами и процентами в группе. Сравнение количественных показателей проводилось с помощью критерия Манна-Уитни, качественных – по критерию Фишера.

Анализ факторов, ассоциированных с развитием неблагоприятных событий, проводился на основе регрессии пропорциональных рисков Кокса. Показатели, проявившие статистическую значимость в однофакторном анализе, включались в предварительную модель многофакторного анализа. Далее модель редуцировалась с помощью алгоритма пошагового исключения. Для окончательной модели рассчитано отноше-

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов с ГКМП

Показатель	Все пациенты (n=212)	Пациенты с событиями и исходами (n=25)	Пациенты без событий и исходов (n=187)	р
Возраст, лет, медиана (размах)	45,5 (17...68)	38 (17...59)	47 (17...68)	0,001
Пол: мужчины, n, % женщины, n, %	141 (66,5) 71 (33,5)	19 (76) 6 (24)	122 (65,2) 65 (34,8)	0,398
ФК СН, n, %: I-II III	190 (89,6) 22 (10,4)	22 (88) 3 (12)	168 (89,8) 19 (10,2)	>0,99
ВСС в семейном анамнезе, n, %	26 (12,3)	5 (20)	21 (11.2)	0,352
Наличие синкопальных состояний, n,%	33 (15,6)	9 (36)	24 (12,8)	0,007
Наличие НЖТ, n, %	45 (21,2)	11 (44)	34 (18,2)	0,007
Форма ГКМП: необструктивная ГКМП, n, % обструктивная ГКМП, n, %	134 (63,2) 78 (36,8)	1 (4) 24 (96)	133 (71,1) 54 (28,9)	<0,001

Волибрис – АЭР, сочетающий стабильную эффективность с уникальным профилем ЛВ и ФПП1-4

Долгосрочная эффективность

• •    Увеличение физической выносливости через 12 недель, которое сохраняется до 3 лет^2,5

• •    Отсутствие ухудшения клинических симптомов у большинства пациентов с ЛАГ²

• •    3-летняя выживаемость составляет 79%²

Уникальный профиль ЛВ и ФПП

• •    Наиболее благоприятный профиль ЛВ в сравнении с другими АЭР^1,3

• •    Низкая частота встречаемости отклонений от нормы АЛТ/АСТ 4

• •    Нет необходимости в ежемесячном мониторинге ФПП ¹

Удобство применения один раз в сутки

Опыт применения у более чем 21 000 пациентов6

Пусть Волибрис станет вашим АЭР первого выбора для стабильной эффективности с наиболее благоприятным профилем безопасности

КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата Волибрис / VOLIBRIS

Регистрационный номер: ЛП - 001345. Торговое наименование препарата: Волибрис. Международное непатентованное наименование: амбризентан. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 10 мг. ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: Эндотелиновых А рецепторов антагонист селективный. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: Легочная артериальная гипертензия II-III функционального класса. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: Повышенная чувствительность к амбризентану или любому из компонентов препарата; Идиопатический легочный фиброз с или без вторичной легочной гипертензии; беременность; период лактации; возраст до 18 лет; применение препарата у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными методами контрацепции. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: У пациентов с нарушением функции печени, при одновременном применении с циклоспорином А. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ЛАКТАЦИИ: Беременность. Диагностирование беременности рекомендовано контролировать ежемесячно тестом на беременность во время всего лечения препаратом Волибрис как клиническое показание. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время терапии препаратом Волибрис и в течение не менее 3 месяцев после её завершения. Период лактации. Если в период грудного вскармливания необходимо проведение терапии препаратом Волибрис, то грудное вскармливание рекомендуется прекратить. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ: Внутрь вне зависимости от приема пищи, запивая водой. Лечение препаратом Волибрис следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости дозы 5 мг допускается ее увеличение до максимальной суточной дозы 10 мг 1 раз в сутки. Особые группы пациентов: Коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не рекомендовано. При одновременном применении с циклоспорином А доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг один раз в день. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ: Часто: анемия, головная боль, ощущение сердцебиения, «приливы» крови к голове и верхней части тела, заложенность носа, синусит, ринофарингит, задержка жидкости, периферические отеки, боли в животе, запор. Редко: реакции повышенной чувствительности (например, ангионевротический отек, кожная сыпь). ПЕРЕДОЗИРОВКА: Симптомы - головная боль, «приливы» крови к голове и верхней части тела, головокружение, тошнота, заложенность носа. Учитывая механизм действия амбризентана, его передозировка может привести также к выраженному снижению артериального давления (АД). Лечение симптоматическое. В случае выраженного снижения АД может потребоваться проведение активных мероприятий (уложить пациента, приподнять ноги, восполнить объем циркулирующей крови введением кристаллогидратов), направленных на поддержку артериального давления. Специфического антидота нет. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ: Амбризентан в терапевтических концентрациях не угнетает и не индуцирует ферменты I или II фазы метаболизма лекарственных средств, что свидетельствует в пользу его низкого потенциала воздействия на профиль препаратов, метаболизм которых осуществляется данным путем. Силденафил: в исследовании было изучено влияние приема силденафила в течение 7 дней в дозе 20 мг 3 раза в сутки на фармакокинетику амбризентана (разовой дозы), а также влияние приема амбризентана в течение 7 дней по 10 мг 1 раз в сутки на фармакокинетику силденафила (разовой дозы). За исключением повышения Cmax силденафила на 13 % при совместном применении с амбризентаном, никаких других изменений фармакокинетических параметров силденафила, N-десметил-силденафила и амбризентана выявлено не было. Такое небольшое повышение Cmax силденафила не считается клинически значимым. Доза препарата Волибрис должна быть снижена до 5 мг один раз в день при совместном применении с циклоспорином А. Многократный прием амбризентана не имеет клинически значимого влияния на экспозицию циклоспорина А и не требует корректировки дозы циклоспорина А. Кетоконазол: не требуется коррекции дозы амбризентана при соответствующем применении с ингибиторами изофермента CYP3A. Коррекции дозы амбризентана при совместном применении с рифампицином не требуется. Применение амбризентана у здоровых добровольцев в постоянной дозе не сопровождалось клинически значимыми эффектами в отношении фармакокинетики дигоксина (субстрата P-gp) при его однократном применении. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Гемоглобин рекомендуется контролировать перед началом применения препарата Волибрис, через месяц и в дальнейшем — периодически. Пациентам с клиническими признаками анемии применять препарат Волибрис не рекомендуется. В случае развития острого отека легких во время начала терапии амбризентаном следует учесть возможность наличия легочного венно-окклюзионного заболевания. ПРОИЗВОДИТЕЛЬ: Patheon Inc., Canada /Патеон Инк., Канада 2100 Syntex Court, Mississauga Ontario, Canada L5N7K9 /2100 Синтекс Корт Миссисога, Онтарио, Канада L5N7K9. Перед применением обязательно обратитесь к полной инструкции препарата Волибрис.

АЭР: антагонист эндотелиновых рецепторов; ЛВ: лекарственное взаимодействие; ФПП: функциональные пробы печени; 6MХ: тест 6-минутной ходьбы; ЛАГ: артериальная легочная гипертензия; АЛТ: аланинаминотрансфераза; АСТ: аспартатаминотрансфераза