Прогностические факторы риска развития гиперпластических процессов эндометрия в перименопаузальном периоде

Проблема гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) в перименопаузе является одной из актуальных проблем гинекологии в связи с высокой распространенностью этой патологии у женщин переходного возраста [1, 5, 6, 8, 9, 10, 12]. Неослабевающий интерес к ней определяется тенденцией ГПЭ к длительному, рецидивирующему течению, отсутствием специфических, патогномоничных симптомов, сложностью дифференциальной диагностики и выбора методов лечения [1, 2, 6, 8, 12].

За последние 20 лет отмечен неуклонный рост частоты рака тела матки [1, 2, 5, 10, 11, 12], который занимает 4-е место среди злокачественных новообразований, встречающихся у женщин (после рака молочной железы, легких и толстого кишечника и 1-е место среди опухолей женских половых органов) [10, 12]. Следует отметить, что ежегодно в мире выявляют примерно 150 тыс. новых больных раком тела матки, и 42 тыс. женщин умирают от этой опухоли. Максимальная заболеваемость отмечается в возрасте 65–69 лет и составляет 68,7 случая на 100 тыс. женщин [10]. В 20–25 % случаев заболевание диагностируют у женщин переход- ного возраста, в 5 % – у больных в возрасте моложе 40 лет.

С современных позиций гиперплазия эндометрия (ГЭ) рассматривается как полиэтиологи-ческий патологический процесс, развитию и прогрессированию которого могут способствовать множество разнообразных причин. Одним из наиболее значимых факторов, с которым напрямую связывают риск развития данной патологии, является перименопаузальный период, когда в результате сложившихся гормональных перестроек создаются предпосылки для возникновения гиперпластических процессов в репродуктивной системе [6, 8, 12].

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Разработать алгоритм прогнозирования развития ГПЭ в перименопаузе на основании расчета показателей относительных рисков.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Для выявления факторов риска развития ГПЭ в перименопаузе проведено когортное ретроспективное исследование историй болезни пациенток, в возрасте от 41 до 53 лет, поступивших в гинекологические отделения клиники № 1 ВолгГМУ, МУЗ КБ СМП № 7 Волгограда и гинекологического отделения ВОКПЦ № 2 за период с 2001 по 2010 гг. по поводу данного заболевания. Средний возраст пациенток составил (48,12 ± 2,15) лет. Показанием к плановой госпитализации явилось наличие эхографических признаков гиперплазии эндометрия у 10,6 % пациенток, для экстренной госпитализации – наличие маточных кровотечений различного характера у 89,4 % обследованных.

На основании результатов гистологического исследования соскобов из полости матки нами были отобраны 320 историй болезни и сформированы следующие группы: основная, состоящая из 200 пациенток с верифицированным гиперпластическим процессом в эндометрии, и контрольная, состоящая из 120 пациенток, у которых, по данным морфологического исследования, гиперплазии эндометрия не было выявлено. В зависимости от степени выраженности патологического процесса в эндометрии, основная группа была разделена на три подгруппы: первая подгруппа включала 67 женщин с простой гиперплазией эндометрия без атипии; вторая подгруппа – 66 пациенток со сложной гиперплазией эндометрия без атипии; третья подгруппа состояла из 67 женщин с атипической гиперплазией эндометрия.

Ретроспективный анализ историй болезни включал изучение анамнестических данных и выявление социально-средовых, наследственно-генетических факторов риска; факторов риска, обусловленных отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом и отягощенным соматическим статусом.

Среди обследованных пациенток основной группы и группы контроля преобладали женщины интеллектуального труда (68 и 55,8 % соответственно). При изучении условий труда пациенток с ГПЭ выявлено наличие вредных производственных факторов (производственный шум, вибрация, химические вредности, тепловое воздействие и работа с компьютером) у 69 (34,5 %) женщин основной группы и у 25 (20,8 %) обследованных контрольной группы.

Обращает на себя внимание высокая частота стрессовых ситуаций, отмеченная у 192 (96 %) пациенток основной группы, в то время как у женщин контрольной группы они выявлены в 84,2 % случаев. Следует отметить, что у пациенток основной группы, стрессы нередко предшествовали началу нарушений менструального цикла, либо приводили к их прогрессированию, а также в ряде случаев провоцировали появление признаков метаболического синдрома. Основными стрессорными факторами явились: начало половой жизни, бытовые факторы, искусственное прерывание беременности, самопроизвольные выкидыши, роды, смерть близких родственников.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что риск развития гиперпластических процессов эндометрия выше у женщин, занятых интеллектуальным трудом, сопряженным с различными вредными производственными и стрессовыми факторами.

Формирование репродуктивной системы происходит под воздействием как генетических, так и эпигенетических факторов [6]. Проведено изучение наследственной предрасположенности у больных с ГПЭ. Выявлены выраженные нейроэндокринные нарушения у матерей обследуемых больных основной группы. Так, ожирением страдали 70,2 %, вегето-сосудистыми нарушениями – 64,9 %, различные нарушения менструальной функции выявлены у 21,8 % матерей обследованных пациенток основной группы, что было достоверно выше, чем у матерей больных группы контроля. Обращает на себя внимание высокий процент гиперпластических процессов в репродуктивных органах у матерей пациенток основной группы. Так, миома матки выявлена у 26,1 % матерей, гиперпластические процессы эндометрия – у 11,7 %, а эндометриоз матки – в 8,5 % случаев.

Так как основными признаками повреждения гипоталамической регуляции являются вегето-сосудистые, нейроэндокринные и метаболические нарушения, то результаты наших исследований могут свидетельствовать о несостоятельности гипоталамо-гипофизарной регуляции у близких родственников наших пациенток. Таким образом, нейроэндокринная патология матери может служить фактором риска нарушения репродуктивного здоровья последующего потомства и, как следствие, приводить к развитию гиперпластических процессов в репродуктивных органах в перименопаузальном периоде.

Существует точка зрения о том, что развитие изменений в гормонозависимых органах связано с нарушениями в гипоталамо-гипо-физарной системе, в генезе которых могут играть роль антенатальные факторы, такие как недоношенность и родовой травматизм плода. Подробное изучение анамнеза больных позволило выявить тот факт, что масса тела при рождении в пределах нормы была лишь у 127 (63,5 %) женщин основной группы, и у 95 (79,2 %) пациенток контрольной группы. Каждая четвертая больная (26 %) основной группы имела при рождении массу тела более 4000 г, что было достоверно выше, чем в группе контроля (12,5 %). Неблагоприятное влияние избыточной массы тела при рождении на становление репродуктивной функции выявлено и в других исследованиях [6, 10].

У пациенток с ГПЭ выявлена более высокая частота встречаемости инфекционновирусных заболеваний в детском возрасте. Заболеваемость ОРВИ в основной группе составила 96 %, в группе контроля – 84,2 %. У женщин основной группы хронический тонзиллит встречался в три раза чаще, чем в контрольной группе. Среди детских инфекций у больных с гиперплазией эндометрия доминировали: инфекционный паротит (54 %), корь (48,5 %), ветряная оспа (33,5 %) и краснуха (13,5 %), что было достоверно выше, чем в контрольной группе. Перенесенные инфекционные заболевания в возрасте от пяти до семи лет могли привести к функциональным нарушениям ЦНС с последующим развитием вегетативной дистонии и нарушением автоматической саморегуляции, что согласуется с данными, полученными в других исследованиях [5, 6, 10].

В структуре экстрагенитальной заболеваемости у пациенток с ГПЭ эндометрия лидирующее положение занимала сердечно-сосудистая патология, которая в основном была представлена артериальной гипертензией, проявляющейся как в форме гипертонической болезни (32 и 16,7 % соответственно), так и в форме НЦД по гипертоничекому типу, зарегистрированная у 26 (13 %) женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и у 15 (12,5 %) пациенток контрольной группы. Заболевания органов желудочно-кишечного тракта встречались практически у каждой второй пациентки основной группы (44 %) и у каждой третьей женщины группы контроля (32,5 %). Из перенесенных заболеваний органов дыхательной системы, кроме частых острых респираторных заболеваний, тонзиллитов и фарингитов, у 40 (20 %) женщин основной группы выявлены хронические бронхиты. Как известно, данные заболевания являются маркерами несостоятельности аутоиммунных процессов. Особое место в структуре экстрагени-тальной заболеваемости пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии занимает патология эндокринной системы, которая была выявлена у 124 (62 %) женщин, в то время как у больных контрольной группы она встречалась в два раза реже (30,8 %). Практически каждая вторая пациентка основной группы страдала ожирением (46 %). Известно, что значимость фактора ожирения особенно четко проявляется при наличии симптоматики метаболического синдрома, то есть при явных осложнениях ожирения, неминуемо влекущих за собой аномалии гормонального обмена [6, 10]. Кроме того, висцеральное ожирение является независимым фактором риска атипической гиперплазии и рака эндометрия [6]. Сахарный диабет II типа встречался у 8,5 % женщин основной группы и 4,2 % пациенток контрольной группы. Известно, что инсулин и ИФР-1 участвуют непосредственно и опосредованно в гормонально обусловленных пролиферативных процессах эндометрия, а при гиперинсулинемии – и в процессах формирования ГПЭ вплоть до ее атипических форм и рака эндометрия, являясь потенциальными онкогенами [5, 6].

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о выраженном отягощенном преморбидном фоне пациенток основной группы, что могло явиться фактором риска нарушений репродуктивного здоровья и развития гиперпластических процессов эндометрия в пери-менопуазе.

При изучении характера нарушений менструальной функции обследованных пациенток выявлено, что более, чем у половины женщин контрольной группы (50,8 %) отсутствовали нарушения менструального цикла. Пациентки с ГПЭ, имеющие избыточную массу тела и ожирение отмечали различные нарушения менструальной функции с начала ее становления. У пациенток с простой гиперплазией эндометрия без атипии, меноррагии были выявлены в 38,8 % случаев, а сочетание олигоменореи и менометроррагией – у 46,3 % женщин. У больных со сложной гиперплазией эндометрия без атипии в структуре нарушений менструального цикла преобладали нарушения в виде сочетания олигоменореи с ме-нометроррагиями (62,1 %) и олигоменорея (22,7 %). У подавляющего числа пациенток с атипической гиперплазией, имеющих избыточную массу тела или ожирение, основным видом нарушений цикла являлась олигоменорея, чередующаяся с менометроррагиями (76,1 %).

В ходе исследования репродуктивной функции установлено, что 66 (33 %) пациенток основной группы страдали бесплодием, при этом первичное бесплодие выявлено у 45 (22,5 %) женщин, что было практически в два раза чаще, чем у пациенток группы контроля (12,5 %), а вторичное бесплодие – у 21 (10,5 %) больных с ГЭ и в 12,5 % случаев у женщин контрольной группы. В анамнезе у пациенток основной группы роды были у 137 (68,5 %) женщин, а в контрольной группе – у 103 (85,8 %) пациенток. При этом больше, чем у половины обследованных больных с ГПЭ (54 %), в анамнезе были только одни роды, в то время как у женщин группы контроля – двое родов выявлены у каждой третьей пациентки (35,8 %). Таким образом, в репродуктивном возрасте стойкая ановуляция и гиперэстрогения являются бесспорным свидетельством нарушения репродуктивного здоровья и, как следствие, развитие гиперпластических процессов эндометрия в пре- и перимено-паузальном периодах.

В ходе ретроспективного анализа историй болезни было установлено, что только 17 (8,5 %) пациенток основной группы использовали гормональную контрацепцию. Известно, что применение КОК в репродуктивном возрасте, снижает риск развития как легких, так и тяжелых форм гиперплазии эндометрия [6, 12]. Следовательно, низкая частота приема КОК могла явиться фактором риска развития ГПЭ в перименопаузе. Обращает на себя внимание тот факт, что каждая третья пациентка (33,5 %) с ГЭ использовала внутриматочный метод контрацепции, при этом больше, чем у половины пациенток ВМС в полости матки находилась пять и более лет. Установлено, что у всех пациенток основной группы в анамнезе проводились диагностические выскабливания, при этом повторные выскабливания выполнены у 186 (93 %) женщин, в то время, как только 22 (18,3 %) пациентки контрольной группы в анамнезе отмечают проведение диагностических выскабливаний. Таким образом, длительное ношение ВМС, а также высокая частота внутриматочных вмешательств, приводящие к повреждению рецепторного аппарата эндометрия и способствующие формированию в нем хронического вялотекущего воспалительного процесса, у пациенток основной группы могли явиться факторами риска развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин в переходном периоде.

Изучение частоты и структуры гинекологических заболеваний в анамнезе у обследованных пациенток показало, что у каждой третьей пациентки с простой и сложной гиперплазией эндометрия без атипии (37,3 % и 27,2 %) выявлен хронический эндометрит, что было достоверно выше, чем в контрольной группе. В два с половиной раза чаще у пациенток основной группы по сравнению с контрольной группой встречались такие гинекологические заболевания, как миома матки и эндометриоз. Известно, что гиперплазия эндометрия, миома матки и эндометриоз относятся к гиперпластическим процессам репродуктивных органов и характеризуются единым механизмом развития: преобладанием пролиферативных процессов над апоптозом в патологическом субстрате на фоне усиленного неоангиогенеза и измененного рецепторного профиля ткани [5]. В ходе исследования было выявлено, что 25,4 % больных с простой гиперплазией без атипии в анамнезе имели функциональные кисты яичников, при этом у 38,8 % женщин с атипической гиперплазией встречались доброкачественные опухоли яичников, что еще раз подтверждает значение длительности «неприкрытых» эстрогенных воздействий в формировании патологии эндометрия.

Для выявления связи между факторами риска и риском развития ГПЭ, нами были рассчитаны показатели относительных рисков: 1) шанс развития ГПЭ у пациенток основной группы, имеющих тот или иной фактор риска; 2) шанс развития ГПЭ у пациенток контрольной группы, имеющих тот или иной фактор риска; 3) отношение шансов.

С точки зрения доказательной медицины сильной считается связь между изучаемыми состояниями, если отношение шансов (относительный риск) превышает 1 [3, 4]. Чем больше отношение шансов превышает 1, тем сильнее связь между изучаемыми факторами. Однако если связь слабая, это не означает отсутствия влияния данного фактора на развитие патологии, а лишь свидетельствует о его не первоочередном значении.

Выявлено, что шанс развития ГЭ у пациенток, имеющих профессиональные вредности в 7,3 раза выше, чем у женщин, не работающих во вредных производственных условиях. Относительный риск развития ГПЭ увеличивается в 4,5 раза на фоне различных психотравмирующих ситуаций, что свидетельствует о достаточной силе связи между изучаемыми факторами и доказывает влияние хронического стресса на развитие патологии эндометрия.

При изучении влияния наследственногенетических факторов риска было установлено, что шанс развития патологии эндометрии у пациенток, родившихся крупными в 3,5 раза больше, чем у женщин, имеющих при рождении нормальную массу тела. При наличии гипертонической болезни у матери шанс развития гиперплазии эндометрия увеличивается в два раза, а в случае выявления у матерей пациенток ожирения различной степени – относительный риск развития гиперпластических процессов эндометрия увеличивается в 3,9 раза.

В ходе исследования было выявлено, что относительный риск развития ГПЭ выше у пациенток, имеющих преморбидный фон, отягощенный ожирением, артериальной гипертензией, сахарным диабетом и хроническими воспалительными заболеваниями желудочнокишечного тракта. Выявлено, что шанс развития гиперплазии эндометрия у пациенток, страдающих частыми ОРВИ увеличивается в 4,5 раза, а перенесших в детстве инфекционный паротит и краснуху – в 4,2 и 3,2 раза соответственно. Шанс развития ГПЭ у пациенток с хроническим тонзиллитом равен 5,3, что не только подтверждает наличие связи между явлениями, но и свидетельствует о ее выраженной силе.

Установлено, что относительный риск развития ГПЭ выше у пациенток, имеющих длительные нарушения менструальной функции в виде олигоменореи или олигоменореи, чередующейся с менометроррагией, с первичным бесплодием в анамнезе. Выявлено, что шанс развития гиперплазии эндометрия, у пациенток, имеющих в анамнезе различные внутриматочные вмешательства, в 1,7 раза выше, чем в популяции. При этом следует отметить, что относительный риск развития патологии эндометрия увеличивается в 7 раз при длительном ношении внутри-маточных спиралей. Установлено, что относительный риск развития ГПЭ выше у пациенток у пациенток, страдающих хроническим эндометритом, миомой матки, эндометриозом, имеющих в анамнезе опухоли яичников. Это свидетельствует о наличии выраженной связи между изучаемыми факторами и доказывает их влияние на развитие патологии эндометрия.

С учетом показателей относительных рисков развития гиперплазии эндометрия, нами была разработана бальная шкала по оценке факторов риска, которые разделены на три группы: социально-средовые и наследственно-генетические факторы риска; факторы риска, обусловленные отягощенным соматическим анамнезом; факторы риска, обусловленные отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

Существует такое понятие, как совокупность шансов – совокупное действие различных отягощающих факторов на развитие заболевания [3, 4]. Таким образом, сумма баллов, найденная в таблице по алгоритму, будет отражать степень риска развития и прогрессирования гиперпластических процессов в эндометрии. В зависимости от суммы набранных баллов, всех пациенток, имеющих факторы риска развития гиперплазии эндометрия, следует разделять на три группы:

• 1)    низкая степень риска – 1–6 баллов;

• 2)    средняя степень риска – 7–13 баллов;

• 3)    высокая степень риска 14 и более баллов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, прогнозирование развития ГПЭ позволит оптимизировать тактику ведения пациенток путем создания адекватных ком- плексных методов профилактики и лечения данной патологии.