Прогностическое значение церебральной оксигенации и ретроградного давления при каротидной эндартерэктомии

Статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0.

Таблица 1 Характеристика пациентов

Характеристика	Всего, n = 87	Группа больных				р
		1-я, n = 35	2-я, n = 35	3-я, n = 17
					1–2	0,126
Возраст, лет	63 (58–73)	67 (61–74)	61 (56–68)	62 (58–72)	2–3	1,000
					1–3	0,413
					1–2	0,910
Мужской пол, n (%)	52 (60)	16 (46)	24 (69)	12 (71)	2–3	1,000
					1–3	1,000
					1–2	1,000
Курящие, n (%)	34 (39)	10 (29)	14 (40)	10 (57)	2–3	1,000
					1–3	0,398
					1–2	0,343
Дислипидемия, n (%)	47 (54)	14 (40)	22 (63)	11 (64)	2–3	1,000
					1–3	0,421
					1–2	1,000
Стеноз оперированной сонной артерии, n (%)	78 (74–87)	72 (68–81)	73 (69–80)	73 (69–79)	2–3	1,000
					1–3	1,000
					1–2	1,000
Разомкнутый виллизиев круг, n (%)	63 (72)	22 (63)	25 (71)	16 (93)	2–3	0,730
					1–3	0,307
					1–2	1,000
Мультифокальный атеросклероз, n (%)	81 (93)	31 (89)	33 (94)	17 (100)	2–3	1,000
					1–3	1,000
					1–2	1,000
Ишемическая болезнь сердца, n (%)	72 (83)	29 (83)	27 (77)	16 (93)	2–3	1,000
					1–3	1,000
					1–2	1,000
Постинфарктный кардиосклероз, n (%)	33 (32)	8 (23)	11 (31)	10 (57)	2–3	0,484
					1–3	0,186
					1–2	1,000
Реваскуляризация миокарда в анамнезе, n (%)	40 (46)	14 (40)	16 (46)	10 (57)	2–3	1,000
					1–3	1,000
					1–2	1,000
Симптомный стеноз внутренней сонной артерии, n (%)	28 (32)	12 (34)	12 (34)	4 (26)	2–3	1,000
					1–3	1,000

Ишемический инсульт сохраняет медико-социальную значимость в связи с частотой развития, высоким процентом инвалидизации и смертности. Своевременная хирургическая реваскуляризация сонных артерий доказала эффективность в снижении риска ишемического инсульта [1, 2]. Однако операция на сонных артериях может привести к периоперационным осложнениям, в том числе инсульту [3]. Одной из особенностей реконструктивной хирургии сонных артерий является необходимость временного выключения магистральной артерии головного мозга (ГМ) из кровотока, которое может привести к гемодинамическому нарушению церебральной перфузии с последующим развитием инсульта [4], поэтому во время основного этапа операции важно осуществлять контроль над функциональным состоянием ГМ, позволяющим проводить меры по коррекции нарушений при выявлении его гипоперфузии [5]. В то же время нет единой точки зрения о наиболее информативных показателях, отражающих степень ишемии ГМ в период пережатия сонных артерий [6]. Для интраоперационного определения показаний к использованию временного шунта (ВШ) рекомендуют измерение ретроградного давления (РД) в сонной артерии, измерение скорости кровотока по средней мозговой артерии с помощью транскраниальной допплерографии и церебральной оксиметрии [7]. В настоящее время еще нет достаточных доказательств преимуществ одной из форм мониторирования по сравнению с другими для определения показаний к применению ВШ и прогнозирования ишемического повреждения нейронов ГМ при каротидной эндартерэктомии (КЭ). Более того, недостаточно доказательств в поддержку рутинного или селективного использования ВШ во время КЭ или отказа от него. [7, 8, 9]. Также окончательно не определены оптимальные пороги РД и церебральной оксигенции при установлении показаний к временному шунтированию [10, 11, 12].

Сравнительный анализ степени ишемического повреждения ГМ при КЭ в зависимости от уровня кислород- ного статуса и коллатерального кровотока позволят понять механизмы ишемии головного мозга при временной окклюзии сонной артерии.

Материал и методы

Проведено нерандомизированное проспективное пилотное исследование. В анализ включены 87 пациентов с бессимптомными стенозами более 70%, перенесших КЭ под общей анестезией в 2013 г. в центре сосудистой и гибридной хирургии ФГБУ «ННИИПК им. акад. Е.Н. Ме-шалкина» Минздрава России. Исследование рассмотрено и одобрено этическим комитетом. Все пациенты подписывали информированное согласие для участия в исследовании.

Исключались пациенты с гемодинамически незначимыми стенозами сонных артерий; симптомными стенозами; перенесшие инфаркты миокарда и черепно-мозговую травму давностью менее 6 мес.; с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) и злокачественными заболеваниями, пациенты, нуждающиеся в одновременной коррекции коронарного и каротидного бассейнов; с сахарным диабетом. Пациенты, которым устанавливались ВШ, в последующем не включены в исследование, так как временная окклюзия внутренней сонной артерии не превышала 2–3 мин.

Из табл. 1 видно, что по гендерным признакам, количеству курящих, дислипидемии, выраженности и симптом-ности стеноза сонной артерии, развитию виллизиева круга, распространенности атеросклероза, сердечной патологии достоверного различия в группах не отмечено (р>0,05).

Всем пациентам выполнена КЭ под общей ингаляционной анестезией севофлюраном и болюсов фентанила. Пациенты (n = 87) в зависимости от степени снижения уровня rSO₂ от исходного уровня ( ∆ rSO₂) на оперируемой стороне во время пробного пережатия сонной артерии были разделены на 3 группы. В 1-ю группу вошли больные (n = 35) с ∆ rSO₂ ≤ 9,9%, во 2-ю группу (n = 35) включены пациенты с ∆ rSO₂ от 10 до 19,9%, в 3-ю группу (n = 17) вошли больные с ∆ rSO₂ ≥ 20%.

Толерантность ГМ к ишемии определяли на основании методов оценки РД, ∆rSO2 и rSO2 на этапе пробного пережатия сонной артерии. Показаниями к установке ВШ были синхронное снижение РД ≤40 мм рт. ст., rSO2 ≤40% и повышение ∆rSO2 ≥20%. При изолированном снижении или повышении данных показателей ВШ не применяли. Из исследования в дальнейшем исключены 3 больных из 3-й группы, которым применялся ВШ. Таким образом, в исследовании остались 84 пациента. Уровень rSO2 при пробном пережатии сонной артерии оценивали через 2 мин после его начала с помощью транскраниального спектрос- копического мониторинга с билатеральным измерением rSO2 в лобно-височных областях головы одновременно на оперируемой и контралатеральной стороне прибором INVOS-5100 (Somanetics Corp., США).

Для лабораторной оценки ишемического повреждения нейронов ГМ на 5 этапах исследования был выполнен забор крови из внутренней яремной вены: первый – в начале операции, второй – перед пробным пережатием сонной артерии, третий – после восстановления кровотока по сонной артерии, четвертый – 1-е сутки после операции, пятый – 3-е сутки после операции. Для определения концентрации протеина S-100 использовали наборы химических реагентов для иммуноферментного анализа CanAg S100 EIA (Fujirebio, Швеция), диапазон нормальных значений 0–105 нг/л. Для определения концентрации NSE использовали тест-систему CanAg NSE EIA (Fujirebio, Швеция), диапазон нормальных значений 0–13 мкг/л.

Статистический анализ проводили с помощью программ Statistica 7.0, MedCalc Statistical Software v15.4. Для проверки нормальности распределения параметров применяли W-критерий Шапиро – Уилка. Количественные данные представлены в виде медианы (Ме) и 25–75% процентили (25–75%). Количественные попарные признаки сравнивали с применением критерия Манна – Уитни, для оценки различий более двух независимых признаков использовали критерий Краскела – Уолиса. Зависимые переменные сравнивали критерием Уилкоксона. Для оценки взаимосвязи параметров проведен ранговый корреляционный анализ Спирмена. Уровень отклонения нулевой гипотезы об отсутствии различий между группами принимали при р<0,05. Для определения прогностической значимости (AUC) параметров РД, rSO₂ и ∆ rSO₂, для прогнозирования превышения их референтных значений применяли ROC-анализ. Первичной конечной точкой исследования являлось изменение показателя AUC более 0,7, показателей РД, rSO₂, ∆ rSO₂, что свидетельствовало о высоком качестве прогнозирования.

Результаты

Операции выполнены ангиохирургами одинаковой квалификации с применением различных способов реконструкции бифуркации сонных артерий: эверсионный способ – 45 (54%), пластика заплатой – 31 (37%), протезирование внутренней сонной артерии – 8 (10%). Значимых различий по способу реконструкции бифуркации сонной артерии между группами не выявлено (p>0,05). Периоперационных инфарктов миокарда, инсультов и летальности до 30 дней после КЭ не отмечено. Среднее время пережатия сонной артерии составило 27 (21–30) мин, при этом оно не имело достоверного различия в группах (р>0,05). Уровень пока-

Таблица 2 Показатели ретроградного давления, rSO₂ и ∆ rSO₂

Характеристика Всего, n = 87 Группа больных р 1-я, n = 35 2-я, n = 35 3-я, n = 14 Уровень rSO2 до пробного пережатия сонной артерии (ипсилатерально) 61 (54–69) 60 (52–66) 64 (54–71) 64 (57–70) 1–2: 0,343 2–3: 1,000 1–3: 0,421 Уровень rSO2 при пробном пережатии сонной артерии (ипсилатерально) 53 (48–62) 55 (49–62) 54 (47–62) 49 (40–53) 1–2: 1,000 2–3: 0,206 1–3: 0,044 ∆rSO2 при пробном пережатии сонной артерии (ипсилатерально), % 11 (7–15) 6 (3–8) 13 (11–16) 22 (21–25) 1–2: <0,001 2–3: 0,024 1–3: <0,001 Уровень РД, мм рт. ст. 65 (46–85) 75 (60–87) 64 (48–84) 40 (39–58) 1–2: 0,391 2–3: 0,031 1–3: <0,001 Продолжительность временной окклюзии внутренней сонной артерии, мин 27 (21–30) 26 (22–30) 28 (22–33) 26 (19–30) 1–2: 1,000 2–3: 0,654 1–3: 0,933 зателей РД, rSO2, ∆rSO2, продолжительность временной окклюзии внутренней сонной артерии в группах представлены в табл. 2.

Из табл. 2 видно, что уровень rSO2 до пробного пережатия сонной артерии в группах не имел различий (р>0,05) и в среднем составил 61 (54–69). Уровень rSO2 при пробном

---о-- Уровнь rSO2, % (Y слева)

Степень сниженияr rSO2, % (Y слева)

Рис. 1. Диаграмма рассеяния и линейной регрессии с двойной осью Y для выявления взаимосвязи ретроградного давления с rSO₂ и ∆ rSO₂ на этапе пробного пережатия сонной артерии

Fig. 1 . Scatter/double Y-axis linear regression diagram for determining the relationship between retrograde pressure and rSO₂ and ∆ rSO₂ indicators during carotid artery trial clamping

Таблица 3 Динамика концентрации протеина S-100 в зависимости от ∆ rSO₂ на этапах

Этап S-100, нг/л Среднее, n = 84 1-я группа, n = 35 2-я группа, n = 35 3-я группа, n = 14 р 1 70,5 (53,5–84,2) 64,5 (52,4–85,2) 69,6 (53,5–84,2) 74,7 (58,2–80,05) 1–2: 1,000 2–3: 1,000 1–3: 1,000 2 101,4 (76,6–124,2) 105,3 (74,1–125,5) 99,2 (81,3–118,5) 89,0 (76,6–110,5) 1–2: 1,000 2–3: 1,000 1–3: 1,000 3 112,3 (83,1–159,7) 117,8 (89,5–156,0) 104,5 (81,2–157,9) 130,0 (90,4–210,2) 1–2: 1,000 2–3: 0,533 1–3: 1,000 4 61,4 (48,2–77,6) 56,1 (43,6–76,0) 63,5 (48,5–81,4) 59,0 (50,4–76,8) 1–2: 1,000 2–3: 1,000 1–3: 1,000 5 56,6 (48,2–77,6) 60,2 (45,5–71,8) 54,9 (40,0–64,2) 59,3 (42,0–65,1) 1–2: 1,000 2–3: 1,000 1–3: 1,000 пережатии сонной артерии на оперируемой стороне в среднем составил 53 (48–62). Выявлены достоверно более низкие значения rSO2 в 3-й группе по сравнению с 1-й – 49 (40–53) против 55 (49–62), р<0,044. Достоверной разницы между 1-й и 2-й, 2-й и 3-й группами не выявлено, р>0,05. Показатель ∆rSO2 от исходного уровня на оперируемой стороне в среднем составил 11 (7–15). Выявлено достоверно большее снижение в 3-й группе по сравнению с 1-й – 22 (21–25) против 6 (3–8)%, р<0,001, и 2-й – 13 (11–16)%, р = 0,024. Уровень РД в сонной артерии в среднем составил 65 (46–85) мм рт. ст. Выявлены достоверно низкие значения РД в 3-й группе по сравнению с 1-й – 40 (39–58) против 75 (60–87) мм рт. ст., р<0,001, и 2-й – 64 (48–84) мм рт. ст., р = 0,031. Достоверной разницы между 1-й и 2-й группами не выявлено, р = 0,391.

Для определения взаимосвязи РД и rSO₂ и ∆ rSO₂ на этапе пробного пережатия сонной артерии построена диаграмма рассеяния и линейной регрессии с двойной осью Y (рис. 1).

Как видно из рис. 1, на этапе пробного пережатия сонной артерии зависимости между уровнем РД (ось X графика) и rSO₂ (правая ось Y графика) не выявлено (R = 0,07; р = 0,48). Однако выявлена тесная связь между уровнем ретроградного давления (ось X) и ∆ rSO₂ (левая ось Y графика) (R = –0,40; р = 0,0002), что подтверждает эффективность показателя ∆ rSO₂ для оценки толерантности головного мозга к ишемии наряду с РД для установки ВШ, а не значения rSO₂ на этапе пробного пережатия сонной артерии.

Проведен сравнительный анализ динамики концентрации протеина S-100 в зависимости от ∆ rSO₂ на этапах исследования. Установлено, что уровень концентрации протеина S-100 между группами на всех этапах исследования не имел достоверного различия (р>0,050) (табл. 3).

Для оценки динамики концентрации протеина S-100 на этапах исследования вычислялись их средние значения.

На первом этапе концентрация протеина S-100 составила в среднем 70,5 (53,5–84,2) нг/л. На втором этапе отмечалось достоверное увеличение концентрации протеина S-100 во всех группах до 101,4 (76,6–124,2) нг/л (p<0,0001). На третьем этапе выявлен дальнейший достоверный рост протеина S-100 от исходного уровня до 112,3 (83,1–159,7) нг/л (p<0,0001). При этом концентрация протеина S-100 во всех группах на данном этапе превышала референтные значения (норма 0–105 нг/л). На четвертом этапе отмечается восстановление концентрации протеина S-100 во всех группах до исходных значений, что составило 61,4 (48,2–77,6) нг/л. На третьи сутки зафиксировано дальнейшее уменьшение протеина S-100 до 56,6 (48,2–77,6) нг/л в трех группах по сравнению с исходными значениями.

Следующим маркером повреждения нейронов ГМ являлась NSE (диапазон нормальных значений 0–13 мкг/л). Из табл. 4 видно, что уровень концентрации NSE в группах и на этапах исследования не различался (р>0,05).

Выявлено, что преимуществом прогнозирования обладает РД, где AUC 0,63 (95% ДИ 0,52–0,73), однако оно имеет слабое качество прогнозирования. Неудовлетворительным качеством обладает ∆ rSO₂, где AUC 0,59 (95% ДИ 0,48–0,70), и rSO₂, где AUC 0,58 (95% ДИ 0,47–0,69). При этом значимого различия AUC между параметрами не выявлено (р>0,05).

Для оценки преимущества методов оценки толерантности ГМ к ишемии РД, ∆ rSO₂ и rSO₂ в прогнозировании повышения референтных значений NSE построена ROC-кривая, при этом проведено попарное сравнение площадей под ROC-кривыми (AUC) (рис. 3).

Преимуществом прогнозирования свыше референтных значений NSE обладает ∆ rSO₂, где AUC составляла 0,63 (95% ДИ 0,52–0,73), следующим по значимости параметром является РД, где AUC 0,61 (95% ДИ 0,50–

Таблица 4 Динамика концентрации NSE в зависимости от ∆ rSO₂ на этапах исследования

Этап	NSE, мкг/л				р
	Среднее, n = 84	1-я группа, n = 35	2-я группа, n = 35	3-я группа, n = 14
1	4,9 (3,7–7,1)	4,8 (3,6–6,4)	5,3 (3,8–6,8)	4,9 (4,0–9,5)	1–2: 1,000 2–3: 1,000 1–3: 1,000
2	6,7 (4,7–10,5)	6,1 (4,2–9,5)	6,6 (4,9–10,8)	8,5 (5,4–12,6)	1–2: 0,718 2–3: 1,000 1–3: 0,493
3	7,6 (5,4–13,3)	7,0 (4,2–9,5)	8,0 (5,4–11,9)	12,1 (5,6–15,7)	1–2: 1,000 2–3: 1,000 1–3: 0,436
4	6,1 (4,8–8,1)	5,9 (5,2–6,8)	6,0 (4,3–9,9)	6,4 (3,6–8,5)	1–2: 1,000 2–3: 1,000 1–3: 1,000
5	5,1 (3,6–6,9)	4,5 (3,6–6,0)	5,2 (3,8–7,5)	4,9 (3,3–6,6)	1–2: 0,414 2–3: 1,000 1–3: 1,000

0,72), однако оба параметра обладают слабым качеством прогнозирования. Неудовлетворительным качеством обладает rSO2, где AUC 0,54 (95% ДИ 0,42–0,64). При этом значимого различия AUC между параметрами не выявлено (р>0,05).

Таким образом, высоким прогностическим значением (AUC более 0,7) не обладает ни один из методов оценки толерантности ГМ к ишемии. Удовлетворительным, но низким качеством прогнозирования повышения референтных значений нейромаркеров поврежде-

Рис. 2. Сравнение ROC-кривых параметров ретроградного давления, ∆ rSO₂ и rSO₂ по отношению к прогнозированию протеина S-100 свыше 105 нг/л

Fig. 2. Comparison of ROC-curves of retrograde pressure, ∆ rSO₂ and rSO₂ parameters with regard to prediction of S-100 protein value exceeding 105 ng/l.

Рис. 3. Сравнение ROC-кривых параметров ретроградного давления, ∆ rSO₂ и rSO₂ по отношению к прогнозированию NSE свыше 13 мкг/л

Fig. 3. Comparison of ROC-curves of retrograde pressure, ∆ rSO₂ and rSO₂ parameters with regard to prediction of NSE protein value exceeding 13 µg/l.

ния ГМ (протеин S-100 и NSE) обладает РД, в то время другие показатели ( ∆ rSO₂ и rSO₂) не превышали AUC более 0,60. При значении AUC ниже 0,60 метод прогнозирования расценивается как обладающий неудовлетворительным качеством прогнозирования.

Обсуждение

Повышение экстракции кислорода из притекающей крови приводит к снижению насыщения гемоглобина кислородом в оттекающей от мозга венозной крови и является признаком развивающейся тканевой ишемии и гипоксии [1, 13]. В то же время ишемические и гипоксические церебральные процессы напрямую связаны с состоянием коллатерального кровотока ГМ, показателем которое является РД в сонной артерии. Известно, что степень снижения rSO2 при временном пережатии сонной артерии, измеренного при церебральной оксигенации, имеет диагностическое и прогностическое значение. Снижение ∆rSO2 ≥20% на этапе пробного пережатия сонной артерии свидетельствует о неэффективности коллатерального кровотока ГМ и является значимым диагностическим критерием при определении тактики хирургического лечения по сравнению с абсолютными показателями кислородного обеспечения ГМ [14, 15]. Настоящее исследование еще раз доказывает, что ∆rSO2 на этапе пробного пережатия сонной артерии имеет прямую взаимосвязь с уровнем РД (R = –0,40; р = 0,0002) по сравнению с абсолютными значениями rSO2 (R = 0,07; р = 0,48).

В настоящее время продолжается поиск и изучение надежных достоверных биохимических маркеров церебральной ишемии [16, 17], что может стать ключевым компонентом успешного лечения и мониторинга исходов цереброваскулярной патологии. В качестве маркеров тканевого повреждения мозга в последние годы предлагается использовать ряд нейроспецифических белков, входящих в состав нервной и глиальной ткани, появляющихся в крови в повышенных концентрациях при различных повреждениях мозга [18, 19]. Циркулирующие в крови нейроспецифические белки S-100 и NSE были предложены в качестве биохимических маркеров неблагоприятного неврологического исхода [20]. Известно, что белки S-100 и NSE являются достоверными маркерами повреждения ГМ при выполнении операций на брахиоцефальных артериях и других состояниях, приводящих к церебральной ишемии [21, 22, 23], в том числе при развитии инсульта [24].

Настоящее исследование показало, что при КЭ у больных даже с выраженной степенью ∆ rSO₂, по сравнению с исходным значением, на этапе пробного пережатия сонной артерии уровень экспрессии маркеров повреждения ГМ не различается от такового у пациентов с нормальными значениями ∆ rSO₂.

Авторы ряда исследований указывают разные значения прогностической значимости РД и церебральной оксигенации при оценке толерантности ГМ к ишемии, считая их недостаточно надежными во время определения необходимости шунтирования сонной артерии [10, 11, 12]. Однако данные исследования выполнены при КЭ под местной анестезией. Исследования под общей анестезией для определения прогностической значимости методов недостаточно представлены из соображений безопасности пациента. В этом исследовании прогностическую значимость параметров РД и церебральной оксигенации при КЭ под общей анестезией изучили на основании маркеров повреждения ГМ. Установлено, что метод оценки РД при пороговом значении ≤ 40 мм рт. ст. обладает низким уровнем прогнозирования повышения референтных значений нейромаркеров (AUC = 0,63), при ∆ rSO₂ ≥ 20% и rSO₂ ≤ 40% – неудовлетворительным (AUC <0,60). Таким образом, при КЭ высоким прогностическим уровнем (значение AUC >0,7) не обладает ни один из методов оценки толерантности ГМ к ишемии (РД, ∆ rSO₂ и rSO₂), которые оцениваются по экспертной шкале для значений AUC [25].

Заключение

Методы измерения ретроградного давления и церебральной оксигенации отражают тесно взаимосвязанные коллатеральный кровоток и кислородный статус головного мозга, однако не способны в полной мере прогнозировать ишемическое повреждение нейронов при каротидной эндартерэктомии из-за низкого прогностического уровня.

Ограничения

Проведенное пилотное исследование обладает ограничениями, связанными с небольшим объемом выборки. Также в исследовании не оценивали когнитивную дисфункцию в зависимости от имеющихся параметров.

Финансирование

Исследование не имело спонсорской поддержки.