Прогностическое значение показателей вариабельности сердечного ритма у больных хронической сердечной недостаточностью (трехлетнее наблюдение)

Адрес: 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, 112.

Тел.: 89172127708, (8452) 51-49-60.

дисфункции эндотелия, спазму коронарных артерий и снижению порога фибрилляции желудочков [4]. Одновременно с этим в последнее время растет интерес к неинвазивным методам оценки состояния автономной нервной системы, наибольшее распространение из которых получили методы оценки вариабельности сердечного ритма (ВСР) [5]. Анализ ВСР на коротких участках ЭКГ привлекает простотой и возможностью стандартизации условий определения. Существуют доказательства связи низкой ВСР на коротких участках ЭКГ с неблагоприятным прогнозом после инфаркта миокарда, в том числе и внезапной сердечной смертью (ВСС) [6]. Целью исследования стала оценка прогностического значения вариабельности сердечного ритма у больных хронической сердечной недостаточностью в течение трех лет наблюдения.

Методы. В открытое исследование были включены 110 пациентов (95 мужчин и 15 женщин) в возрасте от 46 до 70 лет (средний возраст 55,2±6,5 года), перенесших инфаркт миокарда с зубцом Q на ЭКГ, имеющие проявления ХСН, и 40 практически здоровых лиц (группа контроля). Из исследования исключались пациенты с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда в течение последних трех месяцев, выраженной печеночной и почечной недостаточностью, нарушениями ритма и проводимости. ВСР изучалась с использованием электрокардиографического аппаратно-программного комплекса «Волго-тех». Согласно протоколу исследования, в утренние часы после 5-минутного отдыха, в положении лежа, у больного производилась запись ЭКГ. Длительность регистрации ЭКГ составляла 5 минут. Методика регистрации и компьютерного анализа ВСР выполнялась в соответствии с принятыми международными стандартами [7].

Исследование вариабельности сердечного ритма осуществлялось во временной и спектральной (частотной) областях. Временные показатели включали: RR ср., мс — средняя длительность интервалов RR в течение 5 мин; RR max, мс — максимальная длительность интервалов NN в течение 5 мин; RR min, мс — минимальная длительность интервалов NN в течение 5 мин; SDNN, мс — стандартное отклонение средних значений интервалов NN; RMSSD, мс — квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними интервалами NN; pNN50, % — доля соседних интервалов NN, различающихся более чем на 50 мс. В спектральной области оценивали: TP, мс ² — общую мощность всех интервалов RR (0,003–0,40 Гц); LF, мс ² — мощность в диапазоне низких частот (0,04–0,15 Гц); HF, мс ² — мощность в диапазоне высоких частот (0,15–0,40 Гц); LF / HF — отношение низкочастотной к высокочастотной составляющей спектра.

Кроме оценки функции вегетативной нервной системы (по результатам показателей ВСР), всем больным проводились общеклиническое обследование, включающее измерение АД, подсчет ЧСС, определение индекса массы тела (ИМТ), проба с дистанционной ходьбой в течение 6 мин [8]. Эхокардиография выполнялась на комплексе Acuson 128 XP / 10. Высокочувствительный С-реактивный белок (ВчСРБ) определяли с помощью реактивов фирмы Diasys (Германия). Уровень NТ-proBNP определяли иммуно- ферментным методом с помощью реактивов фирмы Biomedica (Словакия).

Все больные наблюдались в течение трех лет. За это время фиксировались следующие конечные точки: ухудшение ХСН, потребовавшее госпитализации, развитие нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда, летальный исход, общее количество ССО.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Sta-tistica 8.0. Для сравнения средних величин, имеющих нормальное распределение, использовался t-тест, значения представлены в виде M±SD. В случаях, когда распределение существенно отличалось от нормального, анализу предшествовала логарифмическая трансформация данных. При непараметрическом распределении данных значения переменных представлялись в виде Ме [10%; 90%], сравнение средних величин проводили с помощью критерия Манна — Уитни. Для оценки взаимосвязи между отдельными показателями использовался корреляционный анализ Пирсона и Спирмена. Для определения влияния изучаемых параметров на развитие неблагоприятных исходов были построены кривые времени наступления неблагоприятных событий (Каплана — Мейера) с анализом достоверности различий про помощи теста Log-rank. Многофакторный анализ проводили с использованием логистической регрессии. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты . Больные с ХСН и лица группы контроля были сопоставимы по полу (86 и 85% мужчин было в каждой группе), по возрасту, уровню систолического и диастолического АД (табл. 1).

Таблица 1

Клинические параметры и показатели вариабельности сердечного ритма у больных ХСН и лиц контрольной группы, M±SD и Me [10%; 90%]

Клинический параметр	Больные ХСН (n=110)	Контроль (n=40)
Пол (мужчины), абс. число, (%)	95 (86%)	34 (85%)
Возраст, годы	55,2 ± 6,5	52,2 ± 8,2
Систолическое АД, мм рт. ст.	125,8 ± 18,1	123,4 ± 7,7
Диастолическое АД, мм рт. ст.	76,3 ± 14,5	72,2 ± 8,4
ЧСС, уд. в мин	65,7 ± 10,5**	71,3 ± 7,3
Показатели ВСР
RR ср., мс	934,5 [750,6; 1118,0]**	843,4 [788,0; 976,4]
RR max, мс	1142,5 [875,0; 1674,5]**	980,0 [930,0; 1327,0]
RR min, мс	566,0 [233,0; 956,0]	650,0 [244,4; 730,0]
SDNN, мс	51,0 [20,4; 146,0]	50,2 [31,1; 147,8]
RMSSD, мс	54,5 [10,5; 240,0]	44,84 [23,3; 136,4]
pNN50, %	4,0 [0,0; 32,5]	6,0 [1,0; 26,0]
TP, мс2	1044,5 [281,0; 2577,0]**	1698,0 [660,0; 3925,0]
LF, мс2	191,0 [53,0; 597,0]**	536,0 [135,0; 1265,0]
HF, мс2	139,5 [25,0; 537,0]**	307,5 [88,0; 1063,0]
LF/HF	1,30 [0,40; 3,40]*	1,77 [0,66; 4,21]
Терапия
Ингибиторы АПФ, (АРА II), %	81
ß - блокаторы, %	82
Ивабрадин, %	36

Окончание табл. 1

Клинический параметр	Больные ХСН (n=110)	Контроль (n=40)
Спиронолактон, %	68
Диуретики, %	18
Статины, %	60

П р и м еч а н и е : * – различия достоверны с уровнем значимости p<0,01, ** – различия достоверны с уровнем значимости p<0,001.

ЧСС у пациентов с ХСН было ниже, чем у здоровых лиц, что можно объяснить приемом ß-блокаторов и ивабрадина. Наибольшие изменения ВСР у больных ХСН выявлены в спектральной области. Установлено снижение общей мощности интервалов RR, низкочастотной и высокочастотной составляющей спектра, их соотношения у больных ХСН по сравнению со здоровыми лицами.

Проведен корреляционный анализ показателей ВСР и исследуемых клинических параметров. Выявлена умеренная обратная взаимосвязь между LF спектра и возрастом (r=–0,35, р<0,001), ЧСС (r=– 0,30, р=0,02), NT-proBNP (r=–0,37, р<0,001), ВчСРБ (r=0,30, р=0,03), СДЛА (r=–0,30, р=0,004), приемом петлевых диуретиков (r=–0,37, р<0,001), умеренная положительная взаимосвязь между LF спектра и ФВ ЛЖ (r=0,31, р=0,002). Установлена умеренная обратная взаимосвязь между высокочастотным компонентом спектра и интенсивностью курения (r=–0,30, р=0,03). Курение, снижая парасимпатическую актив- ность, уменьшает вагусное действие в профилактике развития тахиаритмий.

В течение трех лет наблюдения обследованы 88 больных ХСН. Контакт с остальными больными ХСН был утерян. Определено, что у обследуемых пациентов с ХСН развилось 50 случаев ССО, в 22 случаях было ухудшение ХСН, у 13 больных — повторный инфаркт миокарда, 15 пациентов умерли. Учитывая, что распределение параметров ВСР существенно отличается от нормального, дальнейшему анализу предшествовала логарифмическая трансформация данных, позволившая применить методы параметрической статистики.

Показатели вариабельности сердечного ритма в зависимости от развития или отсутствия повторного инфаркта миокарда в течение трех лет у больных ХСН представлены в табл. 2.

Выявлено, что у больных ХСН с развившимся инфарктом миокарда (13 пациентов) в течение трех лет наблюдения ЧСС выше, а низкочастотный и высокочастотный компоненты спектра были ниже, чем у па-

Таблица 2

Показатели вариабельности сердечного ритма в зависимости от развития или отсутствия повторного инфаркта миокарда у больных ХСН, М±SD

Показатель ВСР	Инфаркт миокарда (n=13)	Без инфаркта миокарда (n= 5)	р
ЧСС, уд. в мин	75,7±15,5	65,3±10,1	0,03
RR ср., ln мс	6,70±0,21	6,83±0,16	0,08
SDNN, ln мс	3,66±0,68	3,92 ± 0,72	0,44
RMSSD, ln мс	3,77±1,20	3,85±1,09	0,86
pNN50, ln %	1,06±0,54	1,87±0,95	0,24
TP, ln мс2	6,39±1,06	6,82±0,80	0,22
LF, ln мс2	4,15±1,3	5,23±0,95	0,01
HF, ln мс2	3,59±1,82	4,86±1,15	0,02
LF/HF	1,22±0,30	1,11±0,22	0,29

Таблица 3

Показатели вариабельности сердечного ритма в зависимости от развития или отсутствия летального исхода у больных ХСН, М±SD

Показатель ВСР	Летальный исход (n=15)	Без летального исхода (n=73)	р
ЧСС, уд. в мин	72,5±10,2	65,2±10,1	0,05
RR ср., ln мс	6,74±0,18	6,83±0,16	0,13
SDNN, ln мс	3,94±0,77	3,91±0,71	0,88
RMSSD, ln мс	3,97±1,29	3,85±1,08	0,75
pNN50, ln%	1,77±0,84	1,83±0,94	0,51
TP, ln мс2	6,44±0,85	6,83±0,82	0,18
LF, ln мс2	4,08±0,81	5,28±0,95	0,001
HF, ln мс2	3,67±1,39	4,88±1,17	0,01
LF/HF	1,16±0,29	1,11±0,22	0,59

Таблица 4

Клинические параметры в зависимости от уровня низкочастотного компонента спектра ВСР у больных ХСН, М±SD

Параметр I группа LF<5,2 ln мс2 II группа LF>5,2 ln мс2 p Возраст, годы 55,4±7,1 55,5±6,8 0,96 ЧСС, уд. в мин 74,6±10,2 69,1±0,16 0,04 NT – проМНП, пг/мл 253,1±155,8 128,6±65,8 0,001 Вч СРБ, мг 9,5±6,2 2,6±1,7 0,003 ФВ ЛЖ, % 36,2±9,3 40,9±7,9 0,01 СДЛА, мм рт. ст. 53,5±18,2 45,3±13,0 0,01 СКФ, мл/мин/1,73м2 77,1±24,1 85,8±16,6 0,04 циентов в отсутствие этого нежелательного явления (75 больных).

Определено, что у больных с летальным исходом (15 пациентов) в течение трех лет наблюдения ЧСС выше, а низкочастотный и высокочастотный компоненты спектра ниже, чем у выживших пациентов (73 больных) (табл. 3).

Учитывая, что низкочастотный компонент спектрального анализа в наибольшей степени отражает влияние симпатической нервной системы, обладает наибольшей прогностической значимостью, определили медиану для установления неблагоприятного значения этой переменной у обследуемых больных. Медиана LF спектра составила 5,2 ln мс ² . В соответствии с этим показателем обследуемые разделены на 2 группы: I группа — низкочастотный компонент <5,2 ln мс ² , II группа — низкочастотный компонент >5,2 ln мс ² . Установлено, что больные I и II групп были сопоставимы по возрасту (p>0,05) (табл. 4).

Однако в I группе (LF<5,2 ln мс ² ) ЧСС, NT-proBNP, ВчСРБ, СДЛА больше, а ФВ ЛЖ и СКФ меньше по сравнению с аналогичными показателями больных II группы (LF>5,2 ln мс ² ) (p<0,05). Таким образом, LF<5,2 ln мс ² является фактором, отражающим неблагоприятный прогноз у обследуемых больных.

Оценено прогностическое значение LF< или >5,2 ln мс ² в развитии ССО у больных ХСН в течение трех лет наблюдения. В динамике обследовано в I группе (LF<5,2 ln мс ² ) 33 пациента и во II группе (LF>5,2 ln мс ² ) 55 больных. Определено, что в I группе в течение трех лет наблюдения декомпенсация СН развилась у 12 (36,4%) пациентов, а во II группе — у 10 (18,2%) больных.

Вероятность развития декомпенсации СН в течение трех лет при наличии LF<5,2 ln мс ² выше, чем при LF>5,2 ln мс ² (Log-rank, p=0,048) (рис. 1).

Рис.1. Кривые Каплана – Мейера кумулятивных вероятностей отсутствия декомпенсации ХСН в течение трех лет в зависимости от уровня LF спектра (Logrank, р=0,048)

Установлено, что в I группе в течение трех лет наблюдения летальный исход развился у 9 (27,3%) пациентов, а во II группе — у 6 (10,9%) больных. Вероятность развития летального исхода в течение трех лет при наличии LF<5,2 ln мс2 выше, чем при LF>5,2 ln мс2 (Log-rank, p=0,02) (рис. 2).

1,05

1,00

0,95

0,90

0,85

0,80

0,75

0,70

0,65

LF > 5,2 In мс2

Log-rank, р=0,02

,LF < 5,2 In мс2

0       200     400      600      800     1000     1200     1400

Дни наблюдения

Рис. 2. Кривые Каплана — Мейера кумулятивных вероятностей отсутствия летального исхода в течение трех лет в зависимости от уровня LF спектра (Log-rank, р=0,02)

Выявлено, что в I группе в течение трех лет наблюдения повторный инфаркт миокарда развился у 6 (18,2%) пациентов, а во II группе — у 7 (9,1%) больных. Значимых различий в течение трех лет наблюдения в развитие повторного инфаркта миокарда в изучаемых группах не было.

Таким образом, снижение низкочастотного компонента спектра менее 5,2 ln мс ² можно рассматривать как показатель, влияющий на риск развития декомпенсации СН и летального исхода в течение последующих трех лет у больных ХСН.

Для выявления предикторов летального исхода заболевания использована логистическая регрессия. В регрессионный анализ включались классические факторы риска и низкочастотный компонент спектра ВСР. Независимыми предикторами летального исхода у больных ХСН в течение трех лет явились ФВ ЛЖ [ОР 1,217, ДИ 1,021–1,452; p=0,01], мочевая кислота [ОР 0,985, ДИ 0,971–1,000; p=0,03], NT — proBNP [ОР 0,987, ДИ 0,971–1,002; p=0,01] и низкочастотный компонент спектра ВСР [ОР 0,215, ДИ 0,012–5,072; p=0,10]. Чувствительность теста 96%, специфичность 80%. Площадь под ROC-кривой равна 0,972.

Используя уравнение логистической регрессии: P=e^y / (1+e^y), где (1 — Р) • 100% — вероятность развития события; е — основание натуральных логарифмов, равное 2,71; у = 4,464+0,211× ФВ ЛЖ – 0,021× мочевая кислота– 0,004× NT–proBNP– 1,254× ( LF <5,2=1 или >5,2=0), можно рассчитать индивидуальный риск развития летального исхода у больного с ХСН в течение трех лет наблюдения.

Обсуждение. Установлено, что у больных с ХСН, принимающих ß-блокаторы, сохраняется выраженное влияние симпатической нервной системы, проявляющееся в угнетении всех компонентов спектра RR интервалов, что совпадает с данным литературы о значении симпатоадреналовой активации в развитии ССО у этой категории больных [6].

Определено, что низкочастотный и высокочастотный компоненты спектра у больных с повторным инфарктом миокарда и летальным исходом ниже, а ЧСС выше, чем у пациентов в отсутствии этих осложнений.

На основании выявленной взаимосвязи между LF спектра и возрастом, NT-proBNP, ВчСРБ, ФВ ЛЖ, СДЛА, приемом петлевых диуретиков можно предполагать, что низкочастотная составляющая спектрального анализа — показатель, ассоциированный с нейрогормональной активностью и тяжестью состояния больного.

Разработанный алгоритм, оценивающий индивидуальный риск развития летального исхода у больного с ХСН в течение трех лет, позволит улучшить тактику ведения и прогноз у этой категории пациентов.

В последние годы предпринимаются попытки создания простых алгоритмов прогнозирования выживаемости при ХСН. В 2006 г. появилась Сиэттлская модель сердечной недостаточности (Seattle Heart Failure Model, SHFM), с помощью которой можно рассчитать вероятную продолжительность жизни отдельного пациента с ХСН. При расчете необходимо учитывать 28 различных параметров (из них 13 — клинические признаки, характеризующие состояние больного, 15 — варианты текущей терапии) [9]. Развитие представлений о ХСН, определение роли мозгового натрийуретического пептида (МНП) и NT-proB-NP в прогнозировании у этой категории пациентов привели к созданию в 2009 г. отечественной модели МНП — возрастной модели выживаемости (НЕВА-75) [10]. НЕВА-75 создана для пациентов старше 75 лет и учитывает возраст и уровень МНП. Алгоритм прогнозирования развития выживаемости в течение трех лет у больных ХСН, созданный нами, основан на современных характеристиках и охватывает большую группу больных ХСН в возрасте до 75 лет.

Выводы:

• 1.    У больных с перенесенным Q-инфарктом миокарда и симптомами ХСН сохраняется выраженное влияние симпатической нервной системы, проявляющееся в угнетении всех компонентов спектра RR интервалов.

• 2.    Низкочастотная составляющая спектрального анализа наиболее полно отражает выраженность нейрогормональной активности и тяжесть состояния больного.

• 3.    Основными причинами смерти у больных с перенесенным Q-инфарктом миокарда и симптомами ХСН при годовой летальности 8% являются повторный инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть.

• 4.    Определенный алгоритм, позволяющий рассчитать индивидуальный риск развития летального исхода у больного с ХСН в течение трех лет, даст возможность улучшить тактику ведения и прогноз у этой категории пациентов.