Прогноз развития гнойно-деструктивных осложнений во II фазе тяжелого острого панкреатита

Применение современных методов диагностики и лечения тяжелого строго панкреатита не оказывает существенного влияния на снижение летальности при тяжелом остром панкреатите (ТОП). Гнойно-деструктивные осложнения различной степени тяжести сопровождают от 30 до 80% случаев ТОП [1, 2]. Летальность при ТОП остается стабильной на протяжении нескольких лет и достигает 17-42% [3,4,5], а при присоединении гнойно-деструктивных осложнений возрастает до 46-80% [6]. Это обуславливает высокий интерес к поиску факторов оказывающих влияние на течение патологического процесса и разработке диагностических и прогностических схем [7].

Целью исследования являлась разработка способа прогнозирования развития гнойно-деструктивных осложнений II фазы тяжелого острого панкреатита (ТОП) и оценка диагностической ценности предложенного способа.

Материалы и методы исследования

В основу разработки предложенного способа легли результаты проспективного исследования 248 пациентов с тяжелым острым панкреатитом, находившихся на лечении на в 2013-2017 годах, на клинических базах кафедры общей хирургии им. проф. М.И. Гульмана КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. При этом у 51 пациента наблюдалось развитие гнойно-деструктивных осложнений во II фазе ТОП.

Диагноз ТОП был выставлен на основании клинических данных и подтвержден, в соответствии с существующими клиническими рекомендациями, результатами лабораторных и инструментальных исследований. Определение тяжести и стадии патологического процесса осуществляли с помощью принятых Национальных рекомендаций.

Критерии включения: пациенты обоего пола, в возрасте от 18 лет, поступившие в стационар по скорой неотложной помощи с диагнозом тяжелый острый панкреатит в I фазу заболевания. Критериями не включения пациентов в исследование являлось: наличие в анамнезе сахарного диабета и других эндокринных, аутоимунных, инфекционных, онкологических заболеваний, наличие тяжелой сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, сердечная недостаточность 2А и выше, 2 и выше функциональный класс по NYHA, беременность.

Для детальной визуализации у пациентов выполняли компьютерную ангиографию с болюсным контрастирова- нием органов брюшной на мультиспиральном 4-х срезовом компьютерном томографе «Lightspeed» (General Electric, США). Заключение о распространённости патологического процесса и формировании воспалительного инфильтрата забрюшинной клетчатки делали на третьей неделе заболевания (14-21 сутки). Для описания распространенности патологического процесса в забрюшинной клетчатки использовали классификацию анатомических областей предложенную Г.П. Титовой (1989г).

Забор крови для развернутого анализа крови, определения интегральных гематологических показателей и блеббин-га лимфоцитов осуществляли также на третьей неделе заболевания (14-21 сутки). Развернутый анализ крови выполняли на аппарате Sysmex XS 800i (Sysmex Corporation, Япония). По стандартным формулам рассчитывали следующие интегральные гематологические показатели: реактивный ответ нейтрофилов (РОН), лейкоцитарный индекс интоксикации по Островскому, индекс соотношения лимфоцитов к гранулоцитам (ИСЛГ) и ряд других интегральных гематологических показателей.

Оценку активности блеббинга лимфоцитов периферической крови выполняли на базе НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Во-йно-Ясенецкого Минздрава России. Лимфоциты получали по стандартной методике: центрифугированием гепаринизированной крови по градиенту плотности с использованием среды Lympholyte H CL5010 производства «Cedarlane Laboratories Limited» (Канада). Состояние клетки оценивали методом фазово-контрастной микроскопии с помощью микроскопа Olympus BX–41 (Olympus, Япония).

В работе применены методы статистического наблюдения, анализа динамических рядов, логического, ретроспективного и проспективного анализа.

Наличие взаимосвязи между отдельными признаками определяли с помощью однофакторного корреляционного анализа (Rs). Для определения влияния независимых переменных в условиях непараметрического распределения использо-валимногофакторныйанализ(FactorialANOVA).Взаимосвязь между отдельными парами признаков и степень ее выраженности определили использовав множественный регрессионный анализ, вычислили коэффициенты корреляции (r) Спирмена, Гамма и Кен-дал-Тау, и уровни их значимости. При наличии корреляционной связи рассчитаны средние значения частоты осложнений и построена зависимость медианы по подгруппам с доверительными границами. При выборе критериев оценки применяли пошаговый дискриминантный анализ и логистическую регрессию, коэффициент несогласия или отношения шансов (odds ratio. OR) c 95% доверительным интервалом, рассчитываемый по четырехпольной таблице сопряженности для анализа связи качественных изменений.

На основании полученных данных был разработан способ прогнозирования развития гнойно-деструктивных осложнений во II фазе ТОП.

Для апробации предложенного способа была создана группа клинического наблюдения из 72 пациентов ТОП, находившихся на лечение в 2018 году.

Частота встречаемости гнойно-деструктивных осложнений представлена в виде абсолютных значений, их процентных долей и средней ошибки относительного показателя n (P±m%).

Чувствительность, специфичность, точность прогностическая значимость положительного и отрицательного результатов предложенного способа оценивалась на основании стандартных формул.

Результаты исследования

Одним из значимых факторов, оказывавших влияние на развитие гнойно-деструктивных осложнений, являлся уровень лейкоцитов. На основании полученных данных нами была предложена следующая градация баллов. Лейкопению ниже 4*109/л оценивали в 5 баллов, для пациентов с лейкопений в подавляющем большинстве случаев характерно развитие гнойно-деструктивных осложнений. Содержание лейкоцитов на уровне 4-12*109/л, как правило сопровождалось благоприятным течением II фазы острого панкреатита, и оценивалось нами как 0 баллов. Лейкоцитоз выше 12*109/л являлся одним из признаков развития синдрома системного воспалительного ответа и оценивался в 2 балла. Предложенная схема представлена в таблице №1.

Таблица №1

Содержание лейкоцитов периферической крови, как фактор прогнозирования гнойно-деструктивных осложнений

Лейкоциты	<4*109	4-12*109	>12*109
Баллы	5 баллов	0 баллов	2 балла

Лимфопения, также оказывает значимое влияние на течение тяжелого острого панкреатита. На основании полученных данных можно говорить, о том, что пациенты с содержанием лимфоцитов более 3000/микролитр или более 20% имели низкий риск развития гнойно-деструктивных осложнений во II фазе тяжелого острого панкреатита, поэтому данное значение сочли равным 0 баллов. При нарастании лимфопении риск развития гнойно - деструктивных осложнений увеличивался, соответственно абсолютное значение лимфоцитов менее 3000/микролитр, или относительное значение лимфоцитов менее 20% оценивали в 1 балл, лимфопения менее 1000/ми-кролитр или менее 10% оценивалась в 2 балла. Данные представлены в таблице №2.

Таблица №2

Абсолютная лимфопения и относительная лифопения, как фактор прогнозирования гнойно-деструктивных осложнений

Лимфоциты	<1000/микро-литр/<10%	<3000/микро-литр/<20%	≥3000/микро-литр/≥20
Баллы	2 балла	1 баллов	0 баллов

Интегральные гематологические показатели позволяют оценить неспецифическую реактивность организма и адекватность иммунного ответа, а также тяжесть и характер аутоинтоксикации. Реактивный ответ нейтрофилов (РОН) менее 15 соответствовал нормальным значения развернутого анализа крови, и как правило не сопровождался развитием гнойно-деструктивных осложнений. РОН от 15 до 26, свидетельствовавший о компенсированной эндогенной интоксикации, оценивали в 1 балл. Значение от 26 до 40 свидетельствовало о субкомпенсации, и оценивалось в 2 балла. РОН более 40 соответствовал декомпенсированной тяжелой интоксикации и оценивался в 3 балла, как неблагоприятный прогностический фактор.

Таблица №3

Реактивный ответ нейтрофилов (РОН), как фактор прогнозирования гнойно-деструктивных осложнений

РОН	РОН ≤15	15< РОН ≤26	26<РОН ≤40	РОН > 40
Баллы	0 баллов	1 балл	2 балла	3 балла

Лейкоцитарный индекс интоксикации по Островскому (ЛИИ) определяет тяжесть аутоинтоксикации у пациентов. ЛИИ менее 1,5 свидетельствовал об отсутствии интоксикации и оценивался в 0 баллов, ЛИИ более 1,5, но менее 2,5 оценивался в 1 балл, ЛИИ в интервале от 2,5 до 3,5 – в 2 балла, а более 3,5 – в 3 балла. Градация представлена в таблице №4.

Таблица №4

Лейкоцитарный индекс интоксикации по Островскому (ЛИИ), как фактор прогнозирования гнойно-деструктивных осложнений

ЛИИ по Островскому	ЛИИ≤1,5	1,5<ЛИИ ≤2,5	2,5<ЛИИ ≤3,5	ЛИИ>3,5
Баллы	0 баллов	1 балл	2 балла	3 балла

Индекс соотношения лимфоцитов к гранулоцитам (ИСЛГ) также оказывал значимое влияние на течение патологического процесса. Для пациентов с ИСЛГ более 3,5 баллов характерно неосложненное течение II фазы тяжелого острого панкреатита, поэтому этот показатель оценивали в 0 баллов. При снижении ИСЛГ увеличивается риск развития гной-но деструктивных осложнений. Таким образом, ИСЛГ в диапазоне от 2 до 3,5 оценивали в 1 балл, от 1 до 2 – в 2 балла, и ИСЛГ менее 1 – в 3 балла.

Таблица №5

Индекс соотношения лимфоцитов к гранулоцитам (ИСЛГ), как фактор прогнозирования гнойно-деструктивных осложнений

ИСЛГ	ИСЛГ≤1	1< ИСЛГ≤2	2,0<ИСЛГ≤3,5	ИСЛГ>3,5
Баллы	3 балла	2 балл	1 балл	0 баллов

Блеббинг лимфоцитов – характеризовал активацию лимфоцитов и активность межклеточного взаимодействия в развитии патологического процесса. Наиболее важными показателями, влиявшими на характер течения II фазы ТОП, были суммарный блеббинг, терминальный блеббинг и соотношение между клетками в стадии начального и терминального блеббинга. Наличие менее 10 клеток в состоянии блеббин-га на 100 лимфоцитов не сопровождалось развитием гнойно-деструктивных осложнений и было оценено в 0 баллов, 10-20 клеток в блеббинге – 1 балл, 21-30 клеток в блеббинге – 2 балла, более 30 клеток в блеббинге – 3 балла (таблица №6).

Таблица №6

Суммарный блеббинг лимфоцитов как фактор прогнозирования гнойно-деструктивных осложнений

Суммарный блеббинг	<10 на 100 клеток	10-20 на 100 клеток	21-30 на 100 клеток	>30 на 100 клеток
Баллы	0 баллов	1 балл	2 балла	3 балла

Число клеток в состоянии терминального блеббинга свидетельствовало о высокой активности патологического процесса. При менее чем 5 клеткок в состоянии терминального блеббинга как правило наблюдали благоприятное течение заболевания. При увеличении числа клеток в состоянии терминального блеббинга риск развития гнойно-деструктивных осложнений значимо нарастал. Поэтому 5-10 клеток в состоянии терминального блеббинга на 100 лимфоцитов оценивали в 1 балл, 10-20 – в 2 балла, более 20 – в 3 балла (таблица№7).

Таблица №7

Терминальный блеббинг лимфоцитов как фактор прогнозирования гнойно-деструктивных осложнений

Терминальный блеббинг	<5 на 100 клеток	5-10 на 100 клеток	10-20 на 100 клеток	>20 на 100 клеток
Баллы	0 баллов	1 балл	2 балл	3 баллов

Число клеток в состоянии начального блеббинга не оказывало значимого влияния на течение патологического процесса. Однако, важным фактором, влияющим на течение, оказалось преобладание клеток в состоянии терминального блеббинга, которое дополнительно оценили в 2 балла.

Таблица №8

Соотношение клеток в состоянии начального и терминального блебинга как фактор прогнозирования гнойно-деструктивных осложнений

Показатель соотношения	Начальный блеббинг< Терминальный блеббинг	Начальный блеббинг≥ Терминальный блеббинг
Баллы	2 балла	0 баллов

Распространенность патологического процесса в забрюшинной клетчатке играла важную роль в определении характера течения II фазы ТОП. Отсутствие воспалительного инфильтрата в забрюшинной клетчатке не сопровождалось развитием гнойно-деструктивных осложнений ТОП и оценивалось в 0 баллов. При вовлечении в процесс клетчатки риск развития гнойно-деструктивных осложнений нарастал, поэтому поражение до 3-х анатомический областей оценивали в 1 балл, от 4 до 6 областей – в 2 балла, 7 и более анатомических областей – в 3 балла. Данные представлены в таблице №9.

Таблица №9

Воспалительный инфильтрат в забрюшинном пространстве как фактор прогнозирования гнойно-деструктивных осложнений

Распространенность процесса	Баллы
Отсутствие признаков инфильтрата	0 баллов
Поражение до 3-х областей	1 балл
Поражение от 4 до 6 областей	2 балла
Поражение 7 и более областей	3 балла

Кроме того, на течение патологического процесса во II фазе ТОП значимое влияние оказывали такие факторы как наличие по данным КТ-ангиографии девитализированных тканей поджелудочной железы (1 балл), детализированных тканей забрюшинной клетчатки (2 балла), пузырьки газа в жидкостных скоплениях (3 балла). Данные представлены в таблице №10.

Таблица №10

Данные компьютерной ангиографии как как фактор прогнозирования гнойно-деструктивных осложнений

Показатели КТ-ангиографии	Наличие признака	Отсутствие признака
Визуализация девитализированных тканей поджелудочной железы	1 балл	0 баллов
Визуализация девитализированных тканей забрюшинной клетчатки	2 балла	0 баллов
Наличие пузырьков газа в жидкостных скоплениях	3 балла	0 баллов

Полученные баллы суммировались, если сумма была 16 баллов и выше, то говорили о высоком риске развития гнойно-деструктивных осложнений. Если ниже 16 баллов, то о низком риске развития гнойно деструктивных осложнений.

Полученный способ был апробирован на пациентах группы клинического наблюдения. Из 72 пациентов с ТОП, высокий риск развития гнойно-деструктивных осложнений был выявлен у 16 пациентов, низкий риск развития гнойнодеструктивных осложнений у 56. У 15 (93,75±6,05%) пациентов группы высокого риска действительно развились гнойно-деструктивные осложнения. Из 56 пациентов с низким риском гнойно-деструктивные осложнения были выявлены лишь у 1 (1,79±1,77%) пациента. Данные представлены в таблице №11

Таблица №11

Результаты исследования пациентов группы клинического наблюдения

Результаты исследования	Высокий риск n =16	Низкий риск n=56
Развитие гнойно-деструктивных осложнений	15 93,75±6,05%	1 1,79±1,77%
Отсутствие развития гнойнодеструктивных осложнений	1 6,25±6,05%	55 98,21±1,77%

Обсуждение

Таким образом, для предлагаемого метода чувствительность составила 93,75%, специфичность – 98,21%, точность – 97,22%, прогностическая значимость положительного результата – 93,75%, прогностическая значимость отрицательного результата – 98,21%.

Вопрос возможности прогнозирования гнойно-деструктивных осложнений является дискутабельным. Большинство существующих систем стратификации тяжести острого панкреатита оценивают только тяжесть заболевания на данный момент и не берутся прогнозировать дальнейшее течение патологического процесса. Несомненно, важную роль в профилактике развития гнойно-деструктивных осложнений играет грамотная хирургическая тактика. Однако, существуют факторы, обусловленные особенностями макроорганизма и характера патологического процесса, играющие важную роль в развитии гнойно-деструктивных осложнений.

Заключение

Прогнозирование гнойно-деструктивных процессов является сложной задачей. На течение II фазы тяжелого острого панкреатита оказывает влияние множество факторов, в том числе состояние неспецифического иммунитета, которое может быть охарактеризовано уровнем лейкоцитоза, выраженностью лимфопении, интегральными гематологи- ческими показателями, активностью блеббинга лимфоцитов, а так же характером поражения поджелудочной железы и забрюшинного пространства: визуализация по данным КТ-ангиографии девитализированных тканей поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки, распространенностью воспалительного инфильтрата, и наличием пузырьков газа в проекции жидкостных образований. Предложенный способ прогнозирования характеризуется высокой чувствительностью, специфичностью, точностью и прогностической значимостью положительного и отрицательного результатом.