Прогноз токсичности и метаболизма 1-[2- (4-метилбензилокси ) этоксиметил]-5-бром-6-метилурацила, обладающего анти-ВИЧ-1 активностью in vitro

Широко распространенные и особо опасные инфекционные заболевания вирусной природы (СПИД, вирусные гепатиты, герпесвирусные инфекции) до сих пор представляют серьезную проблему современного здравоохранения. В этой связи направленный поиск новых высокоэффективных ингибиторов вирусной репродукции остается одной из самых актуальных задач современной фармации [3]. Ранее нами был осуществлен синтез широкого ряда 1-(арилоксиалкил)производных урацила, которые продемонстрировали выраженную способность подавлять репродукцию ВИЧ-1 in vitro в микромоляр-ных концентрациях [1, 2]. Наиболее высокую антиретровирусную активность среди них проявил 1-[2-(4-метилбензилокси)этоксиметил]-5-бром-6-метилурацил со значениями ингибиторной концентрации EC₅₀ 0,3 µM и цитотоксической концентрации СС₅₀ более 125 µM (рис.).

Рис. 1-[2-(4-метилбензилокси)этоксиметил]-5-бром-6-метилурацил

Имея индекс селективности (СС₅₀/EC₅₀) более 400, это соединение представляет значительный интерес с точки зрения создания на основе его аналогов новых высокоэффективных противовирусных лекарственных средств, в связи с чем компьютерный прогноз его токсических свойств, предваряющий углубленные доклинические (токсикологические) исследования in vivo , является актуальным.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Методами in silico оценить вероятный спектр биологической активности соединения, его токсические свойства и основные пути метаболизма в организме млекопитающих.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Химическая структура 1-[2-(4-метилбензилокси)-этоксиметил]-5-бром-6-метилурацила характеризуется наличием значительного количества потенциальных фармакофоров — различных кислород- и азотсодержащих функциональных групп, которые способны обеспечивать эффективное взаимодействие с различными ферментами и рецепторами. Для более полной оценки вероятного спектра действия этого соединения был осуществлен вычислительный прогноз его биологической активности с использованием экспертной системы PASS версии 1.51. Среди 50 выявленных видов биологической активности преобладает способность вещества ингибировать полимеразную активность ферментов РНК- и

ДНК-содержащих вирусов, относящихся к различным семействам (ретровирусы, герпесвирусы, поксвирусы), что хорошо согласуется с экспериментальными данными противовирусного скрининга.

Для прогноза токсичности и путей метаболизма 1-[2-(4-метилбензилокси)этоксиметил]-5-бром-6-метилурацила была использована лицензионная экспертная программа PALLAS версии 2.1 (CompuDrug Chemistry Ltd., США). Результаты прогноза биотрансформации соединения в организме млекопитающих при однократном пероральном введении в средней дозе включают разнообразные направления. Наиболее вероятный путь биотрансформации соединения затрагивает его ненасыщенный фрагмент, соответствующий связи С⁵—С⁶ пиримидинового ядра: окисление, гидролиз и дегалогенирование. Окислению также могут подвергнуться экзоциклические метильные группы при С⁶ пиримидинового цикла и в пара положении ароматического ядра. Второе вероятное направление метаболизма — окисление третичного атома азота N¹ пиримидинового цикла с образованием соответствующего N-оксида.

В отличие от многих других лекарственных веществ — функциональных производных азотсодержащих гетероциклов, среди первичных метаболитов 1-[2-(4-метилбензилокси)этоксиметил]-5-бром-6-мети-лурацила ожидается образование конъюгата с γ-глу-тамил-цистеинил-глицином за счет S-алкилирования этого трипептида с участием атома брома в положении С5 пиримидиновой системы. Все прогнозируемые первичные метаболиты следует отнести к малотоксичным соединениям, наиболее вероятный путь их выделения из организма — с мочой.

Прогноз токсических свойств 1-[2-(4-метилбен-зилокси)-этоксиметил]-5-бром-6-метилурацила в организме млекопитающих при однократном пероральном введении в средней дозе был выполнен с помощью модуля HazardExpert программы PALLAS. Данное соединение может быть отнесено к классу сред- нетоксичных (2 класс токсичности). Среди специфических видов токсичности вероятно тератогенное и иммунотоксическое действие, что связывается с наличием эфирного гликолевого фрагмента в структуре прогнозируемого вещества. При этом у соединения не ожидается наличия канцерогенных, мутагенных, аллергенных и нейротоксических свойств при высокой биодоступности при введении в желудок.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты компьютерного прогноза биологических свойств 1-[2-(4-метилбензилокси)этоксиме-тил]-5-бром-6-метилурацила свидетельствуют о том, что это соединение и его структурные аналоги должны обладать широким спектром противовирусной активности, а их применение в качестве лекарственных средств является безопасным в связи с прогнозируемой невысокой токсичностью, отсутствием канцерогенных, мутагенных, аллергенных и нейротоксических свойств.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1-[2-(4-Метилбензилокси)этоксиметил]-5-бром-6-метилурацил . Т. пл. 127-129 ^оС, R_f 0,60 (этилацетат — хлороформ, 1 : 1). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-D₆), d, м.д., J (Гц): 2,16 (3H, c, CH₃), 2,55 (3Н, с, СН₃), 3,51-4,01 (4H, м, CH₂CH₂), 4,54 (2H, c, CH₂Ph), 5,52 (2H, c, N-CH₂), 6,78-7,35 (4H, м, C₆H₄), 11,41 (1H, уш. с, NH). Масс-спектр, m/z : 383 [M]⁺. Найдено, %: С 49,95; Н 5,21; N 7,45. C₁₆H₁₉BrN₂O₄. Вычислено, %: С 50,14; Н 5,00; N 7,31.