Прогнозирование осложнений при терапии COVID-19: использование биомаркеров и клинических показателей

Пандемия COVID-19, вызванная вирусом SARS-CoV-2, продолжает оказывать значительное влияние на систему здравоохранения во всем мире, приводя к росту числа госпитализаций и летальных исходов. По данным ВОЗ, на 2023 г. общее число подтвержденных случаев инфекции превысило 770 млн., а число смертей превысило 7 млн. [1]. В условиях высоких показателей заболеваемости и перегруженности медицинских учреждений, прогнозирование осложнений и своевременное выявление пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов становятся ключевыми задачами для снижения смертности и улучшения качества медицинской помощи. COVID-19 может вызывать широкий спектр осложнений, включая острый респираторный дистресс-синдром (РДС), сепсис и поли-органную недостаточность, особенно у пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями, такими как сахарный диабет, артериальная гипертензия и ожирение [2]. В таких случаях использование стандартных клинических показателей в сочетании с биомаркерами, позволяет улучшить точность прогнозирования исходов.

Биомаркеры могут играть важную роль в оценке воспалительных реакций и системного ответа организма на инфекцию. В частности, такие показатели, как С-реактив-ный белок (СРБ), уровень ферритина, тропонина и лактатдегидрогеназы, широко используются для оценки степени

тяжести заболевания и прогноза [3]. Однако существует недостаток стандартизации в подходах к использованию биомаркеров в различных медицинских учреждениях и странах, что ограничивает возможность сопоставления результатов и их использования в международной практике.

Материалы и методы

Для проведения исследования был осуществлен систематический обзор и анализ доступных данных по использованию различных биомаркеров у пациентов с COVID-19. Основные источники информации включали базы данных MEDLINE, EMBASE и Cochrane, а также публикации в рецензируемых медицинских журналах с 2019 по 2024 гг. Поиск исследований осуществлялся с использованием ключевых слов и сочетаний, таких как «COVID-19», «биомаркеры», «SARS-CoV-2», «D-dimer», «Д-димер» , «С-реактивный белок» , «C-reactive protein», «ферритин», «ferritin», «lactate dehydrogenase», «лактатдегидрогенеза», «troponins» «тропонирн», «coagulopathy», «коагулопатия». Дополнительно применялись фильтры по датам и языкам публикаций (русский и английский).

Выбор исследований проводился по заранее определенным критериям: исследования должны были содержать данные о прогностической значимости биомаркеров, а также описывать клинические исходы, включая развитие острых осложнений и летальные случаи. Исследования, не соответствующие этим критериям, исключались. Также учитывались возраст, пол и наличие сопутствующих заболеваний у участников, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет и ожирение.

Основная часть

Наиболее изученным биомаркером является СРБ, который в условиях инфекции SARS-CoV-2 выступает индикатором системного воспалительного ответа [4]. Основной механизм его повышения связан с активацией системы врожденного иммунитета и продукции провос-палительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и фактор некроза опухолей альфа (ФНО-α). В ответ на стимуляцию данными цитокинами, гепатоциты начинают активно синтезировать СРБ, который поступает в системный кровоток. В исследовании Ayad M Ali и соавт. изучались уровни тропонина, D-димера и СРБ у пациентов с COVID-19 [5]. Дизайн исследования включал два этапа: первый этап охватил 173 пациента с COVID-19 (91 мужчина и 82 женщины), из которых 143 пациента выжили (79 мужчин и 64 женщины), у 30 пациентов был летальный исход (12 мужчин и 18 женщин). Во втором этапе пациенты были разделены на две группы: семь семей, потерявших более одного члена (41 пациент; 23 мужчины и 18 женщин) с 15 зарегистрированными случаями смерти (7 мужчин и 8 женщин), и контрольная группа из 132 госпитализированных пациентов (69 мужчин и 63 женщины) с 15 случаями смерти (5 мужчин и 10 женщин). В ходе исследования были выявлены значительные различия в уровнях СРБ, D-димера и тропонина в первую неделю госпитализации между выжившими и погибшими пациентами (p<0,0001). Во вторую неделю госпитализации значительные различия сохранялись по всем исследованным параметрам. Уровни лейкоцитов в крови и СРБ у мужчин-выживших показали положительную корреляцию (r = 0,75, p<0,0001), у мужчин-погибших была выявлена положительная корреляция между количеством лейкоцитов и тропонином (r = 0,74, p = 0,007) (Рис. 1).

В группах семей, потерявших более одного члена, во вторую неделю была отмечена положительная корреляция тропонина с D-димером, CРБ и уровнем лейкоцитов (Рис. 2).

На основании результатов исследования авторами сделан вывод, что уровни тропонина, D-димера, CRP и лейкоцитов были значительно выше у умерших пациентов, чем у выживших, а также установлено, что высокие уровни тропонина и лейкоцитов имеют существенную корреляцию с семьями, потерявшими более одного члена, по сравнению с контрольной группой.

Провоспалительный цитокин ИЛ-6 участвует в патогенезе COVID-19 как один из медиаторов цитоки-нового шторма — состояния, при котором происходит неконтролируемая активация иммунной системы и

Рис. 1. Различия в параметрах между выжившими и умершими пациентами с COVID-19 на первой и второй неделе заболевания (NS, 0,1234; ** – р = 0,0021; ****– р < 0,0001) [5]. Примечание: В – выжившие, У – умершие.

Рис. 2. Различия между семьями с >1 смертью и контрольной группой в некоторых значениях параметров на первой и второй неделе заболевания COVID-19. (NS = 0,1234; *р = 0,0332; **– р = 0,0021; *** – р = 0,0002; **** – р<0,0001) [5]. Примечание: С – семьи с одной смертью и более; К – контрольная группа; NS – статистически

СРБ Кол-во лейкоцитов в крови

СК    СК

СК    СК

незначимо.

массовое выделение провоспалительных цитокинов [6]. SARS-CoV-2, связываясь с рецепторами ангиотен-зин-превращающего фермента-2 на клетках эпителия дыхательных путей и эндотелия сосудов, запускает каскад воспалительных реакций [7]. В ответ на повреждение и активацию клеток эпителия легких и макрофагов высвобождаются различные цитокины. В условиях гиперактивации иммунной системы ИЛ-6 способствует усиленной продукции других провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1 и ФНО- α , что создает положительную обратную связь, поддерживающую воспалительный процесс. Под действием провоспалитель-ных цитокинов большое количество нейтрофилов и макрофагов устремляются в легочную ткань [8]. Данные клетки, высвобождая реактивные кислородные виды и протеолитические ферменты, вызывают повреждение альвеол и способствуют развитию гипоксии и нарушению газообмена. Действуя через свои рецепторы ИЛ-6, стимулирует активацию эндотелиальных клеток, что ведет к увеличению проницаемости сосудов и развитию эндотелиальной дисфункции. Данные процессы способствуют выходу плазмы и лейкоцитов в окружающие ткани, что является предрасполагающим фактором для формирования тромбов и микротромбообразования в легких и других органах. Исследование Eric A. Coomes и соавт. представляет собой систематический обзор и мета-анализ, направленный на оценку роли ИЛ-6 в патогенезе COVID-19 [9]. Исследование основано на анализе данных о дисрегуляции ИЛ-6 у пациентов с COVID-19 и оценивает его значимость как биомаркера для прогнозирования неблагоприятных исходов. Для анализа были использованы базы данных MEDLINE и EMBASE, а также другие литературные источники. Всего было отобрано 10 исследований (n = 1798), из которых 8 опубликованных статей и 2 препринта. Мета-анализ выявил, что концентрации ИЛ-6 в среднем в 2,9 раза выше у пациентов с осложненным течением COVID-19 по сравнению с пациентами с неосложненным течением (шесть исследований, n = 1302; 95% доверительный интервал (ДИ), 1,17-7,19). В анализе чувствительности, который включал сравнение пациентов, нуждающихся в лечении в отделении интенсивной терапии (ОИТ) и тех, кто не нуждался в ОИТ, результаты подтвердили увеличение ИЛ-6 в 3,24 раза (два исследования, n = 540; 95% ДИ, 2,54-4,14; p<0,001). Однако в группе с легкими случаями болезни (n = 561) статистически значимых различий не наблюдалось (p = 0,14). Авторы отмечают, что уровень ИЛ-6 является важным предиктором тяжелых осложнений, таких как острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и летальный исход, и указывают на необходимость дополнительных исследований по изучению эффективности иммуномодуляторных терапий, таких как ингибиторы ИЛ-6, в лечении тяжелых форм COVID-19.

Ферритин выполняет не только функцию маркера воспаления, но и активного медиатора в развитии воспа- лительных реакций [10]. При COVID-19 вирус SARS-CoV-2 вызывает активацию врожденного иммунитета, в результате чего происходит высвобождение большого количества провоспалительных цитокинов, которые стимулируют продукцию ферритина. Уровень ферритина в крови значительно повышается, что указывает на активное вовлечение макрофагов и других клеток иммунной системы в воспалительный процесс, что может свидетельствовать о развитии цитокинового шторма [11]. Работа Moudhi Alroomi и соавт. посвящена оценке уровня сывороточного ферритина как предиктора тяжести и смертности у госпитализированных пациентов с COVID-19 [12]. В ретроспективное когортное исследование были включены 595 пациентов с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 в возрасте от 18 лет и старше. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от уровня ферритина: ≤1000 нг/мл и >1000 нг/мл. Основными результатами исследования стали установление связи между повышенными уровнями ферритина (>1000 нг/мл) и повышенной смертностью, а также более высоким риском развития тяжелых осложнений, таких как пневмония и ОРДС.

Проведенный авторам логистический регрессионный анализ показал, что ферритин >1000 нг/мл значительно увеличивает риск внутрибольничной смертности (95% ДИ = 0,21-0,62, p<0,001). Мужчины, пациенты с артериальной гипертензией и пневмонией также имели более высокий риск летального исхода (мужчины p = 0,003; артериальная гипертензия p <0,001; пневмония p<0,001). Кокс-пропорциональный регрессионный анализ и кривые выживаемости по Каплан-Мейеру подтвердили, что пациенты с высоким уровнем ферритина имели более высокую смертность (Рис. 3).

Кривая демонстрирует, что пациенты с более высоким уровнем ферритина имеют более низкую вероятность выживания, что подтверждает связь гиперферритинемии с повышенной смертностью у пациентов с COVID-19.

При COVID-19 наблюдается так называемая COVID-ассоциированная коагулопатия, которая характеризуется повышенным уровнем D-димера, фибриногена и возникновением синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) [13]. Данный процесс является основой для развития тяжелых осложнений, таких септический шок и полиорганная недостаточность. Коагуляционный биомаркер D-димер, являясь продуктом деградации фибрина, отражает активацию коагуляционного каскада и повышен у большинства пациентов с COVID-19, особенно в тяжелых и критических случаях [14]. В патогенезе COVID-19 активация свертывающей системы происходит за счет выраженного эндотелиального повреждения и высвобождения провоспалительных цитокинов, что ведет к развитию ДВС-синдрома. Повышенные уровни D-димера указывают на наличие тромбообразования и последующего разрушения тромбов, что является маркером гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19 [15]. В исследовании Yong Li и соавт. проводилась оценка уровня D-димера у

Рис. 3. График выживаемости Каплана-Майера по смертности, сгруппированный по рождаемости [12].

123456798 10

Дни после начала заболевания

3-я группа

Рис. 4. Изменения Уровень D-димера в течение десяти последовательных суток Дни после начала заболевания [16].

279 пациентов с COVID-19, госпитализированных в три больницы провинции Хубэй, Китай [16]. Исследование анализирует динамику изменений уровня

D-димера на протяжении 10 суток после поступления. Пациенты были разделены на три группы: в первой группе степень тяжести заболевания была легкая или средняя и состояние пациентов постепенно улучшалось – 136 человек, во второй группе состояние пациентов оценивалось как среднетяжелое и тяжелое, но потом происходило улучшение – 23 человека, в третьей группе состояние пациентов оценивалось как крайне тяжелое, которое в дальнейшем привело к летальному исходу – 120 человек. В ходе исследования, было выявлено, повышенные уровни D-димера коррелируют с худшим прогнозом и высоким риском летального исхода, особенно в тяжелых случаях COVID-19 (Рис. 4).

На графике представлена динамика уровня D-димера у пациентов с COVID-19, разделенных на три группы в течение 10 суток после начала заболевания: в первой группе уровень D-димера остается стабильным и низким, что соответствует обычному течению заболевания. Во второй группе наблюдаются умеренные колебания уровня D-димера, но без значительных пиков, что отражает улучшение состояния. В третьей группе уровень D-димера резко повышается на 2–3 сутки и продолжает расти, что связано с ухудшением состояния и высоким риском летального исхода. Авторы работы пришли к заключению, что высокий уровень D-димера и его резкие колебания коррелируют с тяжелым течением COVID-19 и высоким риском летального исхода.

Исследование Jingrui Sui и соавт. было посвящено изучению связи между уровнем фибриногена и тяжестью COVID-19 [17]. В ретроспективное исследование были включены 119 пациентов с подтвержденным COVID-19, госпитализированных в Университет Алабамы с марта по июнь 2020 г. У 77,3% пациентов наблюдалось тяжелое течение заболевания, 59,5% потребовалась госпитализация в ОИТ. Уровень фибриногена был повышен у 67,2% пациентов и значительно коррелировал с маркерами воспаления, но не с уровнем тропонина. У пациентов с тяжелым течением болезни фибриноген был значительно выше (р = 0,001), а уровень 528 мг/дл использовался как оптимальный порог для прогнозирования тяжести заболевания с чувствительностью 66,7% и специфичностью 70,3% (р = 0,0006). Авторами был сделан вывод, что повышенный уровень фибриногена может служить маркером воспаления и тяжести COVID-19, а также определить необходимость госпитализации в ОИТ.

Для оценки степени повреждения легочной и сердечной ткани используются специфические биомаркеры, такие как лактатдегидрогеназа (ЛДГ) и тропонины [18]. Маркером клеточного повреждения служит ЛДГ, он высвобождается при разрушении клеток легочной ткани, что часто наблюдается у пациентов с COVID-19. Brandon Michael Henry и соавт. изучали связь между повышенным уровнем ЛДГ и тяжестью и смертностью от COVID-19 [19]. Авторы провели мета-анализ девяти исследований с участием 1532 пациентов с COVID-19. Повышенные уровни ЛДГ увеличивали вероятность развития тяжелой формы заболевания примерно в шесть раз (Отношение шансов (ОШ): 6,53, ДИ: 3,47-12,28) и вероятность смертности в 16 раз (ОШ: 16,64, ДИ: 7,07-39,13). Исследование подтверждает, что ЛДГ может служить важным биомаркером для прогнозирования тяжелых исходов при COVID-19.

Кардиальные биомаркеры, такие как тропонин I, используются для выявления поражения сердечной ткани [20]. Luis Garda de Guadiana-Romualdo и соавт. провели многоцентровое ретроспективное наблюдательное исследование BIOCOVID с целью определения распространенности и прогностической значимости повреждения миокарда у пациентов с COVID-19, используя уровни тропонина [21]. В исследование было включено 1280 пациентов с COVID-19, из которых 187 (14,6%) умерли во время госпитализации. Уровень тропонина измеряли в течение первых 24 часов после поступления. Повышенные уровни тропонина были определены в 26,9% случаев (344 пациента), а при использовании уровней тропонина, учитывающих половые различия — у 30% пациентов (384 пациента). Было установлено, что пациенты с повышенными уровнями тропонина имели значительно выше риск 30-дневной смертности (ОШ = 3,00, 95% ДИ), данный показатель оставался значимым независимо от типа используемого тропонина (T или I). Ассоциация была сильнее для тропонина I (ОШ = 3,69). В группе с тропонином T

42,9% пациентов имели повышенные уровни по половому порогу, тогда как для тропонина I этот показатель составил 21,9% (р<0,001). Также повышенные уровни тропонина были чаще обнаружены у женщин по сравнению с мужчинами при использовании уровней тропонина, учитывающих половые различия. Результаты подтверждают необходимость раннего измерения тропонина для оценки риска и стратификации пациентов с COVID-19, выявляя подгруппу пациентов с высоким риском неблагоприятных исходов и повреждением миокарда.

Обсуждение

Анализ представленных исследований демонстрирует, что биомаркеры, такие как СРБ, ферритин, D-димер, фибриноген, ЛДГ и тропонин играют значительную роль в оценке риска неблагоприятных исходов у пациентов с COVID-19. Основная закономерность заключается в том, что повышенные уровни данных маркеров связаны с высокой вероятностью развития тяжелых осложнений, таких как ОРДС, полиорганная недостаточность и ДВС-синдром и летальный исход. Включение пороговых значений, учитывающих половые различия, позволяет более точно предсказать тяжесть заболевания у пациентов мужского и женского пола, что подтверждает необходимость индивидуализированного подхода к оценке пациентов.

Результаты анализируемых работ показывают различия, обусловленные особенностями выборок и методов измерения. Во всех исследованиях подтверждается значимость тропонинов и D-димера в прогнозировании неблагоприятных исходов при COVID-19, однако наблюдаются вариации в уровнях и порогах, используемых для диагностики. Например, использование полово-специфических порогов показало более высокую точность в выявлении риска у женщин, что не всегда учитывалось в ранних исследованиях. Подобная ситуация подчеркивает необходимость стандартизации протоколов и методов диагностики, чтобы обеспечить сопоставимость результатов и оптимизацию лечения.

Заключение

Проведенный анализ данных из исследований, опубликованных с 2019 г., показывает, что различные биомаркеры, отражающие воспалительные, коагуляционные и органные процессы, имеют высокую прогностическую ценность при COVID-19. Важно учитывать комплексность патогенеза заболевания и использовать биомаркеры в совокупности для точной оценки риска осложнений. Стандартизация диагностических протоколов и унификация методов измерения необходимы для улучшения сопоставимости данных и повышения качества медицинской помощи. Дальнейшие исследования и разработка новых терапевтических стратегий на основе биомаркеров могут способствовать снижению летальности и улучшению исходов лечения.