Прогнозирование панкреатической фистулы после панкреатодуоденальной резекции с использованием машинного обучения

Панкреатическая фистула (ПФ) является грозным осложнением панкреатодуоденальной резекции (ПДР) и может развиться даже в условиях «центров большого объема» после технически идеально выполненной операции [1]. Частота ПФ после ПДР достигает в среднем 22,3 % [2]. ПФ удлиняет госпитализацию, увеличивает стоимость лечения и вероятность летального исхода, отменяет или отдаляет начало адъювантной химиотерапии, ухудшая прогноз [3]. Факторы, способствующие развитию ПФ, являются предметом изучения большинства хирургов-панкреатологов и до сих пор остаются дискутабельными [4].

Машинное обучение (МО) – вид искусственного интеллекта (ИИ), который дополняет и улучшает себя, используя статистические подходы [5]. Применение МО в анализе данных на дооперационном этапе позволяет стратифицировать пациентов на группы риска [6]. С 1997 по 2021 г. опубликовано 587 работ по использованию ИИ в прогнозировании результатов лечения рака поджелудочной железы [7]. При этом остается неясным, может ли ИИ существенно увеличить точность прогнозирования развития ПФ после ПДР.

Цель исследования – провести анализ результатов панкреатодуоденальной резекции и выявить предикторы риска возникновения панкреатической фистулы, используя возможности технологий машинного обучения.

Материал и методы

На клинической базе ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России – ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер» – за 5 лет (с 1.09.2018 по 1.09.2023) проведено 128 ПДР (табл. 1). Возраст пациентов варьировал от 38 до 77 лет (медиана=63 года, Q1-Q3=58–68 лет). Среди

оперированных больных было 70 (54,7%) мужчин и 58 (45,3 %) женщин. Диагностику и лечение злокачественных опухолей периампулярной зоны проводили на основании клинических рекомендаций МЗ РФ: «Рак поджелудочной железы» (2021), «Нейроэндокринные опухоли» (2020), «Рак желчевыводящей системы» (2020).

Критерии включения больных: злокачественное новообразование головки поджелудочной железы, Фатерова сосочка, 12-перстной кишки, дистального отдела холедоха; функциональная операбельность пациента; возможность достижения R0-резекции. Критерии исключения: диссеминированный процесс; местно-нерезектабельная опухоль; доброкачественное новообразование периампулярной зоны.

Во всех случаях производили панкреатодуоденальную резекцию (операцию Whipple) лапаро-томным доступом без сохранения привратника. Консистенцию поджелудочной железы определял оперирующий хирург субъективно в ходе интраоперационной оценки на основе визуальных и пальпаторных характеристик. Регистрировали железу как «мягкую» при обнаружении нежной, легко повреждаемой панкреатической ткани, чаще всего желто-розового цвета. Во всех остальных случаях регистрировали в операционном журнале поджелудочную железу как «плотную».

Лимфодиссекцию выполняли в стандартном объеме, в соответствии с клиническими рекомендациями. Реконструктивный этап состоял в формировании анастомозов на 2 отдельных кишечных петлях по Ру. Панкреатикодигестивное соустье по типу «конец в бок» формировали прецизионно нитями PDS 3/0–4/0 отдельными узловыми швами с сопоставлением слизистой кишки и протока (техника «duct-to-mucosa»). В зависимости от предпочтений хирурга при формировании пан-креатикоэнтероанастомоза и диаметре вирсунгова

Таблица 1/table 1

Характеристики/Characteristics	Значение/Meaning
Пол/Gender
Мужской/Male	70 (54,7 %)
Женский/Female	58 (45,3 %)
Возраст, лет/Age, years
Среднее ± SD/Mean ± SD	61,98 ± 8,13
Медиана [межквартильный размах]/Median [interquartile range]	63 [58–68]
Локализация опухоли/Localization of the tumor
Головка поджелудочной железы/Head of the pancreas	74 (57,8 %)
Ампула Фатерова сосочка/The ampulla of Vater	39 (30,5 %)
12-перстная кишка/Duodenum	12 (9,4 %)
Дистальный отдел холедоха/Distal choledochus	3 (2,3 %)
Стадия (TNM8)/Stage (TNM8)
Рак головки поджелудочной железы/Pancreatic head cancer
IА	6 (4,7 %)
IB	14 (10,9 %)
IIA	21 (16,4 %)
IIB	28 (21,9 %)
III	5 (3,9 %)
Рак Фатерова сосочка/Cancer of the ampulla of Vater
I	9 (7 %)
IIA	12 (9,4 %)
IIB	15 (11,7 %)
IIIA	3 (2,3 %)
Рак 12-перстной кишки/Cancer of the duodenum
I	3 (2,3 %)
IIA	5 (3,9 %)
IIB	4 (3,1 %)
Рак дистального отдела холедоха/Cancer of the distal choledochus
I	2 (1,6 %)
IIA	1 (0,8 %)
Гистологический тип/Histological type
Рак головки поджелудочной железы/Pancreatic head cancer
Протоковая аденокарцинома/Ductal adenocarcinoma	68 (53,1 %)
Солидно-псевдопапиллярная опухоль/Solid-pseudopapillary tumor	4 (3,1 %)
Недифференцированный рак/Undifferentiated cancer	2 (1,6 %)
Рак Фатерова сосочка/Cancer of the ampulla of Vater
Аденокарцинома/Adenocarcinoma	39 (30,5 %)
Рак 12-перстной кишки/Cancer of the duodenum
Аденокарцинома/Adenocarcinoma Недифференцированный рак/Undifferentiated cancer	10 (8 %) 2 (1,6 %)
Рак дистального отдела холедоха/Cancer of the distal choledochus
Аденокарцинома/Adenocarcinoma	2 (1,6 %)
Перстневидноклеточный рак/Signet-ring cell cancer	1 (0,8 %)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Основные характеристики пациентов

Main characteristics of patients

протока менее 3 мм применяли увеличительную оптику с микрохирургическим инструментарием. Гепатикоэнтероанастомоз по типу «конец в бок» формировали с применением однорядного непрерывного шва монофиламентной нитью 2/0–3/0 на одной петле кишки с панкреатикоэнтероанастомо-зом. Гастроэнтероанастомоз по типу «бок в бок» располагали на петле кишки, отключенной по Ру.

В послеоперационном периоде в ведении пациентов применяли элементы протокола fast track: раннее энтеральное питание, продленная эпиду- ральная аналгезия, ранняя активизация больных. Вмешательства выполнены на базе онкологического отделения хирургических методов лечения № 5 ГБУЗ «ВОКОД». Все больные оперированы по единообразной методике и с соблюдением общих правил периоперационного ведения пациентов. Панкреатодуоденальные резекции проведены: по поводу ЗНО головки поджелудочной железы – 74 (57,8 %) случая, Фатерова сосочка – 39 (30,5 %), 12-перстной кишки – 12 (9,4 %), дистального отдела холедоха – 3 (2,3 %) больных.

При регистрации осложнений после ПДР использовали градацию Clavien–Dindo [8]. Для оценки степени выраженности панкреатической фистулы применяли критерии International Study Group of Pancreatic Fistula [9]. Послеоперационную летальность регистрировали как смерть больного в течение 30 суток от ПДР.

Базу данных пациентов вели с помощью программы Microsoft Excel 2019. Статистический анализ данных проводился с использованием пакета SPSS версии 26 (SPSS Inc, Chicago, IL). Для оценки нормальности распределения непрерывных признаков использовали критерий Колмогорова– Смирнова. При нормальном распределении данных указывали среднее арифметическое значение и стандартное отклонение. Количественные признаки, распределение которых отличалось от нормального, описывали при помощи медианы (Me), 25-го и 75-го квартилей [Q1–Q3]. Для оценки качественных данных использовали абсолютные значения и процентные доли. Различия в группах определяли с помощью критерия χ2 Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точный критерий Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Для прогнозирования использовали бинарную логистическую регрессию (БЛР) и машинное обучение. Для идентификации предикторов риска развития ПФ проводили однофакторную логистическую регрессию по каждому из возможных параметров с оценкой отношений шансов (Crude Odds Ratio – COR) и 95 %-дове-рительных интервалов (95 %ДИ). Статистически значимые предикторы (p<0,05) включали в многофакторную модель, учитывающую взаимовлияние конфаундеров с оценкой скорректированных отношений шансов (Adjusted Odds Ratio – AOR) и 95 % ДИ. Определяли оптимальные граничные значения непрерывных данных с помощью ROC-анализа и формировали бинарные переменные. Для отбора предикторов в рамках многофакторной модели использовали обратный метод Вальда. Машинное обучение (МО) проводили с применением многослойного перцептрона. Для сравнительного анализа диагностической точности предиктивных моделей использовали тест ДеЛонг.

Результаты

Послеоперационные осложнения отмечены у 63 (49,2 %) пациентов (табл. 2). Среди осложнений преобладали панкреатическая фистула (по классификации ISGPF, grade B – у 16 (12,5 %), grade C – у 3 (2,3 %) больных), желчная фистула – у 16 (12,5 %) и гастростаз – у 12 (9,4 %) больных. Послеоперационная летальность составила 3,9 % (5 из 128 пациентов). При этом 2 (1,56 %) больных умерли от перитонита и полиорганной недостаточности на фоне несостоятельности панкреати-коэнтероанастомоза и гепатикоэнтероанастомоза, 2 (1,56 %) – от аррозивного кровотечения на фоне

Рис. 1. Сравнительный анализ ROC-кривых вероятности развития панкреатической фистулы. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig 1. Comparative analysis of the ROC-curves for predictability of pancreatic fistula. Note: created by the authors панкреатической фистулы и 1 (0,78 %) пациентка – от тромбоза синтетического протеза воротной вены после ПДР с венозной реконструкцией.

При дальнейшем изучении результатов лечения периампулярных злокачественных опухолей установлено 7 параметров, присутствие которых влияет на шансы развития панкреатической фистулы в послеоперационном периоде (табл. 3). Указанные факторы проанализированы с помощью метода бинарной логистической регрессии и машинного обучения. При этом установлено, что модель, построенная с помощью БЛР, объясняет 58,6 % дисперсии изучаемого признака (развития ПФ), а модель, разработанная с применением машинного обучения, – 71,4 % дисперсии. Три предиктора статистически значимо увеличивают вероятность развития ПФ: диаметр главного панкреатического протока менее 3 мм, мягкая консистенция поджелудочной железы и скорректированный по возрасту индекс коморбидности Charlson более 7 баллов. Остальные 4 фактора значимы лишь в однофакторных моделях.

Диагностическая точность предиктивных моделей представлена в виде ROC-кривых на рис. 1. При этом большую площадь под ROC-кривой покрывала модель, построенная с помощью технологии машинного обучения. При сравнительном анализе установлена большая чувствительность, специфичность и диагностическая эффективность данной модели, чем при применении бинарной логистической регрессии (табл. 4).

Архитектура разработанной нейросети представлена на рис. 2. При нейросетевом анализе

Результаты панкреатодуоденальных резекций Pancreatoduodenectomy outcomes	Таблица 2/table 2
Параметр/Parameter	Значение/Meaning
Интраоперационная кровопотеря, мл [Me, Q1-Q3]/Intraoperative blood loss, ml [Me, Q1-Q3]	300 [100–700]
Продолжительность операции, минуты [Me, Q1-Q3]/Surgery time, minutes [Me, Q1-Q3]	210 [180–300]
Послеоперационные осложнения/Postoperative complications	63 (49,2 %)
Осложнения Clavien–Dindo I–II степени/Grade I–II complications according to the Clavien–Dindo system	25 (19,5 %)
Гастростаз/Delayed gastric emptying	12 (9,4 %)
Воспаление послеоперационной раны/Inflammation of the postoperative wound	7 (5,5 %)
Пневмония/Pneumonia	4 (3,1 %)
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей/Deep vein thrombosis of the lower extremities	2 (1,56 %)
Осложнения Clavien–Dindo III–V степени*/	38 (29,7 %)
Grade III–V complications according to the Clavien–Dindo system*
Панкреатическая фистула (всего)/Pancreatic fistula (total)	19 (14,8 %)
Панкреатическая фистула класса В/Pancreatic fistula grade B	16 (12,5 %)
Панкреатическая фистула класса С/Pancreatic fistula grade С	3 (2,3 %)
Желчная фистула/Bile fistula	16 (12,5 %)
Аррозивное кровотечение/Arrosive bleeding	8 (6,25 %)
Эвентрация раны/Wound eventration	4 (3,1 %)
Внутрибрюшной абсцесс/Intra-abdominal abscess	1 (0,78 %)
Тромбоз синтетического протеза воротной вены/Thrombosis of a synthetic portal vein prosthesis	1 (0,78 %)
Тромбоз артерий нижних конечностей/Thrombosis of the arteries of the lower extremities	1 (0,78 %)
Тромбоэмболия легочной артерии/Pulmonary embolism	1 (0,78 %)
Острый инфаркт миокарда/Acute myocardial infarction	1 (0,78 %)
Летальность/Mortality	5 (3,9 %)
Причины летальности/Causes of mortality
Аррозивное кровотечение/Arrosive bleeding	2 (1,56 %)
Перитонит на фоне несостоятельности анастомозов/Peritonitis due to anastomosis failure	2 (0,78 %)
Тромбоз синтетического протеза воротной вены/Thrombosis of a synthetic portal vein prosthesis	1 (0,78 %)

Примечание: * – число осложнений превышает число пациентов, поскольку некоторые больные имели 2 и более осложнений в послеоперационном периоде; таблица составлена авторами.

Note: * – the number of complications exceeds the number of patients, since some patients had 2 or more complications in the postoperative period; created by the authors.

Рис. 2. Нейросетевая модель. Примечания: Смещение – вероятность ошибки, которую нейросеть предусматривает в расчетах; структура поджелудочной железы: 0 – твердая, 1 – мягкая; ACCI – скорректированный по возрасту индекс коморбидности Charlson; панкреатическая фистула: 0 – не прогнозируется, 1 – прогнозируется; рисунок выполнен авторами

Fig. 2. Neural network model. Notes: Bias – the probability of error that the neural network provides for in the calculations; structure of the pancreas: 0 – hard, 1 – soft; ACCI – age adjusted Charlson comorbidity index; pancreatic fistula: 0 – not predicted, 1 – predicted; created by the authors

Таблица 3/table 3

Оценка связи факторов с шансами развития панкреатической фистулы в послеоперационном периоде у пациентов с периампулярными злокачественными опухолями evaluation of the relationship of predictive factors with the development of postoperative pancreatic fistula in patients with periampullary cancer

Предиктор	COR (95 % CI)	Значение p/ p-value	AOR (95 % CI)	Значение p/ p-value
Интраоперационная кровопотеря более 500 мл/ Intraoperative blood loss of more than 500 ml	4,8 (2,4–7,1)	0,02	–	–
Анемия перед операцией/Anemia before surgery	6,53 (5,8–6,7)	0,04	–	–
Длительность ПДР более 4 ч/ Duration of PD is longer than 4 hours	13,5 (7,6–23,63)	0,01	–	–
Ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2)/ Obesity (body mass index of more than 30 kg/m2)	11,6 (5,4–21,3)	0,02	–	–
ACCI более 7/ACCI more than 7	21,1 (5,6–78,7)	<0,001	8,3 (5,3–8,9)	0,001
Диаметр главного панкреатического протока менее 3 мм/	16,2	<0,001	7,6	<0,001
Main pancreatic duct diameter is less than 3 mm	(4,4–59,9)		(7,3–8,3)
Мягкая консистенция поджелудочной железы/	46	<0,001	6,8	0,001
Soft texture of the pancreas	(9,7–218,1)		(4,2–9,5)
Примечания: ACCI – скорректированный по возрасту индекс коморбидности Charlson; таблица составлена авторами.

Notes: ACCI – Age adjusted Charlson Comorbidity Index; created by the authors.

Таблица 4/table 4

Параметры сравнения/ Parameters of comparison	Модель, построенная с применением бинарной логистической регрессии/ Binary logistic regression model	Модель, построенная с применением машинного обучения/ Machine learning model
Чувствительность/Sensitivity Специфичность/Specificity	78,9 % (15/19) 94,5 % (103/109)	84,2 % (16/19) 96,3 % (105/109)
Диагностическая эффективность/ Diagnostic efficiency	92,2 % (118/128)	94,5 % (121/128)
Площадь под кривой/Area under curve	0,918	0,939
Значение p/p-value	<0,001	<0,001
Стандартная ошибка/Standard error	0,039	0,027
95 % доверительный интервал/ 95 % Confidence Interval	0,842–0,994	0,859–0,998
Коэффициент детерминации R2/ Coefficient of determination R2	58,6 %	71,4 %
Значимость различий (тест ДеЛонг)/ Significance of differences (DeLong’s test)	p=0,02

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

Сравнение моделей прогнозирования панкреатической фистулы

Comparison of pancreatic fistula prediction models

данные 90 (70,3 %) пациентов были использованы для обучения нейросети, а 38 (29,7 %) – для тестирования прогностической модели. Модель содержала 3 слоя нейронов: входной, скрытый и выходной. Входные нейроны модели представляли собой предикторы, установленные на этапе однофакторного регрессионного анализа. Выходные – 2 возможных варианта состояния прогнозируемой переменной (0 – отсутствие ПФ, 1 – развитие ПФ в послеоперационном периоде). Наличие скрытого слоя нейронов является отличительной особенностью метода нейросетевого анализа, отражая машинную логику прогнозирования. В обучающей выборке модель совершила 8,8 % неверных предсказаний, а в тестовой – 4,9 %. В структуру прогностической модели машинного обучения включены два скрытых слоя нейронов.

На рис. 3 отражена взвешенная важность каждого параметра, включенного в нейросетевую прогностическую модель. Каждый из включенных в модель предикторов вносил приблизительно равный вклад (синаптический вес нейронов) в прогнозирование развития панкреатической фистулы.

Рис. 3. Взвешенная важность параметров, включенных в прогностическую нейросетевую модель. Примечание: рисунок выполнен авторами

Fig. 3. Weighted importance of parameters included in prognostic neural network model. Note: created by the authors

Правильность анализа предиктивных моделей подтверждена результатами подгрупповых расчетов. При диаметре главного панкреатического протока менее 3 мм панкреатическая фистула развилась у 16/43 (37,2 %) больных, при диаметре вирсунгова протока 3 мм и более – у 3/85 (3,5 %) пациентов (χ2=25,6, p<0,001). При мягкой консистенции поджелудочной железы развитие панкреатической фистулы произошло у 17/34 (50 %) больных, при плотной структуре органа – у 2/94 (2,1 %) пациентов (χ2=45,3, p<0,001). При ACCI более 7 баллов панкреатическая фистула зарегистрирована у 16/46 (34,8 %) больных, при значении данного индекса 7 и менее – у 3/82 (3,7 %) пациентов (χ2=22,6, p<0,001).

Обсуждение

Летальность при ПДР в ведущих клиниках РФ и мира колеблется в интервале 2–9 % [10–13]. Клинически значимая ПФ возникает у 1/3 пациентов из группы высокого риска и ведет к смерти больного в 18–28 % случаев [14, 15]. Модели, прогнозирующие ПФ и использующие при этом алгоритмы МО, неоднократно предлагались авторами из разных стран. S.J. Yoon et al. разработали предиктивную платформу на основе МО и провели ее внешнюю валидацию. AUC модели с применением МО колебался от 0,585 до 0,672 [16]. P. Kambakamba et al. использовали МО для анализа плотности поджелудочной железы и прогнозирования ПФ. При этом AUC модели составила 0,95, чувствительность – 96 %, а точность – 98 % [17]. I.W. Han et al. предложили прогностическую модель на основе ИНС, которая учитывала 38 предикторов развития 221 ПФ