Прогнозирование развития тромбоэмболических осложнений у больных с длительно существующими формами фибрилляции предсердий

В настоящее время распространенность фибрилляции предсердий (ФП) в общей популяции составляет 1-2%, и этот показатель, вероятно, увеличится в 2-3 раза в ближайшие 50 лет [1,2]. ФП ассоциируется с увеличением риска смертности, тромбоэмболических осложнений (ТЭО), в частности ишемического инсульта (ИИ), сердечной недостаточности, ухудшением качества жизни и снижением переносимости физических нагрузок. Установлено, что частота развития ИИ у пациентов с ФП неревматической этиологии в среднем составляет 5% в год, что в 2-7 раз выше, чем у лиц без ФП. Каждый пятый ИИ происходит у больного с ФП, кроме того инсульт при ФП часто протекает тяжело и приводит к стойкой инвалидизации и смерти [3,4]. Поскольку наличие ФП повышает риск развития инсультов и ТЭО, пациентам показан прием антитромбо-тических препаратов – антикоагулянтов непрямого действия (АКНД) или антиагрегантов (ацетилсалициловой кислота, клопидогрел). В последние годы разработаны и внедрены в клиническую практику новые антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан), превосходящие Варфарин по ряду клинических показателей [5]. Однако дороговизна этих препаратов препятствует их широкому применению даже в экономически развитых странах. В связи с чем особое место в решении вопросов профилактики ТЭО с позиции цена-эффект принадлежит АКНД Варфарину. В настоящее время существуют несколько алгоритмов стратификации риска ишемического инсульта (ИИ) у больных с ФП, разработанных по результатам проспективных контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность антитромботической терапии. Выделены критерии, позволяющие разделить пациентов на группы низкого, среднего и высокого риска развития ТЭО. Среди различных шкал, наиболее популярной считалась шкала CHADS2 – аббревиатура, состоящая из первых букв ниже перечисленных факторов риска на английским языке (C – сердечная недостаточность, H – артериальная гипертензия, А – возраст более 75 лет, D – сахарный диабет 2 типа, S – ишемический инсульт или ТИА в анамнезе), вошедшая в рекомендации ESC/AНA 2006 г. [6-8]. Европейским обществом кардиологов в 2010 г. была представлена новая шкала, направленная на ужесточение требований к обязательной

АКТ, с включением некоторых дополнительных параметров (наличие сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, возраст 65-74 лет, женский пол по 1 баллу, возраст ≥ 75 лет 2 балла). Название шкалы также составлена из первых букв факторов риска – CHA2DS2-VASc [9].

Цель настоящего исследования – сравнительный анализ оценки риска тромбоэмболических осложнений по шкалам CHADS2 и CHA2DS2VASс, а также изучение профилактической эффективности различных антитромботических препаратов у больных с длительно существующей ФП в течение 1 года наблюдения.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 108 больных обоих полов (77,8% мужчин) в возрасте от 38 до 78 лет с постоянной (81.5%) или персистирующей (18.5%) формой ФП неклапанной этиологии, средний возраст которых составил 62,6±8,4 лет. Продолжительность ФП составляла в среднем 3,45±4,8 лет. У 101 (93,5%) пациента этиологическим фактором возникновения ФП являлась ИБС и/или ГБ, у 7 (6,5%) больных – некорона-рогенная патология сердца, в том числе: у 5 (4,6%) – ДКМП и у 2 (1,8%) – миокардит. Функциональный класс сердечной недостаточности и контроль частоты сердечного ритма определяли по результатам теста 6 минутной ходьбы (ТШХ). Риск ТЭО оценивался по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc, рекомендованным Европейской ассоциацией кардиологов (ESC) в 2006 и 2010 гг.

Наряду с базисной терапией основного заболевания и стандартной пульс уряжающей терапией (ПУТ), больным с целью профилактики ТЭО назначалась антитромботическая терапия. При назначении антитромботической терапии учитывались результаты шкал CHADS2 и CHA2DS2-VASc, а также возможность больного контролировать в динамике показатели международного нормализованного отношения (МНО) на амбулаторном этапе. В зависимости от этого больные были разделены на 2 группы: 1 группу составили 90 пациентов, принимавшие с антитромботической целью Варфарин, а 2 группу составили 18 больных, принимавшие ацетилсалициловую кислоту (АСК). Во второй группе больных АСК назначена в дозе 75-150 мг/сут, регулярно без контроля каких либо ----------------------------------------------------1 91 I

Таблица 1. Клиническая характеристика больных

Признаки Общая группа I группа II группа Количество больных 108 90 18 Длительность ФП (лет) 3,45±4,78 3.3+5,0 4.2+2,9 Средний возраст (лет) 62,6±8,4 62,3±7,7 64,4±11,2 Мужчина 84 (77,8%) 71 (78.9%) 13 (72,2%) ИБС и/или ГБ 100 (92,6%) 84 (93,3%) 16 (88,9%) ДКМП 6 (5,6%) 5 (5,6%) 1 (5,6%) Миокардит 2 (1,8%) 1 (1,1%) 1 (5,6%) ОИМ в анамнезе 27 (25%) 22 (24,4%) 5 (27,8%) Сахарный диабет 2 тип 12 (11,1%) 10 (11,1%) 2 (11,1%) ТИА/ОНМК в анамнезе 22 (20,4%) 18 (20%) 4 (22,2%) ХСН ФК I- II по NYHA (%) 57 (52,8%) 47 (52,2%) 10 (55,6%) ХСН ФК III- IV по NYHA (%) 51 (47,2%) 43 (47,8%) 8 (44,4%) CHADS2 (балл) 2,37±1,16 2,37±1,14 2,38±1,28 CHA2DS2-VASc (балл) 3,97±1,5 3,93±1,5 4,16±1,6 показателей, в отличие от первой группы, где Варфарин был назначен в стартовой дозе 2,5-5,0 мг/сут под контролем МНО. МНО контролировалось согласно рекомендациям ESC (2010 г). Доза варфарина расценивалась как подобранная, если она обеспечивала стабильный уровень терапевтической гипокоагуляции (МНО 2-3) в течении последовательных 2-3 замеров. Чрезмерную гипокоагуляцию констатировали при МНО более 3,0 [7]. (таблица №1).

Базисная медикаментозная терапия включала β -блокаторы, амиодарон, иАПФ/БАР, мочегонные, в т.ч. верошпирон, блокаторы «Са» каналов недигидропиридиновых групп, сердечные гликозиды и статины (таблица №2).

В исследование не включались больные с сопутствующими заболеваниями, выраженность симптомов которых преобладала над клиническими явлениями ФП, а также имевшие противопоказания к назначению варфарина или аспирина: гематологические заболевания, заболевания печени или почек в стадии декомпенсации, тяжелая артериальная гипертензия, эрозивно-язвенные болезни ЖКТ, кровоизлияние в головной мозг, другие какие-либо кровотечения в течении последних 6 месяцев до включения в исследование.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с помощью стандартного пакета анализа данных «Microsoft Excel 2007» и программы «Biostat» на персональ- ном компьютере «Pentium IV». С помощью методов параметрической и непараметрической статистики определяли среднее арифметическое±стандартное отклонение, критерий Стьюдента (t) при различных уровнях значимости (Р). За статистическую достоверность различий принимали р<0,05.

Исследование состояло из 2х этапов:

I этап (исходное обследование) – сравнительный анализ оценки риска ТЭО по шкалам CHADS2 (ESC 2006г) и CHA2DS2-VASc (ESC 2010г) для выявления показаний к антитромботи-ческой терапии (таблица 1).

II этап (через год) – сравнительная оценка частоты развития конечных точек в зависимости от способа фармакологической профилактики ТЭО. В качестве первичных конечных точек анализировались ТЭО: ТИА, ОНМК, а в качестве вторичных конечных точек рассматривались такие параметры как смерть, в т.ч. ВСС и несердечная смерть.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

По результатам первого этапа исследования выявлено, что количество больных с низким риском развития ТЭО, в частности ИИ, по шкале CHADS2 составило 3 (2.8%), при отсутствии этой категории больных по шкале CHA2DS2-VASc. Количество больных со средним риском развития ТЭО, опре-

Таблица 2. Базисная терапия

■	t о VD CQ.	ZE О cQ cT О	CL LQ e 1= S	1—	cQ 1— ze о о s CL < 05	+ 405 h-	о, ^ <3 Б	ZE 1— cx5 1—
I гр	70	51	72	27	54	22	35	36
n 90	(77,8%)	(56,7%)	(80,0%)	(30,0%)	(60,0%)	(24,4%)	(38,9%)	(40%)
II гр	12	8	13	6	8	3	9	5
n 18	(66,7%)	(44,4%)	(72,2%)	(33,3%)	(44,4%)	(16,7%)	(50%)	(27,8%)

Таблица 3. Сравнительный анализ CHADS2 и CHA2DS2-VASc

Шкала Низкий риск «0» балл Средний риск «1-2» балл Высокий риск «3» и более баллов CHADS2 3 (2.8%) 69 (63.9%) 36 (33.3%) Средний балл 0 1,76±0,42 3,7±0,8 Низкий риск «0» балл Средний риск «1» балл Высокий риск «2» и более баллов CHA2DS2-VASc 0 (0%) 8 (7.4%) 100 (92.6%) Средний балл 0 1,0±0 4,18±1,3 χ2 χ2 =1.352; р=0.245 χ2 =72.653; р=0,000 χ2 =78.796; р=0,000 деляемым согласно используемым шкалам составило 63,9% и 7,4%, соответственно, (средний балл 1,76±0,42 и 1,0±0; χ2 =72.653; р=0,000). Удельный вес больных с высоким риском ТЭО по шкале CHADS2 составил 33,3%, тогда как по новой шкале удельный вес больных с высоким риском был достоверно выше и достиг 92,6% (средний балл 3,7±0,8 и 4,18±1,3; χ2 =78.796; р=0,000, таблица 3).

Таким образом, сравнительная оценка двух шкал показывает, что по шкале CHA2DS2-VASc число больных, нуждающихся в обязательной антикоагулянтной терапии, достоверно возросло по сравнению со шкалой CHADS2 в 2,8 раза.

Для решения задачи II этапа исследования, как описывалось выше, больные были разделены на 2 группы в зависимости от путей профилактики ТЭО (Варфарин – 1 гр. и АСК – 2 гр.). Установлено, что межгрупповые различия по полу, основному и сопутствующим заболеваниям, а также по базисной терапии, кроме профилактики ТЭО, не выявлены (табл. 1 и 2).

В 1 группе больных (83,3%), принимающих Варфарин, конечные точки наблюдались в 5,6% случаях: из них в 2 (2,2%) случаях – ТЭО (по одному случаю ТИА и ОНМК), а у остальных 3 (3,3%) наблюдалась внезапная сердечная смерть (ВСС). Конечные точки во 2 группе наблюдались у 27,8% больных: у 1 (5,6%) больного развился фатальный ИИ, в 2-х (11,1%) случаях – ОНМК и у двоих – летальных исход, в т.ч. в одном случае несердечная смерть. Таким образом, частота конечных точек во второй группе оказалась в 4,9 раза больше, чем в 1 группе (р=0,01). Такие осложнение как ИИ в группе больных, принимавших АСК, встречались в 7,6 раз чаще, чем в группе больных, принимающих Варфа-рин (16,7% против 2,2%, соответственно, р=0,04). В целом баллы по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc у больных с тромбоэмболическими событиями показали высокий риск ТЭО и составили 3,2±1,3 и 5,0±1,0, соответственно, а внутри групп: 2,0±0 и 4,5±0,7 баллов в 1 группе, 4,0±1,0 и 5,3±1,2 баллов во 2 группе, соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ

Как известно, одним из наиболее эффективных путей предупреждения ТЭО при ФП, является назначение АКНД, в частности Варфарина [10-14]. Установлено, что частота инсультов увеличивается пропорционально возрастанию количества баллов по шкале CHADS2 и составляет, например, 2,8% в год при наличии одного балла, 8,5% в год при наличии 4 баллов, и достигает более 18% при наборе 6 баллов [6-8]. Согласно шкале CHADS2, по совокупности баллов различают низкий (0 балл), средний риск (1-2 балл)

и высокий риск ТЭО (более 2 баллов). По результатам ряда исследований у больных с «низким» и «средним» риском развития ТЭО, согласно шкале CHADS2, которым можно было не рекомендовать Варфарин, случаи развития ТЭО оказались неожиданно высокими [15,16]. При этом предсказывающая ценность шкалы CHADS2 в развитии ИИ составила всего 0,58 [9], то есть почти у половины (42%) больных с ФП и развившимся инсультом, используя эту шкалу, не удалось своевременно определить вероятность ТЭО. Это обстоятельство привело к критическому пересмотру шкалы CHADS2, разработке и внедрению новой шкалы прогнозирования риска развития ТЭО CHA2DS2-VASc [17]. Согласно шкале CHA2DS2- VASc, низким риском ТЭО обладают больные, не имеющие ни одного факторов риска (0 балл), пациенты, имеющие 1 балл, оцениваются как средний, и при 2 и более баллов – как высокий риск. Сравнение шкал CHADS2 и CHA2DS2-VASc по распределению факторов риска в нашем случае привело к достоверному увеличению больных, нуждающихся в обязательной терапии АКНД, в частности Варфарином, при отсутствии противопоказаний (33,3% и 92,6% больных (р=0,000)), за счет снижения группы больных со средним риском ТЭО. Таким образом, подтвердилось положение о том, что практическое значение новой шкалы CHA2DS2-VASc заключается в дополнительном выявлении лиц, нуждающихся в назначении АКНД, но имеющих низкий и средний риск ТЭО по результатам CHADS2.

Профилактика ТЭО у больных с ФП остается краеугольным камнем при ведении больных из-за сложности подбора поддерживающих доз Варфарина, необходимости постоянного контроля МНО при терапии Варфарином и меньшей эффективности при назначение антиагрегантов.

В нашем наблюдение в группе больных, получавших Вар-фарин, наблюдалось более благоприятное течение заболеваний, чем в группе больных получавших АСК. ТЭО наблюдались реже и протекали клинически более благоприятно. В обеих группах больные с развитием ТЭО относились к исходно высокому риску ТЭО (2,0±0 и 4,5±0,7 баллов в 1 группе, 4,0±1,0 и 5,3±1,2 баллов во 2 группе по шкалам CHADS2 и CHA2DS2-VASc, соответственно), что требовало обязательного назначения АКНД.

Таким образом, наше исследование подтвердило, что у больных с длительно существующей ФП Варфарин эффективен в отношении профилактики ТЭО в сравнении с анти-агрегантами.

Следовательно, для профилактики ТЭО у больных с длительно существующими формами ФП при возможности кон троля МНО и отсутствии противопоказаний к назначению АКНД целесообразно рекомендовать длительный прием Вар-фарина.

ВЫВОДЫ

• 1.    У больных с длительно существующей ФП внедрение новой шкалы CHA2DS2-VASc привело к увеличению лиц, нуждающихся в обязательной антикоагулянтной терапии в 2,8 раза в сравнении с аналогичным показателем при использовании шкалы CHADS2.

• 2.    В группе больных с ФП, получавших для профилактики ТЭО Варфарин, в сравнении с группой лиц, принимавших АСК, случаи ИИ развивались реже, а их клинические проявление менее выражены и характеризуются более благоприятным течением.