Прогнозирование результата патогистологического исследования простаты с помощью искусственной нейронной сети

• ¹Введение. Простатспецифический антиген

(PSA) — один из наиболее эффективных биохимиче-

ских опухолевых маркеров в онкологии. Его определение в сыворотке крове успешно применяется с целью контроля эффективности лечения рака простаты (РПЖ) и для раннего выявления рецидивов. Однако роль PSA в скрининге РПЖ нередко подвергается сомнению, что связано с высокой частотой ложнопо- ложительных результатов и соответственно низкой предиктивной ценностью и специфичностью. Низкая специфичность PSA объясняется тем, что этот фермент, известный также как гамма-семинопроте-ин и калликреин-3, играет важную роль в физиологии репродукции, а значит, синтезируется в большом количестве и здоровой тканью простаты. Благодаря своим протеазным свойствам он катализирует биохимические процессы, приводящие к декоагуляции спермы в женских половых путях, тем самым делая возможным активное передвижение сперматозоидов и непосредственно оплодотворение. Таким образом, свою естественную функцию PSA выполняет в составе семенной жидкости, но в небольших количествах постоянно попадает из ткани простаты в кровь. Любое механическое или функциональное раздражение простаты приводит к интенсивному выбросу PSA в кровь, с чем и связаны ложноположительные результаты, наблюдаемые после пальцевого ректального исследования, клизм, половых контактов, мастурбации. Нарушение функции гистогематиче-ского барьера вследствие длительного хронического простатита или других доброкачественных процессов может привести к персистирующему повышению уровня PSA на значениях выше референсного интервала (>4,0 нг/мл). С этим связан феномен «серой зоны PSA», под которой понимается интервал значений уровня PSA сыворотки от 4 до 10 нг/мл. Такой уровень PSA приводит к закономерным подозрениям относительно РПЖ, но еще не позволяет делать каких-либо выводов.

Вопросы тактики ведения таких пациентов неоднозначны. Трансректальная биопсия простаты с последующим патогистологическим исследованием препарата в большинстве случаев позволяет сделать вывод о характере изменений в органе. Тем не менее это инвазивное вмешательство, чреватое рядом осложнений, таких, как инфекции нижних мочевыводящих путей, острая задержка мочеиспускания, гематурия, гемоспермия, а также ректоррагия, потенциально летальная, особенно при амбулаторном проведении этой процедуры. Необходимо выделять контингент пациентов, которым действительно необходимо проведение трансректальной биопсии простаты. Выполнение биопсии всем пациентам с PSA в интервале «серой зоны» является крайностью, уход от которой позволит снизить число осложнений и повысить экономическую эффективность скрининговой программы. К сожалению, критерии для такого отбора пациентов до сих пор не сформулированы. Другой крайностью является полный отказ от PSA-скрининга, который предлагается, например, Американской урологической ассоциацией.

Одной из претензий в адрес PSA-базированных скрининговых программ для РПЖ является предполагаемая гипердиагностика его малоагрессивных форм, лечение которых не дает существенного увеличения продолжительности жизни у пожилых пациентов с сопутствующими заболеваниями, зато снижает качество жизни ввиду своих побочных эффектов.

Все эти и другие вопросы обсуждались Международным согласительным комитетом в Мельбурне в 2013 г. Итоги заседания комитета были выражены в пяти тезисах, один из которых сформулирован следующим образом: «Анализ крови на PSA должен рассматриваться не самостоятельно, а в рамках мульти-вариабельного подхода к раннему выявлению РПЖ» [1]. К сожалению, итоговые тезисы Международного согласительного комитета не говорят о том, что из себя представляет этот мультивариабельный подход, в чем заключается его принцип и как он реализуется на практике. Четкие рекомендации отсутствуют; предлагаются эвристический анализ клинической ситуации практикующим урологом, использование новых маркеров (PCA3), математических индексов и номограмм. Известна еще одна группа методов, способных помочь в решении этой непростой проблемы, — методы искусственного интеллекта, из которых наиболее применимым является создание искусственных нейронных сетей.

Искусственная нейронная сеть является кибернетической системой, которая способна анализировать большие массивы данных, находить в них закономерности и, обучившись таким образом, давать некий прогноз на основе новых входящих переменных. Нами была произведена попытка создания и обучения искусственной нейронной сети на собственном клиническом материале.

Цель: определение наиболее важных клинических ориентиров, позволяющих прогнозировать результат биопсии простаты, с помощью искусственных нейронных сетей.

Материал и методы. В компьютерной программной среде для работы с искусственными нейронными сетями спроектировано несколько сетей по типу многослойного персептрона с различной архитектурой. Создано три варианта нейронной сети: с одним, двумя и тремя слоями промежуточных нейронов. Количественными входными переменными для искусственных нейронных сетей служили возраст пациента, уровень PSA крови и его свободной фракции, объем простаты, PSA-плотность, параметры PSA-кинетики (скорость прироста и время удвоения PSA). Логическими входными переменными были плотная консистенция и асимметрия простаты, определяемые при пальцевом ректальном исследовании, предшествовавшая биопсия простаты с негативным результатом, прием ингибиторов 5-альфа-редуктазы в анамнезе.

Искусственные нейронные сети имели три выходных переменных, позволяющих дать ответ на три вопроса:

• 1)    Ожидается ли обнаружение РПЖ при трансректальной биопсии? (логическая переменная);

• 2)    Какое гистологическое заключение ожидается после трансректальной биопсии? (категориальная переменная с 4 вариантами: доброкачественная гиперплазия простаты, простатическая интраэпителиальная неоплазия низкой степени, простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени, аденокарцинома простаты);

• 3)    В случае выявления аденокарциномы простаты — какую сумму баллов Gleason следует ожидать? (количественная переменная).

Для обучения искусственных нейронных сетей использовалась информация из историй болезни 254 пациентов, которым в период 2012–2013 гг. выполнялась трансректальная биопсия простаты в онкологическом отделении КБ им. С. Р. Миротворцева СГМУ. Обучение производилось на протяжении не менее 1 500000 циклов.

Внешняя валидация искусственных нейронных сетей осуществлялась на основании данных 53 пациентов, которым производилась трансректальная биопсия в январе — марте 2014 г. По результатам внешней валидации были подсчитаны чувствительность, специфичность, положительная и отрицатель-

Рис. 1. Схема искусственной нейронной сети с одним слоем скрытых нейронов ная предиктивная ценность, а также коэффициент корреляции Мэтьюса для каждого варианта сети.

Post hoc для проверки возможной диагностической ценности PSA-плотности и пальпаторной консистенции простаты пациенты были разделены на две группы: пациенты с доброкачественной гиперплазией простаты, включая PIN (130 пациентов), и пациенты с обнаруженным РПЖ (124 пациента). Значения PSA-плотности в этих двух группах сравнивались с использованием статистического критерия Манна — Уитни. Сравнение пальпаторной плотности простаты проводилось с помощью критерия согласия Пирсона (хи-квадрат).

Результаты. Наиболее эффективной в прогностическом плане оказалась искусственная нейронная сеть с одним скрытым слоем из 9 нейронов (рис. 1). В 92.5% случаев она давала верное предположение о наличии или отсутствии РПЖ. Чувствительность составила 93,8%, специфичность 91,9%, позитивная и негативная предиктивная ценность 83,3 и 97,1% соответственно. Как интегральный параметр, характеризующий предиктивную ценность, использовался коэффициент корреляции Мэтьюса, составивший 0,83, что соответствует сильной прогностической способности искусственной нейронной сети.

Сравнительная характеристика нейронных сетей с различной архитектурой представлена на графике (рис. 2).

В 77,4% случаев она давала верное гистологическое заключение, делая различие между доброкачественной гиперплазией, раком и разными формами простатической интраэпителиальной неоплазии (PIN). Нейронная сеть оказалась неспособной точно предсказать сумму баллов Gleason (33,3%), при этом отмечена тенденция к занижению степени атипии и гиподиагностике агрессивных форм РПЖ.

В таблице представлена сравнительная точность прогноза нейронных сетей с различным количеством промежуточных слоев.

Частота соответствия морфологической картины прогнозу нейронных сетей с различной архитектурой, %

Запрос	1 скрытый слой	2 скрытых слоя	3 скрытых слоя
«Ожидается ли обнаружение РПЖ при трансректальной биопсии?»	92,5	58,5	69,8
«Какое гистологическое заключение ожидается после трансректальной биопсии?»	77,4	47,3	52,7
«В случае выявления аденокарциномы простаты какую сумму баллов Gleason следует ожидать?»	33,3	30,0	31,1

Определены факторы, влияющие на прогноз сети, и установлена относительная важность каждого из них. Далее они перечислены в порядке убывания значимости: объем простаты, PSA крови, возраст, пальпаторная плотность простаты, скорость прироста PSA, асимметрия простаты, предшествовавшая негативная биопсия, свободная фракция PSA, прием ингибиторов 5-альфа-редуктазы (график на рис. 3).

Учитывая то, что на первых местах находились объем простаты и уровень PSA крови, мы предположили, что важным клиническим ориентиром может являться расчетный параметр — PSA-плотность, определяемая как отношение PSA сыворотки в нг/мл к объему простаты в см3. Медиана PSA-плотности в группе пациентов с доброкачественным поражением простаты составила 0,1503, в группе пациентов с аденокарциномой простаты — 0,5568 (p<0,05).

Довольно важным клиническим ориентиром оказалась также пальпаторная плотность простаты. Повышенная плотность определялась у 9,3% пациентов в группе с доброкачественными процессами в простате и у 75,8% пациентов в группе пациентов с РПЖ (p<0,05).

Обсуждение. Идея создания искусственных нейронных сетей с целью оптимизации скрининга на РПЖ не нова [2]. Многих исследователей привлекает не только ореол новизны, окружающий применение искусственного интеллекта в медицине, но и чисто практические моменты, выгодно отличающие метод нейронных сетей от аналогов. Например, искусственные нейронные сети способны продолжать обучение и совершенствоваться по мере накопления клинического материала. Они могут искать нелинейные взаимосвязи между напрямую не связанными данными, в отличие от регрессионного анализа и основанных на нем номограмм [3].

Рис. 2. Сравнение прогностической ценности нейронных сетей с различной архитектурой в отношении рака простаты.

Рис. 3. Относительная прогностическая важность входных переменных

Наиболее эффективной оказалась сеть с одним скрытым нейронным слоем, что подтверждает тезис о том, что избыточная архитектура искусственных нейронных сетей в неточных наборах данных (в частности, биомедицинских) приводит к неадекватному их функционированию.

Ближайшим аналогом созданной нами искусственной нейронной сети является ProstataClass, разработанная немецким научным коллективом Stephan et al. в 2005–2008 гг. Она имеет 5 входных нейронов, 3 скрытых и 1 выходной; основным предназначением ее является разделение пациентов на группы высокого и низкого риска РПЖ. ProstataClass была построена на данных 798 пациентов, что в несколько раз превышает объем нашей базы данных в настоящий момент. Ее валидация также проводилась с большим количеством пациентов — 282 [3]. Тем не менее непосредственные результаты валидации нашей искусственной нейронной сети оказались не хуже. Докладывается о высокой частоте ложноотрицательных результатов (36%) при использовании ProstataClass [4]. Это может объясняться тем, что мы взяли больше клинических ориентиров в качестве входных переменных, а также тем, что все субъективно оцениваемые параметры (данные ультразвукового и пальцевого ректального исследования) определялись одной и той же командой клиницистов на протяжении всего срока сбора клинического материала. В любом случае адекватное сравнение эффективности нашей нейронной сети с аналогами будет возможно лишь по мере накопления клинического материала для обучения и валидации.

Интересно, что искусственная нейронная сеть во многих случаях оказалась способной более тонко прогнозировать результат гистологического исследования биоптата, а именно различать PIN высокой и низкой степени. Казалось бы, простатическая интраэпителиальная неоплазия — термин сугубо патоги-стологический, и на основании клинических данных ее заподозрить нельзя. Тем не менее «искусственная интуиция» нейронной сети, видимо, выявила некоторые нелинейные взаимосвязи, характерные для клинической картины при PIN. Мы с естественным скепсисом относимся к данному наблюдению, но будем обращать внимание на этот аспект по мере дальнейшего накопления и обработки клинического материала.

Что касается суммы баллов Gleason, плохие предиктивные свойства нашей искусственной нейронной сети в ее отношении вполне ожидаемы, так как, по сути, материал для ее обучения в этом плане был ограничен 124 пациентами с РПЖ. Данные остальных 130 пациентов с аденомой простаты ценности здесь не представляли.

С помощью искусственной нейронной сети нами получено представление об иерархии клинических ориентиров, на основании которых можно эвристически определять тактику ведения пациентов с PSA сыворотки крови в так называемой «серой зоне». Методы классической статистики подтвердили возможную диагностическую ценность PSA-плотности. Следующим шагом должно быть определение cut-off value для этого параметра.

Твердая консистенция простаты при ректальном пальцевом исследовании — классический признак РПЖ, незаслуженно забытый некоторыми амбулаторными урологами. Настоящее исследование еще раз обращает внимание на важность пальцевого ректального исследования в онкологическом скрининге.

Заключение. Построение искусственных нейронных сетей — перспективный метод, способный оптимизировать скрининговую программу при поиске РПЖ. Их использование позволяет применять «муль- тивариабельный подход», предложенный Международным согласительным комитетом, интегрируя разнородные клинические и лабораторные данные. В отличие от номограмм и регрессионных уравнений, искусственные нейронные сети поддаются корректировке по мере использования и могут быть адаптированы к специфическим условиям той или иной клиники. Пока не внедрены в практику стандартизованные инструменты на основе искусственных нейронных сетей, тактика ведения пациентов с уровнем PSA сыворотки крови в пределах «серой зоны» остается спорной. Тем не менее ряд клинических и лабораторных ориентиров, таких, как пальпаторная плотность простаты и PSA-плотность, могут оказаться полезными в эмпирическом решении вопроса о необходимости выполнения трансректальной биопсии.