Прогнозирование течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом по генетическим маркерам

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) – острая хантавирусная природно-очаговая инфекционная болезнь, широко распространённая в различных регионах России и мира [4, 5]. Характерными клиническими синдромами ГЛПС являются лихорадка, интоксикация, поражением почек и геморрагический синдром [1-3]. Учитывая то, что гены детоксикации ксенобиотиков контролируют биотрансформацию и выведение из организма эндогенных и экзогенных токсических соединений, а при ГЛПС страдает один из главных органов выведения – почки, представлялось важным изучить полиморфизм генов детоксикации ксенобиотиков у больных ГЛПС. Гены детоксикации фазы II представлены в основном генами суперсемейства глута-тионтрансфераз и ариламин-N-ацетилтрансфераз.

Исследование проводилось у 292 больных ГЛПС, из них 127 – с тяжёлой и 165 – со среднетяжёлой формой, а также у 426 доноров, серонегативных по ГЛПС.

Сравнительный анализ распределения частот генотипов гена GSTP1 выявил статистически значимые различия между общей выборкой больных и контрольной группой. Несмотря на то, что в обеих группах чаще встречается генотип АА, доля лиц с данным генотипом в контроле оказалась значительно выше – 58,5%, чем среди больных (45,7%).

Гетерозиготный генотип AG в 1,3 раза чаще встречался у больных (51,4%) по сравнению с контрольной группой (39,2%). Статистический анализ подтверждает наличие достоверных различий по частоте гетерозиготного генотипа между группами и позволяет использовать его в качестве генетического маркера, ассоциированного с повышенным риском развития ГЛПС при уровне отношения шансов OR=1,6 (СI=1,0÷2,58).

Статистический анализ не выявил достоверных различий по частоте встречаемости гомозиготного по мутации генотипа GG у больных ГЛПС и в контрольной группе. Это можно объяснить редкой частотой указанного маркера, который встречается лишь на 3 хромосомах из 584 у больных ГЛПС и в 9 случаях из 844 проанализированных хромосом контрольной группы.

С учётом клинико-лабораторных показателей, характеризующих течение заболевания, в общей группе больных ГЛПС мы выделили 2 подгруппы: 1) больные тяжёлой формой заболевания; 2) больные со среднетяжёлой формой заболевания. Гетерозиготный генотип АG достоверно ассоциировался с тяжёлым течением заболевания (χ²=4,697; P=0,03; OR=1,72; 95% СI=1,08÷2,74).

Доказано, что при наличии мутантных форм активность фермента значительно снижена, что сопровождается нарушением процесса детоксикации ксенобиотиков. Известно, что если вторая фаза детоксикации не состоится по причине неактивной (мутантной) формы фермента, то не подвергающиеся метаболическим преобразованиям ксенобиотики накапливаются в организме.

Группа генов фазы I представлена генами суперсемейства цитохрома Р-450, а также нецитохромных окислителей. Один из наиболее известных представителей семейства цитохромов Р-450 – цитохром Р-450 1А1 (арилгидрокарбонкарбоксилаза), кодируется геном CYP1A1. Статистический анализ не выявил достоверных различий по распределению частот генотипов гена CYP1A1 между больными ГЛПС и в контрольной группе. Гетерозиготный генотип 1А2С достоверно ассоциировался с тяжёлым течением заболевания (χ²=11,1; P = 0,001; OR=4,47; 95%СI=1,84÷10,86).

Нами исследована значимость комбинаций генотипов по локусам CYP1A1 и GSTP1 в клинической характеристике больных ГЛПС. .Комбинация генотипов CYP1A1 и GSTP1 в виде 1А2С/АG встречалась только при тяжёлой форме заболевания ГЛПС и достоверно ассоциировалась с тяжёлым течением заболевания (χ²=13,274; P=0,0001; OR=79,29; 95% СI=4,36÷1442,6).

Таким образом, гетерозиготный генотип AG полиморфного локуса А313G гена глутатион-S-трансферазы класса π (GSTP1) у жителей Республики Башкортостан ассоциирован с повышенной предрасположенностью к ГЛПС.

Комбинация генотипов в виде 1А2С/АG генов полиморфного локуса А2455G гена цитохрома Р-450 1А1 (CYP1A1) и полиморфного локуса А313G гена глута-тион-S-трансферазы класса π (GSTP1) встречается только при тяжёлой форме ГЛПС.