Прогнозирование тяжести течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с хроническим гепатитом C

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

Новая коронавирусная инфекция COVID-19 (НКИ, COVID-19) остаётся глобальной проблемой здравоохранения ввиду повсеместного распространения и новых эпидемиологических волн заболевания. По данным Всемирной организации здравоохранения за время пандемии заболеваемость COVID-19 превысила 660 млн человек с летальностью более 6,7 млн [1]. Несмотря на то, что большинство случаев COVID-19 представляют собой заболевание с благоприятным исходом, у некоторых пациентов развивается тяжёлая форма инфекции с осложнениями в виде дыхательной недостаточности, сепсиса и шока [2]. В настоящее время доказано, что у пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями различных органов и систем наблюдается более тяжёлое течение COVID-19 с высоким риском неблагоприятного исхода. Данных о влиянии хронических заболеваний печени на течение и прогноз новой коронавирусной инфекции COVID-19 немного [3, 4]. При этом, если проблема тяжёлого течения COVID-19 у пациентов с циррозом печени достаточно освещена в имеющейся литературе, то о влиянии на тяжесть течения НКИ хронического гепатита С (ХГС) в зависимости стадии фиброза печени имеются единичные исследования [5]. Прогнозирование тяжести течения COVID-19 на раннем этапе даёт возможность коррекции проводимой терапии, что может существенно увеличить выживаемость пациентов [6]. С учётом вышесказанного представляется актуальным разработка способа по прогнозированию исхода НКИ у пациентов с ХГС в зависимости от степени выраженности фиброза печени.

Цель исследования – разработать способ оценки риска тяжести новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов в сочетании с хроническим гепатитом С в зависимости от выраженности фиброза печени.

Объект и методы

Проведён анализ результатов лабораторного и инструментального обследования 147 пациентов с новой коронавирусной инфекции COVID-19 в сочетании с хроническим гепатитом С, находившихся на стационарном лечении в инфекционном отделении Клиник СамГМУ. По выраженности фиброза печени пациенты с ХГС распределились на три подгруппы: F1 (слабовыраженный фиброз, n = 43), F2 (умеренный фиброз, n = 58), F3 (выраженный фиброз, n = 46). Мужчины составили 39,46 % от общего числа пациентов. Медианный возраст пациентов 57 (45,0; 63,0) лет. В подгруппе со слабовыраженным фиброзом печени F1 пациентов со средней степенью тяжести НКИ было 26, с тяжёлой – 17; среди пациентов с умеренным фиброзом F2 среднетяжёлых пациентов было 31, тяжёлых – 27; с выраженным фиброзом F3 – 22 и 24 пациента соответственно.

Диагноз COVID-19 подтверждался обнаружением РНК SARS-CoV-2 в мазке из носоглотки с помощью полимеразной цепной реакцией (ПЦР). Степень тяжести НКИ определялась согласно действующим методическим рекомендациям [6]. Всем пациентам проводились следующие лабораторные исследования крови: общий анализ крови (лейкоциты + лейкоцитарная формула + СОЭ, эритроциты, гемоглобин, тромбоциты), биохимический (С-реактивный белок (СРБ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), аланинаминотрансфераза (АЛАТ), аспартатаминотрансфераза (АСАТ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), гам-ма-глобулины, ферритин) анализа крови, липидо-граммы (холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), триглицеридов (ТГ), аполипопротеина А1 (Апо А1), аполипопротеина В (Апо В)), гемостаза (фибриноген, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)), цитокинокинов (интерлейкин-2 (ИЛ2), фактор некроза опухоли- α (ФНО- α )). Все исследования проводились по стандартным методикам. Диагноз ХГС выставлялся согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ [7]. Для оценки фиброза печени использовали аппарат «FibroScan» FS 502 Touch ECHOSENS (Франция).

Результатом статистического анализа методом логистической регрессии является алгоритм оценки риска тяжести течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с хроническим гепатитом С (SPSS 26.0).

Результаты

Для прогнозирования степени тяжести COVID-19 у пациентов с ХГС со слабовыраженным фиброзом печени F1 включена одна переменная: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); с умеренным фиброзом печени F2 – две переменные – фактор некроза опухоли- α (ФНО- α ) и С-реактивный белок (СРБ); с выраженным фиброзом печени F3 – две переменные – лейкоциты и СРБ, и построены модели. В результате процент точной классификации модели для пациентов с F1 составил 82,2 %; для пациентов с F2 и F3 – 90,6 % и 92,7% соответственно. Риск тяжести течения COVID-19 был рассчитан по формуле (логистическая функция):

p = 1/(1 + e – z), (1) где переменная z является мерой полного вклада всех независимых переменных, используемых в модели и известна как logit z = b1·X1 + b2·X2 + ... + bn·Xn. (2)

В наших моделях, после расчёта кумулятивного риска всех независимых факторов (табл. 1–3), осталось только подставить значения в формулу (1) для окончательного расчета порогового значения.

Таблица 1. Результаты оценивания логит-модели тяжести COVID-19 у пациентов с ХГС и слабовыраженным фиброзом печени F1

Table 1. Results of evaluation of the logit model of COVID-19 severity in patients with HCV and mild liver fibrosis F1

Переменные	Коэффициенты	Стандартные ошибки	z	p- значение
const	13,4129	4,57800	2,930	0,003
АЧТВ	-0,485446	0,166900	-2,909	0,004

Таблица 2. Результаты оценивания логит-модели тяжести COVID-19

у пациентов с ХГС и умеренным фиброзом печени F2

Table 2. Results of evaluation of the logit model of COVID-19 severity in patients with HCV and moderate liver fibrosis F2

Переменные	Коэффициенты	Стандартные ошибки	z	p- значение
const	-29,2681	10,3311	-2,833	0,005
ФНО	0,962482	0,367701	2,618	0,009
СРБ	0,187858	0,0827407	2,270	0,023

Таблица 3. Результаты оценивания логит-модели тяжести COVID-19 у пациентов с ХГС и выраженным фиброзом печени F3

Table 3. Results of evaluation of the logit model of COVID-19 severity in patients with HCV and severe liver fibrosis F3

Переменные	Коэффициенты	Стандартные ошибки	z	p- значение
const	-0,809368	2,06710	-0,3915	0,695
Лейкоциты	-0,797299	0,382187	-2,086	0,037
СРБ	0,148140	0,0573065	2,585	0,010

Для определения диагностических характеристик моделей мы провели ROC-анализ (рис. 1–3). Площади под кривыми (AUC) для F1, F2 и F3 составили 0,965 (0,029) (95 % ДИ: 0,909–1,022), 0,972 (0,018) (95 % ДИ: 0,935–1,008), 0,940 (0,038) (95 % ДИ: 0,866–1,014). У пациентов с F1 мы выделили, что пороговое значение логистической функции составило 0,488. При значениях P < 0,488 определялась средняя степень тяжести; при значениях P > 0,488 – тяжёлая степень. У пациентов с F2 пороговое значение логистической функции составило 0,729. При значениях P < 0,729 определялась средняя степень тяжести; при значе- ниях P > 0,729 – тяжёлая степень. При выраженном фиброзе печени F3 у пациентов COVID-19 + ХГС пороговое значение логистической функции составило 0,561. При значениях P < 0,561 определялась средняя степень тяжести; при значениях P > 0,561 – тяжёлая степень.

С целью практического применения в ежедневной работе практикующего врача указанных формул и данных из таблиц 1–3, а также пороговых значений для определения риска среднего или тяжёлого течения НКИ была написана программа для ЭВМ, реализующая алгоритм оценки тяжести течения COVID-19 у пациентов с ХГС: «Программа для прогноза тяжести течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у больных хроническим гепатитом С» [8].

В качестве исходных параметров задаются индивидуальные показатели: АЧТВ (сек) для пациентов со слабовыраженным фиброзом печени F1; ФНО- α (пг/мл) и СРБ (мг/мл) для пациентов с умеренным фиброзом печени F2; лейкоциты и СРБ для пациентов с выраженным фиброзом печени F3.

Пороговое значение логистической функции составило 0,488. При значениях P< 0,488 определялась средняя степень тяжести; при значениях P > 0,488 – тяжёлая степень. Чувствительность и специфичность модели при данном пороговом значении составили 1,000 и 0,909, соответственно. Положительная прогностическая ценность – 89,5 %, отрицательная прогностическая ценность – 100,0 %. Диагностическая значимость – 92,3 %.

Площадь под ROC-кривой составила 0,965 (0,029) с 95 % ДИ: 0,909–1,022. Полученная модель была статистически значимой (p < 0,001). Отношение шансов (ОШ) = 160,000 с 95 % ДИ: 13,280–1927,666.

Рисунок 1. ROC-анализ диагностических характеристик оценки тяжести COVID-19 у пациентов с ХГС со слабовыраженным фиброзом печени F1

Figure 1. ROC-analysis of diagnostic characteristics in predicting COVID-19 severity among patients with chronic hepatitis C with moderate liver fibrosis F1

Рисунок 2. ROC-анализ диагностических характеристик оценки тяжести COVID-19 у пациентов с ХГС с умеренным фиброзом печени F2

• Figure 2.    ROC-analysis of diagnostic characteristics in predicting COVID-19 severity among patients with chronic hepatitis C with mild liver fibrosis F2

Рисунок 3. ROC-анализ диагностических характеристик оценки тяжести COVID-19 у пациентов с ХГС с выраженным фиброзом печени F3

• Figure 3.    ROC-analysis of diagnostic characteristics in predicting COVID-19 severity among patients with chronic hepatitis C with severe liver fibrosis F3

Пороговое значение логистической функции составило 0,729. При значениях P < 0,729 определялась средняя степень тяжести; при значениях P > 0,729 – тяжёлая степень. Чувствительность и специфичность модели при данном пороговом значении составили 0,852 и 1,000 соответственно. Положительная прогностическая ценность – 100,0 %, отрицательная прогностическая ценность – 86,7 %. Диагностическая значимость – 90,6 %.

Площадь под ROC-кривой составила 0,972 (0,018) с 95 % ДИ: 0,935–1,008. Полученная модель была статистически значимой (p < 0,001). Отношение шансов (ОШ) = 96,000 с 95 % ДИ: 14,699–626,974.

Пороговое значение логистической функции составило 0,561. При значениях P < 0,561 определялась средняя степень тяжести; при значениях P > 0,561 – тяжёлая степень. Чувствительность и специфичность модели при данном пороговом значении составили 0,875 и 1,000, соответственно. Положительная прогностическая ценность – 100,0%, отрицательная прогностическая ценность – 91,2%. Диагностическая значимость – 92,7%.

Площадь под ROC-кривой составила 0,940 (0,038) с 95 % ДИ: 0,866–1,014. Полученная модель была статистически значимой (p < 0,001). Отношение шансов (ОШ) = 210,000 с 95 % ДИ: 20,414–2160,323.

Рассмотрим пример ретроспективного применения построенных логит-моделей у двух пациентов из базы Клиник СамГМУ. Пациент Р., 63 года, поступил в ФГБОУ ВО «Клиники СамГМУ» 14.09.2020 г. с диагнозом: «Новая коронавирусная инфекция COVID-19, подтверждённая (ПЦР РНК SARS-CoV-2 + от 14.09.2020), средней степени тяжести. Хронический вирусный гепатит С, слабовыраженный фиброз печени F1, РНК HCV+». Эластометрия печени была проведена 20.08.2020 г. на аппарате FIBROSCAN: 7,1 кПа. При поступлении пациент предъявлял жалобы на повышение температуры тела до 38 °С, сухой кашель, боль в горле при глотании, общую слабость, утомляемость. По данным анамнеза болен 4-е сутки, заболевание началось остро после контакта с больным с аналогичной симптоматикой. Также известно, что пациент находился на диспансерном учёте по поводу хронического вирусного гепатита С с 2015 года, противовирусная терапия не проводилась. По данным объективного обследования: общее состояние средней степени тяжести, сознание ясное. Температура тела 38,3 °С, АД 123 и 75 мм рт. ст., ЧСС 97 в мин. ЧДД 22 в мин. SpO 2 94 %. КТ органов грудной клетки от 13.09.2020: высокая вероятность пневмонии COVID-19, КТ-1. Данные лабораторного исследования крови пациента представлены в таблице 4.

Таблица 4. Лабораторные данные пациента Р.

Table 4. Patient’s laboratory data R.

Общий анализ крови от 14.09.2020

Лейкоциты, ×109/л (4,0–9,0 х109/л)	6,29
П/я нейтрофилы, % (1–6 %)	1
Лимфоциты, % (19–37 %)	33
Моноциты, % (3–12 %)	16
Эритроциты, ×1012/л (4,3–5,7×1012/л)	4,06
Гемоглобин, г/л (131–172 г/л)	124
Тромбоциты, ×109/л (150–400×109/л)	242
СОЭ, мм/ч (0–15 мм/ч)	30

Биохимический анализ крови от 14.09.2020

Аланинаминотрансфераза (< 41 Ед/л)	73,87
Аспартатаминотрансфераза (< 38 Ед/л)	51,99
Лактатдегидрогеназа (135–225 Ед/л)	276,81
С-реактивный белок (< 5,0 мг/мл)	20,84

Исследование крови на гемостаз от 14.09.2020

АЧТВ (25,4–36,9 сек)	28,86
Фибриноген (2,0–3,9 г/л)	3,77

Индивидуальный риск пациента составил 0,357 (что соответствует средней степени тяжести). Пациент находился на стационарном лечении до 30 сентября 2020 г. За время стационарного лечения не были зарегистрированы признаки утяжеления заболевания, был выписан в удовлетворительном состоянии.

Пациентка М., 36 лет, поступила в ФГБОУ ВО «Клиники СамГМУ» 07.01.2021 г. Диагноз: «Новая коронавирусная инфекция COVID-19, подтверждённая (ПЦР РНК SARS-CoV-2 + от 06.01.2021). Хронический вирусный гепатит С, слабовыраженный фиброз печени F1, РНК HCV+». Эластометрия печени от 04.12.2020 г. на аппарате FIBROSCAN: 7,6 кПа. Пациентка предъявляла жалобы на повышение температуры тела до 37,8 °С, кашель с трудноотделяемой мокротой, заложенность носа, насморк, слезотечение, выраженную общую слабость, сонливость, беспокойство. По данным анамнеза больна 7-е сутки, контакты с инфекционными больными отрицала. У пациентки в 2019 г. был впервые выявлен хронический вирусный гепатит С, противовирусная терапия не проводилась. По данным объективного обследования: общее состояние средней степени тяжести, сознание ясное. Температура тела 38,0 °С, АД 110 и 68 мм рт. ст., ЧСС 90 в мин. ЧДД 24 в мин. SpO 2 93 %. КТ органов грудной клетки от 07.01.2021: высокая вероятность пневмонии COVID-19, КТ-1. Данные лабораторного исследования крови пациентки представлены в таблице 5.

Индивидуальный риск пациентки составил 0,919 (что соответствует тяжёлой степени).

На 3-и сутки после госпитализации у пациентки начала прогрессировать дыхательная недостаточность с появлением одышки в покое, нарастанием частоты дыхательных движений более 30 в минуту, снижением насыщения крови кислородом до 90 %, состояние оценивалось как тяжёлое.

Таблица 5. Лабораторные данные пациента M. Table 5. Patient’s laboratory data M.
Общий анализ крови от 07.01.2021
Лейкоциты, ×109/л (4,0–9,0 х109/л)	6,29
П/я нейтрофилы, % (1–6 %)	3
Лимфоциты, % (19–37 %)	42
Моноциты, % (3–12 %)	6
Эритроциты, ×1012/л (4,3–5,7×1012/л)	3,9
Гемоглобин, г/л (131–172 г/л)	123
Тромбоциты, ×109/л (150–400×109/л)	137
СОЭ, мм/ч (0–15 мм/ч)	36
Биохимический анализ крови от 07.01.2021
Аланинаминотрансфераза (< 41 Ед/л)	43,21
Аспартатаминотрансфераза (< 38 Ед/л)	30,51
Лактатдегидрогеназа, (135–225 Ед/л)	350,0
С-реактивный белок (< 5,0 мг/мл)	23,8
Исследование крови на гемостаз от 07.01.2021
АЧТВ (25,4–36,9 сек)	22,6
Фибриноген (2,0–3,9 г/л)	4,64

Обсуждение

В настоящее время всем пациентам, поступающим в стационар с диагнозом «Новая коронавирусная инфекция COVID-19», средняя или тяжёлая степени тяжести инфекции выставляются согласно действующим «Временным методическим рекомендациям» с учётом оценки уровня сознания, температуры тела, ЧДД, SpO2, АД, данных КТ, показателей СРБ, лактата артериальной крови и qSOFA. План обследования включает: клинический анализ крови, биохимические исследования (мочевина, креатинин, глюкоза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, билирубин, лактатдегидрогеназа), электролиты, альбумин, лактат (по показаниям), коагулограмму (АЧТВ, протромбиновое время, фибриноген) при поступлении, далее по показаниям, D-димер при поступлении в ОРИТ далее по показаниям, СРБ, прокальцитонин и ферритин по показаниям, ИЛ-6, NT-proBNP/BNP, Т- и В-лимфоциты при доступности. К факторам риска прогрессии заболева- ния относятся: пожилой возраст старше 60 лет; ожирение; сердечно-сосудистое заболевание, включая артериальную гипертензию; хроническое заболевание лёгких, включая бронхиальную астму, ХОБЛ; сахарный диабет 1 или 2 типа; хроническое заболевание почек, включая заболевания, требующие диализа; иммуносупрессия, по оценке лечащего врача. Наличие у пациента фиброза печени также может существенно влиять на исход острого инфекционного заболевания, поэтому должен рассматриваться в качестве фактора риска, влияющего на прогноз COVID-19. Подобный алгоритм действий, без учёта пациентов с наличием хронических, в частности вирусных заболеваний печени и стадии фиброза печени, неэффективен в плане своевременной диагностики риска худшего прогноза и увеличения длительности стационарного лечения и, возможно, общей летальности. Внедрение автоматизированной программы для ЭВМ на уровне первичного звена поможет корректировать план наблюдения и сделать его более целенаправленным.

Заключение

Предложенный способ оценки риска тяжести течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с хроническим гепатитом С с учётом фиброза печени может быть использован в повседневной практике врачей общей практики, специализированных центров и др. Программа для ЭВМ «Прогноз тяжести течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у больных хроническим гепатитом C» позволяет своевременно прогнозировать степень тяжести у пациентов с COVID-19 в сочетании с ХГС, при помощи многоуровневого анализа всех прогностических маркеров риска и их возможных взаимодействий.