Производные 16-членных макроциклических лактонов: антипаразитарные свойства и взаимодействие с ГАМКА-рецепторами
Автор: Джафаров М.Х., Василевич Ф.И., Ковалв Г.И., Кривонос К.С., Цепилова И.И., Заварзин И.В., Васильева Е.В.
Журнал: Сельскохозяйственная биология @agrobiology
Рубрика: Ветеринарная вирусология, микробиология, паразитология
Статья в выпуске: 6 т.51, 2016 года.
Бесплатный доступ
Для периодического обновления набора применяемых химических средств защиты в мире постоянно ведутся работы по поиску антипаразитарных средств с иным механизмом действия, чем у существующих препаратов, и (или) с таким же механизмом, но гораздо более эффективным. В настоящей работе впервые представлены данные по биоцидному действию новых полусинтетических производных авермектина В1, полученных нами ранее. Это 16-членные макроциклические лактоны - представители важного класса антгельминтиков. В 2015 году S. Omura (Япония) и W.C. Campbell (США), открывшие авермектины из этой группы, были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. В качестве тест-объектов использовались олигохеты Tubificidal tubifex. Всего исследовали производные авермектина В1 (абамектин), ивер-мектина, моносахаридных аналогов абамектина и ивермектина, абамектин, ивермектин, 5-О-сукциноилавермектин В1, метиловый эфир 5-О-сукциноилавермектина В1, этиловый эфир 5-О-сукциноилавермектина В1, диэтиловый эфир 5,4´´-ди-О-сукциноилавермектина В1, этиловый эфир 5-О-малоната авермектина В1, диэтиловый эфир 5,4´´-ди-О-дималоната авермектина В1, гемисукцинат моносахарида авермектина В1 (5-О-сукциноил-4´-дезолеандрозил-4´-гидроксиавер-мектин В1), этиловый эфир 5-О-сукциноил-4´´-О-хлорацетилавермектина В1, 5-О-сукциноил-ивермектина, этиловый эфир 5-О-сукциноиливермектина, 5,4´´-ди-О-сукциноиливермектина, ди-этиловый эфир 5,4´´-ди-О-сукциноиливермектина, этиловый эфир 5-О-малоноиливермектина, диэтиловый эфир 5-О-4´´-О-дималоната ивермектина, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[2-(4-нит-рофенил)-2-оксоэтокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[2-(4-хлор-фенил)-2-оксоэтокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[(4-нитро-бензил)-метокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[1-метил-2-(4-ме-тилфенил)-2-оксоэтокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[2-(4-хлор-фенил)-1-метил-2-оксоэтокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-[3-хлор-1-(4-хлорбензоил)-пропокси]-4-оксобутановой кислоты, моноавермектин-5-иловый эфир 4-{2-[(4-метилфенил)-амино]-2-оксоэтокси}-4-оксобутановой кислоты и моноавермектин-5-иловый эфир 4-{2-[(4-бромфенил)-амино]-2-оксоэтокси}-4-оксобутановой кислоты. У наиболее эффективных полученных производных - 5-О-сукциноилавермектина В1, 5-О-этилсукциноилавермектина В1, 5,4´´-ди-О-этилсукциноилавермектина В1 изучили острую токсичность. У трех этих соединения значения LD50 для белых мышей при внутрибрюшинном введении составили соответственно 37,85; 41,37 и 45,82 мг/кг. В опытах in vitro с препаратами мембран мозга крыс, использованных в качестве модели для скрининга и изучения механизма действия природных и полусинтетических авермектинов, мы сравнили взаимодействие авермектина В1, ивермектина и 5-О-сукци-ноилавермектина В1 с ГАМКА-рецепторами (одна из биомишеней в механизме действия подобных соединений), использовав радиолигандный метод. Оказалось, что по сравнению с авермектином В1 оригинальное производное гемисукцинат авермектина В1 на 30 % повышает максимальное ингибирование специфического связывания (Imax) радиолиганда [G-3H]SR 95531 с мембранами.
16-членные макроциклические лактоны, моносахариды авермектинов, авермектины, 5-о-сукциноилавермектин в1, 5-о-этилсукциноилавермектин в1, 4´´-ди-о-этилсук-циноилавермектин в1, антипаразитарные средства, олигохеты tubifex tubifex, гамка-рецептор, радиолигандное связывание
Короткий адрес: https://sciup.org/142213992
IDR: 142213992 | УДК: 619+61]:615.284:615.45:616-098 | DOI: 10.15389/agrobiology.2016.6.875rus
Derivatives of 16-membered macrocyclic lactones: antiparasitic properties and interaction with GABAA receptors
Searching for antiparasitics with a different mode of action than existing drugs, and (or) with the same but much more effective mechanisms is necessary to periodically update the applicable protection chemicals. For the first time we here present data on the biocidal action of new semisynthetic derivatives of avermectin B1 that we have synthetized earlier. These are the 16-membered macrocyclic lactones, the representatives of an important class of anthelmintics. In 2015 S. Omura (Japan) and W. Campbell (USA) who discovered this avermectin group, were awarded the Nobel Prize in physiology and medicine. In our study the oligochaetes Tubificidal tubifex were used as a test-object. The original chemicals and synthetized derivatives tested were avermectin B1 (abamectin), ivermectin, monosaccharide analogues of abamectin and ivermectin, namely abamectin, ivermectin, 5-O-succinyl avermectin B1, methyl ester of 5-O-succinyl avermectin B1, ethyl ester of 5-O-succinyl avermectin B1, diethyl ester of 5,4´´-di-O-succinyl avermectin B1, ethyl ester of 5-O-malonyl avermectin B1, diethyl ester of 5,4´´-di-O-dimalonyl avermectin B1, monosaccharide hemisuccinate of avermectin B1 (5-O-succinyl-4´-dezoleandrozyl-4´-hydroxyavermectin B1), ethyl ester of 5-O-succinyl-4-O-chloroacetyl avermectin B1, 5-O-succinyl ivermectin, ethyl ester of 5-O-suc-cinoyl ivermectin, 5,4´´-di-O-succinyl ivermectin, diethyl ester of 5,4´´-di-O-succinyl-ivermectin, ethyl ester of 5-O-malonylivermectin, diethyl ester of 5,4´´-di-O-dimalonyl ivermectin, monoavermectin-5-yl ester of 4-[2-(4-nitrophenyl)-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-[(4-nit-rophenyl)-methoxy]-butanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-[1-methyl-2-(4-methylphenyl)-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-[2-(4-chlorophenyl)-1-methyl-2-oxoethoxy]-4-oxobutanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-[3-chloro-1-(4-сhlorbenzoil)-pro-poxy]-4-oxobutanoic acid, monoavermectin-5-yl ester of 4-{2-[(4-methylphenyl)-amino]-2-oxoeth-oxy}-4-oxobutanoic acid and monoavermectin-5-yl ester of 4-{2-[(4-bromophenyl)-amino]-2-oxo-ethoxy}-4-oxobutanoic acid. The acute toxicity (LD50) of the most effective ones, 5-O-succinyl avermectin B1, 5-O-ethylsuccinyl avermectin B1 and 5,4´´-di-О-ethylsuccinyl avermectin B1, for intraperitoneally challenged white mice was 37.85; 41.37 and 45.82 mg/kg, respectively. We also used membrane preparations of rat brain as in vitro model for screening and studying activity of natural and semi-synthetic avermectins. A radioligand [G-3H]SR 95531 binding assay of avermectin B1, ivermectin, and 5-O-succinyl avermectin B1 interaction with GABA-receptors (the biotargets for these compounds) showed a 30 % increase of maximal inhibition (Imax) of specific binding by hemisuccinate derivative of avermectin B1 when compared to original avermectin B1.
Список литературы Производные 16-членных макроциклических лактонов: антипаразитарные свойства и взаимодействие с ГАМКА-рецепторами
- Архипов И.А. Антигельминтики: фармакология и применение. М., 2009 (ISBN 978-5-85941-305-8).
- Джафаров М.Х. Эволюция химиотерапии гельминтозов животных и человека (обзор). Сельскохозяйственная биология, 2013, 4: 26-44.
- Nobelforsamlingen. The Nobel Assembly at Karolinska Institutet. The 2015 Nobel Prize in Physiology or Medicine. Режим доступа: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medi-cine/laureates/2015/press.pdf. Без даты.
- Campbell W.C. History of avermectin and ivermectin, with notes on the history of other macrocyclic lactone antiparasitic аgents. Curr. Pharm. Biotechnol., 2012, 13(6): 853-865 ( ) DOI: 10.2174/138920112800399095
- Omura S. Ivermectin: 25 years and still going strong. Int. J. Antimicrob. Agents, 2008, 31: 91-98 ( ) DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2007.08.023
- Pitterna T., Cassayre J., Huter O., Jung P.M., Maienfisch P., Kessabi F.M., Quaranta L., Tobler H. New ventures in the chemistry of avermectins. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17: 4085-4095 ( ) DOI: 10.1016/j.bmc.2008.12.069
- Джафаров М.Х., Мирзаев М.Н., Уразаев Д.Н., Максимов В.И. Противопаразитарная активность адермектина и соединений стероидной природы.//Доклады РАСХН. -2010. -№ 2. -С. 45-46 DOI: 10.3103/S1068367410020163
- Джафаров М.Х., Мирзаев М.Н., Заварзин И.В. Противопаразитарная активность фамектина и некоторых соединений различной химической природы. Сельскохозяйственная биология, 2011, 2: 108-111.
- Raymond V., Sattelle D.B. Novel animal-health drug targets from ligand-gated chloride channels. Nat. Rev. Drug Discov., 2002, 1: 427-436 ( ) DOI: 10.1038/nrd821
- Estrada-Mondragon A., Lynch J.W. Functional characterization of ivermectin binding sites in α1β2γ2LGABA(A) receptors. Front. Mol. Neurosci., 2015, 8: 55 ( ) DOI: 10.3389/fnmol.2015.00055
- Wolstenholme A.J., Rogers A.T. Glutamate-gated chloride channels and the mode of action of the avermectin/milbemycin anthelmintics. Parasitology, 2005, 131: S85-S95 ( ) DOI: 10.1017/S0031182005008218
- Lynagh T., Lynch J.W. Molecular mechanisms of Cys-loop ion channel receptor modulation by ivermectin. Front. Mol. Neurosci., 2012, 5: 60 ( ) DOI: 10.3389/fnmol.2012.00060
- Yoluk Ö., Brömstrup T., Bertaccini E.J., Trudell J.R., Lindahl E. Stabilization of the GluCl ligand-gated ion channel in the presence and absence of ivermectin. Biophys. J., 2013, 105: 640-647 ( ) DOI: 10.1016/j.bpj.2013.06.037
- Pang S., Qi S., Ran Z., Song X., Li X., Wang C., Duan L. Synergistic effect of gamma-aminobutyric acid with avermectin on Bombyx mori. J. Food Agric. Environ., 2013, 11(1): 1022-1024.
- Cobb R., Boeckh A. Moxidectin: a review of chemistry, pharmacokinetics and use in horses. Parasites Vectors, 2009, 2(Suppl 2): S5 ( ) DOI: 10.1186/1756-3305-2-S2-S5
- Prichard R., Ménez C., Lespine A. Moxidectin and the avermectins: Consanguinity but not identity. International Journal of Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 2012, 2: 134-153 ( ) DOI: 10.1016/j.ijpddr.2012.04.001
- Menez C., Sutra J.-F., Prichard R., Lespine A. Relative neurotoxicity of ivermectin and moxidectin in Mdr1ab (2/2) mice and effects on mammalian GABA(A) channel activity. PLOS, 2012, 6(11): e1883 ( ) DOI: 10.1111/jnc.13644
- Lankas G.R., Gordon L.R. Toxicology. In: Ivermectin and avermectin/W.C. Campbell (ed.). Springer-Verlag, NY, 1989: 89-112.
- Чернобурова Е.И., Лищук В.А., Овчинников К.Л., Колобов А.В., Джафаров М.Х., Василевич Ф.И., Заварзин И.В. Взаимодействие 5-О-сукцино-илавермектина В1 с алкилирующими агентами. Известия РАН. Серия химическая, 2016, 12: 2965-2969.
- Миронов А.Н., Бунятян Н.Д., Васильев А.Н., Верстакова О.Л., Журавлева М.В., Лепахин В.К., Коробов Н.В., Меркулов В.А., Орехов С.Н., Сакаева И.В., Утешев Д.Б., Яворский А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. I. М., 2012: 13-25.
- Hawkinson J.E., Acosta-Burruel M., Kimbrough C.L., Goodnough D.B., Wood P.L. Steroid inhibition of SR 95531 binding to the GABAA recognition site. Eur. J. Pharmacol., 1996, 304: 141-146 ( ) DOI: 10.1016/0014-2999(96)00090-8
- Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with the Folin phenol reagent. J. Biol. Chem., 1951, 193: 265-275.
- Schuske K., Beg A.A., Jorgensen E.M. The GABA nervous system in C. elegans. Trends Neurosci., 2004, 27: 407-414 ( ) DOI: 10.1016/j.tins.2004.05.005
- Wolstenholme A.J. Surviving in a toxic world. Science, 2012, 335: 545-546 ( ) DOI: 10.1126/science.1218166
- Maksay G. Differential effects of thiocyanate on the binding thermodynamics of bicuculline methiodide versus SR95531 (Gabazine) to the g-aminobutyric acid receptor-ionophore complex. Biochem. Pharmacol., 1998, 56: 729-731 ( ) DOI: 10.1016/S0006-2952(98)00064-1
- Duittoz A.H., Martin R.J. Effects of the arylaminopyridazine-GABA derivatives, SR95103 and SR95531 on the Ascaris muscle GABA receptor: the relative potency of the antagonists in the Ascaris is different to that at vertebrate GABAa receptors. Comp. Biochem. Physiol., 1991, 98C: 417-422 ( ) DOI: 10.1016/0742-8413(91)90227-K
- Nakao T., Banba Sh., Hirase K. Comparison between the modes of action of novel meta-diamide and macrocyclic lactone insecticides on the RDL GABA receptor. Pestic. Biochem. Phys., 2015, 120: 101-108 ( ) DOI: 10.1016/j.pestbp.2014.09.011
