Производные нейроаминовой кислоты - биомаркеры онкологических заболеваний

teacher

Yaroslavl medical college Yaroslavl, Russia Akkuratov E.G.

Teacher

Federal Educational institution of higher professional education «Yaroslavl Higher Military Institute of the Air Defense»

Yaroslavl, Russia

NEUROAMIC ACID DERIVATIVES - CANCER BIOMARKERS

Cancer-растущее бремя во всем мире - является одной из основных причин смертности как в развивающихся, так и в развитых странах. По оценкам, в 2012 году во всем мире произошло около 14,1 миллиона новых случаев заболеваний раком и 8,2 миллиона случаев смерти от этого заболевания [15]. Понимание сложной онкологической биологии и использование надежных биомаркеров для выявления и постановки ранней диагностики злокачественных заболеваний, а также для оценки различных терапевтических подходов может способствовать раннему выявлению, эффективной терапии и прогнозированию течения заболевания и тем самым значительно повысить продолжительность жизни [8, 16]. Гликозилирование является важной и распространенной модификацией белков и липидов и участвует в многочисленных ключевых физиологических и патологических процессах, включая злокачественную трансформацию, развитие болезни и метастазирование [9]. Аберрантное гликозилирование было признано одним из признаков ранней онкологии, так как гликаны участие во многих канцер-связанные события, такие как клеточной дифференцировки, миграции, адгезии, инвазии, метастазирования, клеточной сигнализации и взаимодействия [10, 22]. Таким образом, использование различий в гликозилировании у онкологических больных и здоровых людей дает возможность выявить аспекты сложной биологии рака и выявить более чувствительные и специфические биомаркеры онкологических заболеваний.

Двумя основными типами гликанов являются N-связанные и 0-связанные гликаны, которые у млекопитающих состоят из строительных блоков N-ацетилглюкозамина, галактозы, N-ацетилгалактозамина, фукозы, маннозы и сиаловой кислоты и присутствуют на большинстве белков в клетках человека, в том числе в клетках крови [1, 14]. Многочисленные исследования показали, что изменения в сыворотке/плазме структур гликанов происходит во время возникновения злокачественных новообразований, прогрессирования и лечения. Это делает гликановые маркеры из сыворотки / плазмы крови перспективной, неинвазивной группой новых биомаркеров для диагностики, прогнозирования и мониторинга лечения онкологических больных [5, 12]. Изменения в структурах N - и О-соединенных гликанов сыворотки происходят не только на пораженных клетках и белках, но и на иммуноглобулинах, полученных из B лимфоцитов, и синтезированных печенью белках острой фазы, таких как гаптоглобин, а-1-антитрипсин и а-1-кислый гликопротеин. Это говорит о том, что изменение гликозилирования может быть результатом системного ответа организма на возникновение и развитие опухоли. Таким образом, гликаны являются потенциально подходящими биомаркерами, связанными с системным нарушением кровообращения онкологических больных [13].

Сиаловые кислоты являются важной группы моносахаридов в участии канцер-связанных изменений гликанов. Наиболее распространенными формами этих сахаров являются производные нейроаминовой кислоты, состоящий из девяти карбоновых групп, карбоксильной группы и аминогруппы, которая является замещенной на ацетильные или гликолильные группы. Наиболее распространенным производным сиаловой кислоты у млекопитающих является N-ацетилнейраминовая кислота (Neu5Ac). Другим производным является N-гликолилнейраминиевая кислота (Neu5Gc) [23]. Однако, люди неспособны синтезировать Neu5Gc вследствие геномных мутаций. Биосинтез Neu5Gc возникает при воздействии гидроксилазы, которая преобразует нуклеотиды цитидин монофосфата в доноров N-ацетилнейраминовой кислоты (модель CMP-Neu5Ac), в цитидин монофосфат N-гликонейраминовой кислоты (СМР-Neu5Gc). Эта ферментативная реакция присутствует в клетках животных, но не в клетках человека из-за частичной мутации в гене, кодирующем CMP-Neu5Ac гидроксилазу [20]. Для простоты, основной термин "сиаловая кислота" использован на протяжении этого обзора ссылается к N-ацетилнейроаминовой кислоте, если это не оговорено отдельно.

Сиаловые кислоты обильно представлены на различных гликопротеинах и гликолипидах (ганглиозидах) и обычно располагаются в концевой части гликана. Они формируют наружный слой гликоконьюгатов на мембране клетки. Сиаловые кислоты связанные с другими сахарами, такими как галактоза или N-ацетилгексозамин через а2-3 и а2-6-гликозидные связи или через полисиаловые кислоты повторяются в а2-8-связи, все они катализируется специфическими ферментами. Кроме того, сиаловые кислоты существуют в различных модификациях, в которых гидроксильные группы могут быть метилированы или эстерифицированы ацетиловой, лактиловой, фосфатной или сульфатной группами [23].

В результате их локализации, повсеместного распространения и уникальных структурных особенностей сиаловые кислоты могут опосредовать широкий спектр физиологических и патологических процессов. Они играют важную роль во множестве клеточных функций, таких как транспорт положительно заряженных соединений, межклеточном взаимодействии, конформационных изменений гликопротеинов на клеточных стенках и даже могут обладать маскирующим эффектом поверхностных антигенов клеток [11]. Аномальное сиалирование было отмечено в вовлечении опознавания клетки-клетки, прилипания клетки, антигенности, белковой ориентации и инвазии [2-4, 7, 17]. Исследования злокачественных клеток выявили изменения на клеточных поверхностях и мембранах с точки зрения содержания количества сиаловой кислоты в гликопротеинах и гликолипидах, соответственно, увеличение сиалирования является одной из основных характеристик злокачественной трансформации [25]. Примечательно, что гликопротеины и гликолипиды, экспрессированные опухолями, могут высвобождаться в сыворотку путем увеличения оборачиваемости, секреции и / или перетекания [6, 24].

Подтверждение факта изменений в метаболизме и высвобождении поверхностных гликоконъюгатов опухолевых клеток стимулировало интерес исследователей к измерению и оценке сывороточных / плазменных сиалогликопротеинов и сиалогликолипидов. Несколько исследователей изучали их уровни включая различные формы сиаловых кислот в сыворотке или плазме пациентов с злокачественным заболеванием. В отличие от опухолевых антигенов, ассоциированных с ограниченным спектром опухолей, повышенный уровень сиаловой кислоты является распространенным явлением в различных злокачественных клетках и прослеживался вплоть до повышения активности сиалтрансферазы, снижения активности сиалидазы и/или увеличения продукции сиалогликопротеинов [18, 19]. В результате мониторинга сыворотка/плазма факторов, таких как общее содержание сиаловой кислоты, ферментов активной сиалидазы и сиалтрансферазы, а также развития сиалирования в сыворотке крови специфических гликопротеинов может быть полезным в клиническом применении при выявлении, стадий и прогнозе различных онкологических заболеваний. Кроме того, стали активно обсуждаются методы, доступные для измерения сывороточной/плазменной сиаловой кислоты, а также возможные основные биохимические механизмы, участвующие в изменениях сиалирования сыворотки/плазмы [21].

Из вышеперечисленных исследований можно сделать вывод, что общий уровень сиаловой кислоты в сыворотке или плазме в качестве маркеров, по-видимому, демонстрирует хорошую чувствительность к различным типам рака. Однако общий уровень сиаловой кислоты в сыворотке также повышен при некоторых воспалительных заболеваниях, что снижает их канцер-специфичность, тем самым ограничивая их использование для раннего выявления и канцер-скрининга. Кроме того, в некоторых исследованиях имеется недостаточный размер выборки (диапазон размеров: 2-1280, медиана: 121, межквартильный диапазон: 73289), из всех выше перечисленных исследований, есть только несколько, по валидации которые были выполнены с большими выборками наблюдений. Это может быть одной из причин, по которым интерес к исследованию общих уровней сиаловой кислоты в качестве маркера рака еще не получил широкого распространения. Таким образом, общие измерения сиаловой кислоты в сыворотке могут гарантировать улучшенную диагностику в сочетании с применением существующих маркеров для повышения эффективности в ранней диагностике рака, лечении онкологических заболеваний и мониторинге терапевтического эффекта при различных типах заболеваний.