Пролиферация кардиомиоцитов как забытый механизм ремоделирования сердца (аналитический обзор и собственные наблюдения)

Меняющиеся с годами в сторону уменьшения значений критерии гипертрофии миокарда ЛЖ (ГМЛЖ), уровней патогенных величин АД, а также тенденция к всё большей индивидуализации в определении должной массы миокарда ЛЖ с учетом совокупности биологических признаков (пол, возраст, рост, гемодинамическая нагрузка на миокард) [33-35] свидетельствуют о ненадёжности официальных критериев нормальных массаметрических характеристик миокарда у лиц контрольных групп, а тем более у больных ГБ ещё до начала заболевания, что затрудняет выбор групп сравнения при научных исследованиях, требует коррекции содержания прежних публикаций относительно ГМЛЖ и вызывает настороженное отношение к феномену ремоделирования сердца как независимому фактору риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при ишемической болезни сердца (ИБС), гипертонической болезни (ГБ), гипертрофической кардиомиопатии и других первичных заболеваниях сердца.

Современный подход к изучению процесса ремоделирования сердца зиждиться на считающихся незыблемыми положениях о сущности этого феномена со времени появления этого понятия, проявления которого оказываются в сфере изучения фундаментальных наук и результаты которого с большим опозданием проникают в медицину.

Последовательность событий кардиоваскулярного морфогенеза в последние годы увязывается с фундаментальными исследованиями феноменов самовосстановления сердца [1, 16, 17, 19, 25, 38] и эпителиальномезенхимальной трансформации (ЭМТ) [4, 26, 36, 41], с далеко неоднозначным отношением к этим феноменам: от оптимического - "На пути к пониманию многого… и достижению ещё большего" [14], до сдержанного – "Эпителиально-мезенхимальная трансформация как биомаркер почечного фиброза: готовы ли мы применить теоретические знания на практике?" [5]. В нижеследующем сообщении речь пойдет о самообновлении сердца при его ремоделировании.

Перед обсуждением этого аспекта ремоделирования сердца предварительно надо обратить внимание на неточность выражений "ремоделирование миокарда <левого желудочка>" или "ремоделирование внеклеточного матрикса", очень широко распространенных в отечественной и зарубежной литературе, в противоположность значительно реже употребляемых понятий "ремоделирование сердца" или "ремоделирование левого желудочка". Понятия "ремоделирование сердца" предполагает органный уровень описываемого феномена, то есть сердце, поскольку при нём происходят изменения не только в структурах, но и форме, объёме и геометрии.

Определение ремоделирования сердца по соглашению на международном форуме по ремоделированию сердца от 2000 года [31], включающее кардиосклероз, гипертрофию миокарда левого желудочка, гибель части кардиомиоцитов и изменения геометрии полостей сердца, с самого начала нельзя было признать всеобъемлющим из-за игнорирования процесса пролиферации в миокарде, предполагающейся только в форме гипертрофии его внутриклеточных структур. Эта осторожность диктовалась, скорее всего, точкой зрения на кардиомиоциты (КМЦ) взрослого человека как на терминально дифференцированные клетки с крайне низкой способностью к митотическому делению и способных лишь к увеличению размеров и количества внутриклеточных структур (внутриклеточная гипертрофия и регенерация), сопровождающихся увеличение поперечных, но не продольных, размеров КМЦ.

В медицинском сознании эта точка зрения господствует до сих пор, и среди звеньев механизма ремоделирования пролиферация КМЦ не значится ни в одной клинической публикации по ремоделированию сердца. Нечесова Т.А. и соавт., к примеру, полагают [18], что КМЦ, остановившиеся в G0-фазе клеточного цикла, способны ответить только гипертрофией миокарда, а при экспериментальных попытках провести их через митотический цикл, они останавливаются в фазе G2/M, за которым следует их апоптоз .

Теперь же всё больше склоняются к точке зрения, что миокарду присущ пролиферативный потенциал [1, 16, 17, 19, 25, 38]. J. Kajstura и соавт. в экспериментальных исследованиях методом конфокальной микроскопии обнаружили до 81,2×103 КМЦ с митозами в здоровом миокарде левого желудочка (ЛЖ) человека и 760-883×103 КМЦ с митозами при ишемической или идиопатической дилатационной кардиомиопатии [38].

При патологии миокарда происходит повышение полиплоидии КМЦ, считающейся разновидностью пролиферации, при которой митотический цикл осуществляется не до конца. В онтогенезе у человека препятствием для завершения митозов в КМЦ являются продольно и плотно расположенные миофибриллы, мешающие реорганизации цитоскелета. У человека в 7-14-летнем возрасте пролиферативный рост миокарда заменяется гипертрофическим, что приводит к свойственной КМЦ физиологической полиплоидии, и этот возраст считается критическим периодом в развития сердца в постнатальном онтогенезе. "Имеются данные об участии полипло-идизации в регуляции основных жизненных процессов клетки, включая энергетический обмен, дифференцировку, репарацию, транскрипцию, поддержание цитоскелета и даже внеклеточного матрикса" [1].

Избыточная полиплоидизация КМЦ как разновидность пролиферации является одним из хорошо установленных маркером их ответа на стресс, что известно с последней четверти минувшего века вначале в биологии [3, 19], а в последующем – и в клинических условиях: при ГБ, ИБС и первичных заболеваниях сердца [6, 8, 9, 13, 25, 29]. Однако полиплоидизация отражается на состоянии циплоплазмы, приводя к сужению и удлинению клетки.

В конце минувших 80-ых годов было установлено, что недомогания, перенесенные детьми в возрасте, критическом для формировании физиологической полиплоидии КМЦ, способствуют развитию у них в зрелом возрасте ИБС, ЭГ, инфаркта миокарда. Эта взаимосвязь, названная Д. Беркером и соавт. "онтогенетическим программированием" [27], привлекает к себе сейчас большое внимание. Экспериментальными исследованиями с соблюдением эквивалентности возрастных периодов крысы и человека была показана избыточная полиплоидия КМЦ, их сужение и удлинение в случаях стрессового воздействия на крыс именно в критический период развития у них сердца в постнатальном онтогенезе [1].

Исследования пролиферативной активности миокарда, стимулированные в последние десятилетия развитием клеточных технологией по заместительной терапии утраченных клеток перенхиматозных органов, в том числе и сердца, привели к выявлению в нём существования одноядерных "малых" КМЦ как основной популяции, образующих в миокарде предсуществую-щий репликативный пул незрелых, то есть нетерминально дифференцированных клеточных форм, деление которых в экстремальных условиях способствует восстановлению общей численности КМЦ в сердца [12, 15]. Авторы на основании своих данных и результатов других исследователей [28, 30] приходят к вводу, что одноядерные КМЦ сохраняют способность вступать в клеточный цикл, с завершенными карио- и цитогенезом как способом поддержания (репликации) пула одноядерных КМЦ. Образующиеся же в результате завершённого кариокенеза без полноценного ци-токенеза двуядерные КМЦ являются не только значимыми структурно-функциональными элементами миокарда, но и главным компенсаторно - приспособительным резервом миокарда.

По данным этих работ другими признаками повышения пролиферативного потенциал КМЦ являются увеличение манифестации ядерных маркеров пролиферации (Кi-67, PCNA – ядерного антигена пролиферирующей клетки), а также незавершенных митозов КМЦ или появление многоядерные КМЦ при завершенном кариокенезе с незавершенным цитокинезом.

Наконец, в проблеме пролиферации КМЦ неот-вергнутой остаётся возможность регенерации миокарда из резидентных стволовых клеток или из циркулирующих стволовых и прогенеторных клеток, привлекаемых в него активированными в зоне поражения миокарда клетками воспаления или другими пульсарами [40]. Несмотря на сдержанное или даже негативное отношение к возможности заместительного кардиомиогенеза путем дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток в КМЦ [22, 24, 37, 42] следует учитывая непродолжительность изучения проблемы клеточной кардиомиопластики, начавшегося после экспериментальных работ S. Макino (1999 г.) [39] о превращении мезенхимальных стволовых клеток в кардиомиоциты.

Пролиферация КМЦ, известная уже давно, не была включена в перечень морфологических изменений при ремоделировании сердца потому, вероятно, что определение степени полиплоидия КМЦ, доли рези- дентых интракардиальных прогениторных СК в миокарде или терминально недифференцированных КМЦ недоступно практической медицине. А клинические практические рекомендации (Clinical practice guidelines; CPGs), как отечественные, так и зарубежные, в том числе и по ремоделированию сердца, опираются на доказанные факты как руководства к действию именно для практической медицины. Мы не нашли ни одной клинической публикации по ремоделированию сердца, уклонившейся в его трактовке от общепринятой согласно практическим рекомендациях по ремоделированию сердца [31] и включавшей бы в определение ремоделирования сердца пролиферацию КМЦ, хотя пролиферация фибробластов упоминается довольно часто. В выводах этих публикаций нет даже упоминаний о возможности пролиферации КМЦ. Это указывает на ориентацию научных исследований по ремоделированию сердца установками Клинических Практических Рекомендаций, хотя и являющихся производными доказательной медицины, но, тем не менее, к научному анализу и поиску, к проблемам патогенеза не имеющих никакого отношения.

В клинике существующими методами прижизненного изучения морфологического статуса миокарда у пациентов с АГ определить степень полиплоидии КМЦ, кроме биопсии, невозможно, а тем более – долю терминально недифференцированных КМЦ или резидентных стволовых клеток в развитии ГМЛЖ. Однако существование разных типов ремоделирования сердца, относительная разобщенность морфологической его реструктуризации от величин АД при ГБ в известной степени могут быть обусловлены недоступной обнаружению избыточной полоплоидией КМЦ у контингентов как контрольных, так и больных групп, возможно влияющей и на массаметрические характеристики миокарда ещё до его заболевания.

Недоступность изучения пролиферативного процесса КМЦ объясняет акцент в изучении взаимодействия мышечной и соединительной тканей, являющегося в конечном счёте движущей силой ремоделирования сердца, на последней, да и то фрагментарно – на внеклеточной её структуре, то есть внеклеточном матриксе. В настоящее время локомотивом в развитии ремоделирования миокарда считается кардиосклероз [2, 7, 10, 11, 21, 23, 32]. Причастность фиброза несомненна, конечно, к развитию в миокарде нефизиологического микроокружения для клеток, нарушению процессов сократимости, упругости и расслабления миоцитов, ухудшению растяжимости миокарда с возникновением его диастолической дисфункции, дилатации полостей сердца, нарушению кровообращения в гипертрофированном миокарде как возможной причины гибели КМЦ. Однако какими бы методами не изучались проявления ремоделирования сердца, ни одним из их нельзя исключить участие миокардиальной ткани как такой в этом процессе. Представления о ремоделировании сердца как прерогативе "ремоделирования матрикса" обусловлены, помимо методической доступности изучения внеклеточного матрикса, игнорирование принадлежности всех структур, участвующих в процессе ремоделирования, к некой функциональной системе, в рамках которой соединительная ткань, сама считающая по В.В. Серову функциональной системой [20], находится на положении подсистемы.

В собственном наблюдении у больных ГБ I, II и III ст. (n=15, 22 и 14 соответственно), не переносивших в прошлом и на период обследования инфаркта миокарда, и имевших в среднем значение фракции выброса ЛЖ в 66,5±1,0%, мы оценили по результатам эхокардиографического исследования и уровню регуляторных пептидов (ангиотензин II, эндотелин 1, металлопротеиназа-3, основной фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста, сосудистый эндотелиальный фактор роста) степень участия последних, а также ГMЛЖ и непропорционально высокой массы миокарда ЛЖ (НВММЛЖ) в развитии интегрального систолического и диастолического индексов ремоделирования (ИСИР, ИДИР), индекса сферичности диастолического (ИСФд) и миокардиального (меридионального) стресса диастолического (МСд). Степень участия определялась дискриминантным анализом по величине коэффициента распознавания (КР; предска-зательности; предикторности) каждой из перечисленных интегральных характеристик ремоделирования сердца, представленной нормальной и патологической группами по критериям, полученным при обследовании группы сравнения (n=13): <95/≥95; ≤350/>350;

≤950/>950 и ≤0.69/>0.69 соответственно. Достоверным считали значение КР в ≥75%.

Регуляторные пептиды по отдельности и вместе обладали предикторностью нормальных и патологических групп интегральных характеристик ремоделирования сердца не выше 70%. Совокупность обоих мас-саметрических показателей миокарда обладала пред-сказательностью нормальных и патологическихи групп ИСИР, ИДИР МСд и ИСФд в 78,4%, 68,6%,78,4% и 88,2% соответственно. При присоединение всех регуляторных пептидов КР достиг значений в 84,0%, 78,0%, 78,4% и 82,0% соответственно. Таким образом, значимой оказалась причастность регуляторных пептидов к развитию ИСИР и ИДИР. Предсказательность развития ГМЛЖ и НВММЛЖ регуляторными пептидами также оказалась недостоверной. Полученные данные свидетельствуют отнюдь не о доминантной роли регуляторных пептидов в процессе ремоделирования сердца у больных с артериальной гипертензией без признаков застойной сердечной недостаточности.

Данные литературы по пролиферативной способности КМЦ и проведенный анализ показывает, что представления о доминирующей роли в ремоделировании сердца процессов склероза является гипертрофированными, необоснованно отодвигающими на задней план роль самих КМЦ в процессе перестройки сердца, что побуждает к всестороннему изучению кардиогенеза в условиях патологии.