Промежуточные этапы реализации московской программы "Гистосканирования предстательной железы"

Согласно данным GLOBOCAN, в 2020 г. во всем мире было диагностировано 1 414 259 новых случаев рака предстательной железы (РПЖ), при этом в развитых странах распространённость РПЖ была намного выше: зарегистрировано 375 304 смертей (3,8 % от всех смертей, обусловленных злокачественными новообразованиями у мужчин) [1]. В Российской Федерации в период с 2010 по 2020 гг. прирост заболеваемости РПЖ составил более 145,5 %. Ранняя диагностика злокачественного новообразования актуальна не только ввиду резкого увеличения заболеваемости РПЖ, но и сохраняющейся высокой смертности. Рак предстательной железы находится на третьем месте среди причин смерти мужчин от злокачественных новообразований в России. Учитывая доступность современных методов диагностики РПЖ (в частности различных биомаркёров РПЖ, трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), мультифокальной биопсии предстательной железы и мультипа-раметрической магнитно-резонансной томографии), проблема отсутствия «идеального» и персонифицированного метода визуализации остаётся по-прежнему актуальной. Актуален и метод, который бы точно определял отсутствие или наличие злокачественных клеток в предстательной железе. Развитие технологий геномных исследований в течение последних лет позволило выполнить комплексный анализ генетических и эпигенетических изменений при РПЖ у человека, внедрив в практику современные маркёры РПЖ, из которых наиболее перспективными и изученными являются – 2проПСА, РСА3 и индекс здоровья простаты (prostate health index – PHI). Часть коммерчески доступных маркеров, выделенных из крови, мочи, эякулята или непосредственно ткани предстательной железы (4К тест, TMPRSS2-ERG, SChLAP1, SelectMDx, ConfirmMDx и ELAVL1) актуальна при определении целесообразности проведения первичной или повторной биопсии предстательной железы, а также в случае выявлении метастазирования и/или биохимического рецидива РПЖ после перенесённого лечения [2]. Стандартная биопсия предстательной железы под контролем ТРУЗИ широко используется в рутинной клинической практике, однако её эффективность в значительной степени зависит от процесса произвольного (рандомизированного) забора фрагментов ткани предстательной железы, что, по сути, определяет её как наиболее «оператор-зависимый» метод в ряду методов диагностики РПЖ [3]. Забор большего количества биоптатов предстательной железы сопряжён с относительно лучшими показателями выявляемости РПЖ, но также свя-з зан с увеличением частоты осложнений [4]. При этом мето-н ды дополнительной визуализации предстательной железы (соноэластография, ТРУЗИ с контрастным усилением и пр.) позволяют идентифицировать подозрительные (суспициозные) участки, снизив тем самым погрешность, присущую обычному ультразвуковому исследованию [5]. Гистосканирование – новый уникальный метод визуализации простаты, основанный на компьютеризированном анализе УЗ-характеристик исследованной ткани. Благодаря тому, что морфология опухолевых клеток способна изменять акустические свойства ткани, данная методика позволяет оценивать наличие и/или отсутствие опухоли, её объем и локализацию в предстательной железе [6]. Данный факт позволяет проводить прицельную (таргетную) трансректальную биопсию (при условии наличия специального программного обеспечения– «True Targeting») в режиме реального времени. Первые результаты гистосканирования (ГС) предстательной железы были достаточно оптимистичными: корреляция исходных данных с данными патоморфологическими достигала более 90 %. В последующем, другие проведённые исследования показали, что чувствительность и специфичность при обнаружении РПЖ объемом ≤ 0,1 см3 составили около 66 % [7]. Существенным ограничением ранее полученных результатов является попытка выполнения прицельной биопсии предстательной железы под контролем гистосканирования в режиме когнитивного фьюжн, опираясь на пространственную память и собственный опыт хирурга. В данном исследовании мы представляем оценку эффективности и безопасности выполнения забора биоптата под контролем гистосканирования с использованием дополнительного специализированного программного обеспечения «True Targeting», которое помогает выполнить таргетную биопсию в режиме реального времени.

Материалы и методы

В 2019 году нами было инициировано и начато проспективное мультицентровое исследование: 13 лечебно-профилактических учреждений (ЛПУ), подведомственных Департаменту здравоохранения города Москвы (ДЗМ), принимают участие в исследовании. Все пациенты с подозрением на рак предстательной железы были направлены на стандартный лабораторно-диагностический комплекс исследований, включающий в себя: общий анализ крови, анализ на определение уровня ПСА (оПСА) сыворотки крови (общей фракции и по показаниям – свободной фракции (при уровне оПСА ≥ 4 нг/мл) и плотности ПСА), общий анализ мочи, урофлоуметрия, трансректальное УЗИ и/или трансабдоминальное УЗИ органов малого таза. Пациентам, подписавшим информированное согласие, была выполнена биопсия предстательной железы трансректальным доступом под контролем гистосканирования в режиме реального времени при помощи специального программного обеспечения (ПО) «True Targeting». С 20.04.2020 года оперативная активность сотрудников стационара кратковременного пребывания ГБУЗ ГКБ им. С.И. Спасокукоцкого ДЗМ была затруднена и затем временно приостановлена в связи со сложившейся эпидемиологической обстановкой, вызванной пандемией COVID-19. К моменту остановки оперативной деятельности в исследование было включено 1973 пациента; на момент написания данной статьи трансректальная биопсия простаты под контролем гистосканирования была выполнена 2570 пациентам.

Гистосканирование и таргетная биопсия

Затем, после генерации трёхмерной модели предстательной железы и определения всех суспициозных участков, ректальный датчик был заменен на датчик (частота 4–12 MHz-преобразователя «B-K Medical REF TYPE 8818») с насадкой для введения биопсийных игл типа True-cut 18 калибра.

Пациентам была выполнена биопсия предстательной железы с использованием инфильтрационной анестезии (парапроста-тического введения лидокаина/новокаина), а также местного введения геля с анестетиком.

Посредством таргетной биопсии под контролем трансректального УЗИ был произведен забор фрагментов ткани простаты (биоптатов) из подозрительных участков, причем количество биоптатов определялось субъективно оператором в зависимости от объёма суспициозных участков. В среднем нами были взяты по 2 дополнительных фрагмента из каждого подозрительного участка, объёмом от 0,2 до 0,5 см3 и 3 био-птата из участка объёмом > 0,5 см3. После таргетной биопсии выполнялась биопсия согласно стандартной технике из 12–18 точек. Все полученные биоптаты были помещены в отдельные контейнеры с 10 % формалином и в последующем переданы в патоморфологическую лабораторию клиники урологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Всем пациентам был рекомендован пероральный приём антибактериальных препаратов в течение 3–5 дней после выполненной биопсии предстательной железы.

Результаты гистоморфологического исследования материала, полученного при прицельной и системной биопсии, были оценены и сопоставлены. Для проведения статистического анализа использовалось ПО SPSS версия 20. Значение P менее 0,05 считалось критерием статистической достоверности.

Результаты и обсуждение

В рамках проводимого исследования были анализированы данные 2570 пациентов, которым одномоментно выполнялась как стандартная 12-точечная биопсия, так и таргетная биопсия под контролем ГС. На момент написания статьи средний возраст пациентов составляет 67 лет (от 44 до 101 года), уровень оПСА – 14,76 нг/мл (от 0,3 нг/мл до 1900 нг/ мл), объём предстательной железы – 54,31 см3 (от 8,9 см3 до 239 см3). 2151 пациентам биопсия была выполнена впервые в жизни (83,7 % из 2570 пациентов), 419 пациентов уже раннее перенесли биопсию предстательной железы (16,3 % из 2570 пациентов). 67 пациентов (2,5 % из 2570 пациентов) при сборе данных анамнеза сообщили о наличии РПЖ как минимум у одного из ближайших родственников. Так же стоит отметить, что при сборе данных анамнеза обнаружено – только в 31 % случаев (131 пациента из 419) перед повторной биопсией предстательной железы специалисты направили пациента на мультипараметрическую магнитно-резонансную томографию (мпМРТ), что регламентировано актуальными клиническими рекомендациями (УД 1А) [8]. Основные характеристики пациентов, включённых в исследование, приведены в таблице 1. Необходимо отметить, что при трехмерном моделировании суспициозные участки в подавляющем большинстве случаев располагались в передних отделах предстательной железы, которые обычно не затрагиваются при стандартной технике выполнения трансректальной биопсии.

Общее число пациентов, у которых обнаружен РПЖ, составило 1630 (63,4 % из 2570 пациентов). При стандартной 12-точечной биопсии данный показатель составил 1334 (51,9 % из 2570 пациентов), в то время как при таргетной биопсии РПЖ был диагностирован у 960 пациентов (37,3 % из 2570 пациентов). В процессе анализа полученных данных было выявлено, что у 406 пациентов из 2570 (15,8 %) РПЖ был выявлен в биоптатах, полученных исключительно при выполнении стандартной 12-точечной биопсии, у 32 пациентов из 2570 (1,2 %) РПЖ был выявлен только лишь в суспициозных участках. Корреляция между степенью злокачественности РПЖ и методикой проведения биопсии не имела статистической значимости.

Более 65 % пациентов имеют хронические неинфекционные заболевания: с одинаковой частотой встречались сахарный диабет, гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца.

В процессе исследования в качестве осложнений биопсии наиболее часто (в 33 % случаев) встречалась гемоспермия (Clavien-Dindo classification – I степень), на втором месте (в 15 % случаев) – гематурия (Clavien-Dindo classification

– I–II степень). Серьёзных осложнений не было зарегистрировано.

Таблица 1

Основные и дополнительные характеристики пациентов, включенных в исследование (средние значения)

Table 1

The main and additional characteristics of patients included in study (average values)

Показатель/Indicator		Значение/Value
Возраст, лет/Age, years		67
Вес, кг/ Weight, kg		85,01
Объём простаты, см3/ Prostate volume, cm3		54,31
Уровень общего ПСА, нг/мл/ Total PSA level, ng/ml		14,76
Индекс здоровья простаты/Prostate Health Index		47,30
Повторная биопсия, %/Repeated biopsy, %		16,3
МРТ*/MRI*	Pi-RADS 1, %	1,56
	Pi-RADS 2, %	12,65
	Pi-RADS 3, %	25,92
	Pi-RADS 4-5, %	59,87
Продолжительность выполнения биопсии, мин/Duration of biopsy, min		20
Количество биоптатов/Number of biopsies		12
Количество прицельных (таргетных) биопта-тов/Number of targeted biopsies		3
Объем суспициозных участков, см3/Volume of suspensive sections, cm3		2,3
Сумма баллов по Глисону*/ Gleason Score Total*	6, %	33,03%
	7 (3+4/4+3), %	21,01%
	≥ 8, %	9,38%

* в пересчете на общее количество пациентов, %/ in terms of the total number of patients, %

В настоящее время с целью более ранней диагностики РПЖ ведется разработка и использование новых неинвазивных методов дополнительной визуализации. Целью таргетной биопсии является прицельное выявление клинически значимого РПЖ при минимальном количестве взятых биоптатов и, следовательно, снижение частоты осложнений. Гистосканирование предстательной железы является одним из самых перспективных методов неинвазивной визуализации. Экономическая эффективность и доступность биопсии под контролем гистосканирования в большинстве случаев выше, чем при выполнении дорогостоящей мпМРТ. Ряд проведённых собственных исследований показал корреляцию полученных патоморфологических данных после биопсии с исходными данными мпМРТ [9], а также результатов гистосканирования предстательной железы с данными патомор-фологического исследования после радикальной простатэктомии. При проведении проспективного нерандомизированного одноцентрового исследования была выявлена достоверная корреляция объёма опухоли, высчитанного при выполнении гистосканирования, с объёмом опухоли по результатам пато-морфологической оценки (r = 0,73; p < 0,001): при клинической стадии рТ2 – 2,3 см3 против 3,1 см3 и при клинической стадии рТ3 – 4,3 см3 против 5,2 см3. Так же была рассчитана разница объема опухоли при определенной сумме баллов по шкале Глисона: 6 баллов (1,2 см3 против 2,3 см3, р < 0,04), 7 баллов (2,8 см3 против 4,2 см3, р < 0,02) и 8 баллов (4,6 см3 против 15,1 см3, р < 0,001), что коррелирует с полученными раннее данными отечественного исследования. [10]. При клинической стадии рТ3 чувствительность гистосканирования была выше, чем при стадии рТ2 (88 % против 61 %); общая чувствительность составила 72 % [11]. Полученные собственные данные сопоставимы с данными зарубежных исследований [5, 6, 12]. По данным Macek P. и соавторов [7], при картировании, обнаруженных при гистосканировании суспициозных участков по секторам, и их сравнении с последующим патоморфологиче-ским исследованием оказалось, что для суспициозных очагов объёмом 0,1 см3 общая чувствительность и специфичность гистосканирования составили 73,4 % и 65,7 % соответственно. В последующем снижение чувствительности было отмечено при других методах визуализации, в том числе при МРТ [13].

Ввиду новизны метода гистосканирования, мировой опыт выполнения данной методики в целом невелик, однако De Coninck V. и соавторы [14] провели сравнительное исследование, по результатам которого при выполнении гистосканирования РПЖ выявлен в 58 % случаев, тогда как при выполнении рандомной биопсии, данный показатель не превышал 13 %. Однако стоит отметить возможные ограничения интерпретации полученных данных ввиду малой выборки пациентов (n = 41).

По данным Javed S. и соавторов в рамках своего исследования провели сравнительный анализ результатов биопсии предстательной железы с применением гистосканирования, рандомной биопсии и трансперинеальной биопсии и данных, полученных при патоморфологическом исследовании удалённой железы. Чувствительность метода оказалась 100 %, однако стоит иметь ввиду низкую специфичность метода, которая по причине малой выборки пациентов составила не более 38,1 % [15].

Ввиду новизны данного метода и как следствие малого числа обследованных пациентов в настоящее время имеющиеся мировые данные противоречивы, что послужило одним из основных факторов инициации собственного исследования по оценке эффективности гистосканирования в ранней диагностике РПЖ. Обоснованность данного метода в условиях стационара кратковременного пребывания ещё подлежит анализу в будущем, когда будут собраны крупномасштабные мультицентровые данные. Однако уже на данный момент с большой долей уверенности можно утверждать о безопасности данного метода и о доступности и простоте обучения специалистов, особенно имеющих опыт выполнения биопсии предстательной железы по стандартной методике под ультразвуковым контролем.

Заключение

Результаты проспективного исследования, собранные на момент написания статьи, подтверждают высокую эффективность и безопасность метода биопсии предстательной железы с применением гистосканирования. Результаты прицельной биопсии оказались сопоставимы с результатами стандартной биопсии, а при оценке определённых переменных были более информативны. Анализируемые данные у российских пациентов, полученные в ходе исследования методики гистосканирования оказались аналогичны тем, которое получены странах Западной Европы: гистосканирование позволяет специалистам со значительной достоверностью судить об объёме поражения и локализации очага в предстательной железе.

Применение гистосканирования при выполнении биопсии предстательной железы с целью выявления рака предстательной железы у пациентов, особенно при первичном выполнении, экономически эффективно и доступно. Включение большего числа больных в исследование, проводимого на территории г. Москвы, в перспективе позволит повысить выявляемость рака простаты при меньшем количестве биоптатов, что в свою очередь снизит частоту осложнений ввиду меньшей инвазивности.