Противоопухолевый иммунный ответ и фотодинамическая терапия

Ежегодно во всем мире наблюдается рост уровня заболеваемости злокачественными новообразованиями, а также повышается смертность от данных заболеваний. В то же время наибольшее число пациентов – трудоспособного и социально активного возраста. Данные обстоятельства придают важный социальный оттенок работам, посвящённым усовершенствованию методов лечения этой патологии. Применение стандартных подходов лечения онкологических заболеваний, включающих лучевую и химиотерапию, при малой их эффективности, часто сопровождается развитием нежелательных реакций и осложнений, приводящих, в том числе, к иммунодефицитным состояниям. Результаты исследований последних лет показывают способность опухоли привлекать клетки иммунной системы и создавать в своем микроокружении иммуносупрессивный фон, что препятствует формированию адекватного клеточного иммунного ответа. Таким образом, усовершенствование методов лечения злокачественных новообразований, увеличение их эффективности и безопасности является основной медицинской проблемой в лечении указанной категории больных.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) – эффективный органосохраняющий метод лечения различных злокачественных новообразований, особенно при неблагоприятной локализации процесса и в тех случаях, когда возможности традиционных методов лечения ограничены. Установлено, что полная резорбция опухоли может быть достигнута при однократном или поэтапном воздействии без развития побочных эффектов, с максимальным сохранением жизнеспособности окружающих здоровых тканей [1, 2].

Абакушина Е.В.* – ст. научн. сотр., к.м.н.; Романко Ю.С. – зав. отд., д.м.н.; Каплан М.А. – зав. отд., проф., д.м.н.; Каприн А.Д. – ген. директор ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, чл.-корр. РАН, проф., д.м.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России.

Существует предположение о том, что В-лимфоциты, цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки (natural killer cells) также активируются после локальной и системной ФДТ и играют важную роль в противоопухолевом иммунном ответе. Кроме того, было показано, что NK-клеточная адаптивная (от англ. adopt – принимать) иммунотерапия является весьма эффективным адъювантом при фотодинамическом лечении злокачественных опухолей EMT6 у иммунокомпетентных сингенных мышей BALB/c [2, 6]. Однако роль NK-клеток при ФДТ не до конца понятна. Хорошо известно, что NK-клетки являются важными эффекторами врождённого иммунитета и участвуют в лизисе инфицированных вирусом и опухолевых клеток, у которых отсутствует поверхностная экспрессия молекул главного комплекса гистосовместимости 1 класса (МНС-I – major histocompatibility complex class I). Они обладают естественной цитолитической активностью, способны продуцировать цитокины и хемокины. Натуральные киллеры содержат азуро-фильные гранулы, в состав которых входят перфорин, гранзимы, гранулизины и другие компоненты, с помощью которых они осуществляют контактный цитолиз. На разных стадиях развития NK-клетки экспрессируют множество рецепторов и поверхностных маркеров, характерных для клеток как миелоидного, так и лимфоидного происхождения, формируя гетерогенную смесь разнообразных субпопуляций. Однако натуральные киллеры не обладают антиген- специфическими рецепторами, подобно тем, которые экспонируют Т- и В-клетки [7]. NК-клетки широко распространены в организме, они обнаруживаются в селезёнке, печени, в периферической крови, в небольшом количестве в лимфоузлах, в децидуальной оболочке матки. Натуральные киллеры относятся к короткоживущим клеткам. Время их жизни составляет несколько дней, хотя в настоящее время обнаружено, что определённые NK-клетки могут персистировать в организме несколько месяцев. Наиболее важными функциями NK-клеток являются цитолитическая активность по отношению к клеткам-мишеням и секреция хемокинов и цитокинов, играющих важную роль в регуляции иммунного ответа. Цитолиз клеток-мишеней идёт независимо от антител и комплемента, что подтверждает название клеток – «естественные киллеры». Контактный цитолиз, путём которого NK-клетки убивают чувствительные к лизису клетки-мишени, реализуется с участием цитотоксических гранул, либо при непосредственном контакте с рецепторами «смерти» на поверхности клеток-мишеней (Fas, TRAIL и др.).

В последние годы проводятся исследования, в которых изучают эффекты фотосенсибилизаторов и фотодинамического воздействия на индукцию NKG2D-лигандов молекул MICA на опухолевых клетках и увеличение цитотоксической активности NK-клеток. В единичных работах показано, что ФДТ индуцирует экспрессию MICA на клетках аденокарциномы человека Colo205, клетках линии SNU-1 и SW-900 in vitro и на привитых опухолях CT26 у мышей in vivo [2, 12]. Адаптивный перенос NK-клеток мышам после ФДТ увеличивает долю лизированных опухолевых клеток, таким образом, являясь хорошим методом иммунотерапевтического воздействия в дополнение к ФДТ и существующей терапии. В цитотоксических тестах клетки с повышенной экспрессией NKG2D-лигандов лизировались NK-клетками человека более эффективно, чем контрольные. Можно сделать вывод, что ФДТ положительно влияет на поверхностную экспрессию NKG2D лигандов на опухолевых клетках, таким образом, повышая их чувствительность к NK-клеточной цитотоксичности [13]. В литературе описано, что сублетальная ФДТ приводит к увеличению способности NK-клеток лизировать опухолевые клетки путём положительного регулирования NKG2D-лигандов. Некоторые авторы полагают, что эффект ФДТ может частично зависеть от индукции NKG2D-лигандов на опухолевых клетках, которые выжили после воздействия ФДТ и их восприимчивости к NK-клеткам через ассоциацию с адаптерными молекулами DAP10, которые воспринимают сигнал, возникающий при связывании рецептора NKG2D на поверхности лимфоцитов со стресс-индуцированными молекулами MICA на поверхности клеток-мишеней, и осуществляют его дальнейшую передачу, индуцирующую цитотоксическое действие лимфоцита. Экспрессия стресс-индуцированных молекул приводит к иммунологическому уничтожению трансформированной клетки. Данный феномен может являться свидетельством активации врождённого звена иммунитета за счёт физико-химических механизмов фотодинамического воздействия на иммунную систему человека и запуск каскадных реакций, приводящих к усилению противоопухолевого иммунного ответа в целом.

Таким образом, можно заключить, что NK-клетки прямо или косвенно активизируются после фотодинамической терапии онкологических заболеваний за счёт сложных молекулярных механизмов межклеточного взаимодействия. Дальнейшее изучение этих механизмов в регуляции функциональной активности NK-клеток человека поможет разобраться в процессах направленного воздействия ФДТ на адаптивный иммунный ответ, а также даст основу для разработки новых терапевтических подходов, основанных на сочетании использования свойств NK-клеток и ФДТ при лечении злокачественных новообразований.