Противовирусные агенты. I. Синтез 1- [-(3, 5-диметилфенокси) алкил]-производных урацила

С момента открытия вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в качестве этиологического агента синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) до настоящего времени ВИЧ-инфекция остается одной из наиболее серьезных клинических проблем. В комплексной терапии ВИЧ-инфекции применяются три группы препаратов: нуклеозидные (НИОТ) и ненуклеозидные (ННИОТ) ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы [3].

Ингибиторы ОТ ВИЧ позволяют подавить репликацию вируса на ранних стадиях жизненного цикла. Среди последних именно ненуклеозидные ингибиторы являются наиболее перспективными [6]. В отличие от НИОТ, они не встраиваются в метаболические пути клетки, обладают высокой специфичностью действия за счет аффинитета к аллостерическому центру фер- мента, характеризуются значительно меньшей токсичностью. Однако эффективность используемых в настоящее время ННИОТ (невирапин, делавердин, эфа-виренз) серьезно ограничена неудовлетворительными фармакокинетическими профилями препаратов, а главное – быстрой селекцией резистентных к ним мутантных штаммов ВИЧ [5]. Поэтому поиск новых ингибиторов репликации ВИЧ, потентных как в отношении дикого штамма, так и клинически важных изолятов вируса, является чрезвычайно актуальной задачей.

Среди соединений, являющихся ациклическими аналогами пиримидиновых нуклеозидов, описаны многие, обладающие выраженной биологической активностью, в том числе противовирусной и цитостатической. Ранее сообщалось о некоторых соединениях этого ряда, продемонстрировавших значи- тельную анти-ВИЧ активность in vitro [1]. Было также показано, что наличие участка с высокой электронной плотностью в конце ациклической цепи является необходимым условием для появления вирус-инги-биторных свойств в соединениях этого типа.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Разработать методы синтеза, исследовать физико-химические и спектральные свойства ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов, содержащих в положении N1 пиримидинового цикла алкильный заместитель с терминальным 3,5-диме-тилфенокси-фрагментом.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Спектры ЯМР 1Н регистрировались на спектрометре «BrukerAvance 400» (400 МГц) в ДМСО-D6, внутренний стандарт – тетраметилсилан. Тонкослойная хроматография выполнена на пластинах «Сорбфил» (Россия), элюент – этилацетат, проявление в парах йода. Температуры плавления измерены в стеклянных капиллярах на приборе «Mel-Temp 3.0» (Laboratory Devices Inc., США).

1-бром-3-(3,5-диметилфенокси)пропан (1) . В круглодонную колбу на 0,5 л помещают 15 г (0,1228 моль) 3,5-диметилфенола, 25,5 г (0,1842 моль) прокаленного карбоната калия и 100 мл метилэтилкето-на, добавляют 51,4 мл (0,4912 моль) 1,3-дибромпропа-на, осторожно кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре этилацетатом (3 х 10 мл), фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию, кипящую при 141—144 ^оС (5 мм рт. ст.). Получают 18,51 г (выход 62 %) бромида 1 в виде бледно-желтой вязкой жидкости.

Соединения 2-4 были получены аналогично.

1-[3-(3,5-диметилфенокси)пропил]урацил (5). К 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидину, полученному кипячением 1,5 г (13,4 ммоль) урацила в 50 мл ГМДС в присутствии каталитического количества хлорида аммония, добавляют 3,26 г (13,4 ммоль) 1 и нагревают при 180—190 оС в течение 30 мин с защитой воздуха от влаги. Образовавшуюся вязкую прозрачную светло-коричневую массу оставляют на ночь при комнатной тем- пературе. Растворяют в 25 мл этилацетата и 10 мл изопропанола. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре этилацетатом (2 х 10 мл), сушат на воздухе при комнатной температуре и дважды кристаллизуют из смеси 30 мл изопропанола и 10 мл ДМФА. Получают 2,5 г соединения 8 (выход 68 %) в виде белого кристаллического вещества. 1H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ, м.д., J (Гц): 1,95 т (2H, J = 6,3, CH2); 2,15 с (6H, CH3); 3,77 т (2H, J = 6,0, NCH2); 3,87 т (2H, J = 5,7, OCH2); 5,48 д (1H, J = 7,5, H-5); 6,44 с (2H, H-2’, H-6’); 6,50 с (1H, H-4’); 7,55 д (1H, J = 8,1, H-6); 11,20 с (1H, NH).

Соединения 6-8 были получены аналогично.

1-[4-(3,5-диметилфенокси)бутил]урацил (6) .

¹H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ , м.д., J (Гц): 1,63 с (4H, CH₂, CH₂); 2,15 с (6H, CH₃); 3,66 т (2H, J = 6,2, NCH₂); 3,86 т (2H, J = 6,2, OCH₂); 5,50 дд (1H, J = 7,8 и 2,1, H-5); 6,46 с (2H, H-2’, H-6’); 6,49 с (1H, H-4’); 7,61 д (1H, J = 7,5, H-6); 11,20 с (1H, NH).

1-[5-(3,5-диметилфенокси)пентил]урацил (7) .

¹H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ , м.д., J (Гц): 1,37 к (2H, J = 6,8, CH₂); 1,62 к (2H, J = 7,2, CH₂); 1,67 к (2H, J = 7,2, CH₂); 2,21 с (6H, CH₃); 3,66 т (2H, J = 7,1, NCH₂); 3,88 т (2H, J = 6,4, OCH₂); 5,55 дд (1H, J = 7,9 и 2,2, H-5); 6,51 с (2H, H-2’, H-6’); 6,53 с (1H, H-4’); 7,64 д (1H, J = 7,8, H-6); 11,25 с (1H, NH).

1-[6-(3,5-диметилфенокси)гексил]урацил (8) .

¹H ЯМР-спектр (ДМСО-D6), δ , м.д., J (Гц): 1,23 м (2H, J = 6,6, CH₂); 1,36 м (2H, J = 6,9, CH₂); 1,53 м (2H, J = 7,3, CH₂); 1,62 м (2H, J = 5,4, CH₂); 2,15 с (6H, CH₃); 3,59 т (2H, J = 7,4, NCH₂); 3,83 т (2H, J = 6,5, OCH₂); 5,47 дд (1H, J = 8,0 и 1,8, H-5); 6,46 с (2H, H-2’, H-6’); 6,48 с (1H, H-4’); 7,59 д (1H, J = 8,1, H-6); 11,17 с (1H, NH).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Целевые соединения были синтезированы в несколько этапов. Бромиды 1-4 были получены по реакции Вильямсона (рис.) нагреванием 3,5-диметилфенола с 4-кратным мольным избытком терминальных дибромалканов и 1,5-кратным избытком безводного карбоната калия в среде метилэтилкетона в соответствии с известными методами [4]. При этом выход бромидов 1-4 составил 62—74%.

Br(CH 2 ) n Br, K 2 CO 3

CH3COC2H5

180-190 oC

H 3 C

1-4

5-8

Рис. Схема синтеза 1-[ ω -(3,5-диметилфенокси)]алкильных производных урацила

Затем 2,4-бис(триметилсилилокси)пиримидин, полученный нагреванием урацила с избытком гексаметилдисилазана в присутствии хлорида аммония, конденсировали с полученными бромидами 1-4 по методу Гилберта-Джонсона, что позволило с высокой селективностью вводить заместитель в положение N¹ [2]. Выход целевых соединений 5-8 составил 68—80 %.

Чистота полученных соединений ( 5-8 ) определялась методом тонкослойной хроматографии, строение подтверждено данными ¹Н ЯМР-спектроскопии, их физико-химические свойства представлены в табл.

Свойства синтезированных соединений

Соединение	n	R f *	Т пл , °С	Выход, %
5	2	0,49	89,5 — 91	71
6	3	0,43	152 — 153	68
7	4	0,58	96 — 98	80
8	5	0,54	130 — 131,5	76

* Элюент — этилацетат.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, нами синтезированы 4 новых, ранее не описанных в литературе производных урацила, содержащих в положении N¹ пиримидинового цикла ю -(3,5-диметилфенокси)алкильный фрагмент и различающихся длиной ациклической цепи, соединяющей ароматические ядра, изучены их спектральные и физико-химические свойства. Соединения этого ряда представляют большой интерес в качестве потенциальных противовирусных агентов.