Протоковый рак поджелудочной железы и изолированные метастазы в печени: есть ли место для хирургического лечения?

Протоковый рак поджелудочной железы (РПЖ) – одно из самых агрессивных злокачественных новообразований с высокой частотой распространенных стадий в момент диагностики и неудовлетворительными отдаленными результатами лечения. Считается, что в момент постановки диагноза у 50 % больных уже имеются отдаленные метастазы [1, 2]. Прогнозируется рост заболеваемости и смертности от РПЖ в ближайшее десятилетие. В структуре причин смертности от онкологических заболеваний рак ПЖ к концу 3-го десятилетия XXI века займет 2-е место [3].

Считается, что протоковый РПЖ при наличии отдаленных метастазов, выявленных на этапе интраоперационной ревизии или до операции, является противопоказанием к хирургическому лечению, даже если эти метастазы ограничены печенью и диагностированы как солитарные. Такой взгляд общепринят и основывается, помимо факта неудовлетворительной выживаемости оперированных больных протоковым РПЖ, на низкой эффективности противоопухолевой химиотерапии при данном виде новообразований, в отличие, например, от нейроэндокринных опухолей, независимо от степени дифференцировки и индекса пролиферативной активности последних [4, 5].

Тем не менее убедительно показано, что при метастатическом РПЖ современные схемы лекарственной противоопухолевой терапии (Гемцита-бин/Наб-паклитаксел, FOLFIRINOX) позволяют добиться лучшей общей выживаемости по сравнению с монохимиотерапией гемцитабином [6, 7]. С улучшением выживаемости возобновился интерес к возможностям хирургического лечения у пациентов с так называемыми олигометастазами РПЖ [8–10]. Термин «олигометастатическая опухоль» был введен в 1995 г. S. Hellman и R.R. Weichsel-baum, которые определили его как промежуточную стадию между локализованным и распространенным системным состоянием [11].

В настоящее время вопрос резекции поджелудочной железы и печени при метастатическом РПЖ дискутируется. У положительного решения этого вопроса по-прежнему больше противников, чем сторонников. Однако отмечено, что у ряда пациентов с изолированными в печени солитарными или единичными метастазами РПЖ можно достичь значимого улучшения выживаемости при комбинированном лечении, включающем хирургический метод [12–14]. Данный факт позволяет говорить, что, вероятно, действительно есть типы олигометастатического РПЖ, когда хирургическое лечение имеет право на существование как компонент лечения данной категории больных.

Целью исследования явился обзор литературы, посвященной биологическим особенностям метастатического РПЖ и роли хирургического метода в лечении таких больных.

Биологические особенности метастатического рака поджелудочной железы

Механизм метастазирования представляет собой крайне сложный и в действительности малоизученный процесс. Избирательное метастазирование в каждом органе связано с развитием определенных процессов, обусловливающих выживание и дальнейшее развитие метастатических опухолевых клеток в новой микросреде [15]. Согласно классической теории, метастазирование РПЖ происходит благодаря различным сигнальным путям и предикторам, которые обусловливают миграцию опухолевых клеток из поджелудочной железы. Их природа многогранна и сложна. В настоящее время известны несколько механизмов и биомаркеров метастазирования РПЖ в том числе так называемые «нейтрофильные внеклеточные ловушки» (NET). Как было показано in vivo , в случае ингибирования этого механизма блокируются процессы метастазирования рака ПЖ [16]. Также изучается роль PCAT-1 (prostate cancer-associated transcript-1) в механизмах метастазирования опухолевых клеток при различных формах рака [17].

Мутация гена KRAS предсказывает плохой прогноз при метастатическом РПЖ. Мутированный ген KRAS способствует росту опухоли и метастазированию. В частности, установлено, что ген KRAS способствует секреции хемокинов, с последующей активацией воспалительных реакций и активного роста опухоли, переходу на анаэробный гликолиз, повышению содержания лактата и активных форм кислорода [18].

• Y. Huo et al. (2022) в образцах метастазов рака ПЖ обнаружили белок GJB3, содержание которого значительно увеличивалось при дальнейшем метастазировании протокового РПЖ. Экспериментально было установлено, что истощение GJB3 снижает вероятность метастазирования РПЖ. Авторы делают вывод, что белок GJB3 в перспективе может выступать в качестве потенциальной терапевтической мишени при метастазах РПЖ в печени [19].

C.D. Hermann et al. (2021) экспериментально изучили половые различия при метастатическом РПЖ. Было установлено, что экспрессия белка TIMP1 у мужчин является параметром риска развития метастазов в печень при колоректальном раке, меланоме и РПЖ, что в перспективе может помочь в выборе тактики лечения при метастатическом РПЖ [20].

FBXL7 – белок, при низком уровне которого практически всегда наблюдались метастазы РПЖ. Дефекты в белке FBXL7 опосредованно увеличивают миграцию и инвазию клеток, а также экспрессию эпителиально-мезенхимальной трансформации. Слабая экспрессия FBXL7 является индикатором худшей выживаемости [21].

PTX3 – маркер, высокий уровень которого характерен для пациентов с метастатическим РПЖ, а его чувствительность и специфичность при метастазах рака ПЖ выше, чем сывороточных CA 19-9 и РЭА. M. Goulart et al. (2021) предположили, что PTX3 является стромальным биомаркером для метастатического РПЖ [22].

Все большее подтверждение находят новые данные о механизме метастазирования. В частности, подтверждается роль эпителиально-мезенхимального перехода как главного механизма метастазирования РПЖ. На этапе внутриэпителиальных предопухоле-вых изменений в поджелудочной железе в фокусах дисплазии протокового эпителия (PanIn) нарастает общий пул мутаций KRAS . Эпителиальные по своему происхождению клетки приобретают иммунофенотип мезенхимальных – стволовых клеток, т.е. становятся подвижными, способными проникать через базальную мембрану в подлежащую строму и системное крово- и лимфообращение. Через системную циркуляцию эти эпителиальномезенхимальные клетки, не являясь опухолевыми, распространяются в организме человека. Далее в результате мутации генов p16, p53, smad4 и других факторов эти эпителиально-мезенхимальные клетки трансформируются в опухолевые и формируют метастазы [23, 24]. Указанный процесс свидетельствует в пользу того, что первичная опухоль и метастазы могут развиваться синхронно, поскольку объем опухолевой массы в метастазах не может быть объяснен только пролиферативными способностями клеток первичной опухоли.

Математическое моделирование кинетики метастазирования среди умерших от РПЖ показало несоответствие большой массы всех имеющихся метастазов скорости деления и возможной дис-семинации клеток первичного рака. Такой биологический механизм метастазирования заставляет смотреть на протоковый РПЖ как первично генерализованное заболевание независимо от данных инструментального обследования [25].

Критерии отбора и роль хирургического лечения при олигометастатическом раке поджелудочной железы

В одном из первых крупных исследований P. Addeo et al. (2014) обнаружили, что пациенты с метастатическим РПЖ, которым выполнялась резекция поджелудочной железы и печени, имели приемлемые показатели послеоперационных осложнений и смертности [26]. Y. Kim et al. (2016), в свою очередь, показали, что одновременное удаление первичной опухоли и метастатических очагов достоверно улучшает выживаемость при метастатическом РПЖ [27]. Результаты данных исследований дали дальнейший стимул для более активного изучения роли хирургических методов в лечении олигометастатического РПЖ.

В настоящее время понятие «олигометаста-тический РПЖ» не имеет четких общепринятых критериев. По мнению F. Gebauer et al. (2021), это рак поджелудочной железы с изолированными метастазами в печени или легких в количестве не более четырех и с исходным уровнем CA 19-9 не более 1000 Ед/мл. Пациенты, соответствующие данным критериям, имели лучшую общую выживаемость при метастатическом РПЖ [28].

Свое определение понятия «олигометастатиче-ский РПЖ» дали M. Yamanaka et al. (2021) на основе изучения результатов лечения больных раком ПЖ с изолированными метастазами в печени. Авторами установлено, что оптимальное пороговое значение СА 19-9 для прогнозирования выживаемости более 20 мес при метастазах РПЖ составляло 2000 Ед/мл с чувствительностью и специфичностью 100 и 40 % соответственно. Также показано, что пациенты с единичными метастазами в печени, т. е. не более 4 определяемых очагов, и с максимальным диаметром меньше 5 см имели лучшую выживаемость. Таким образом, авторы установили, что к олигометастатическому РПЖ можно относить пациентов с исходным уровнем СА 19–9 менее 2000 Ед/мл и наличием до 4 метастатических узлов, максимальный диаметр которых не превышает 5 см [29].

S. Satoi et al. (2023) установили показания к так называемой конверсионной операции при метастатическом РПЖ после химиотерапии в виде критериев АВС-LM: объективный ответ в виде исчезновения метастазов в печени по результатам инструментальных исследований, биологический ответ в виде снижения уровня CA 19-9 менее 150 Ед/мл и возможность хирургического лечения. Помимо вышеуказанных критериев ABC, исчезновение узлов в печени подтверждалось с помощью этапной лапароскопии (лапароскопический ответ – L), а метаболически полные ответы были подтверждены с помощью позитронно-эмиссионной компьютерной томографии (метаболический ответ – M). Продолжительность лекарственной терапии была не менее 7 мес. Медиана выживаемости от первоначального лечения составила 9,9 мес (95 % ДИ: 8,3–10,9) у пациентов с химиотерапией; 10,4 мес (95 % ДИ: 6,6–17,8) у пациентов без химиотерапии или с химиотерапией продолжительностью менее 3 мес, которым проводилась резекция поджелудочной и резекция печени в связи со случайно выявленными на операции метастазами, и 36,7 мес (95 % ДИ: 19,0–84,8) у пациентов с конверсионной операцией. Конверсионная операция была значимым фактором улучшения общей выживаемости по отношению к обеим первым группам – р=0,002 и р<0,001 соответственно. Авторы также отмечают, что хотя пациенты в группе с конверсионной операцией имели явное преимущество по общей выживаемости, но по без-рецидивной выживаемости достоверных различий не наблюдалось [30].

Y. Ushida et al. (2022) представили результаты лечения 454 пациентов с метастатическим раком ПЖ, которым проводилась системная химиотерапия по схеме FOLFIRINOX или GemNab (гемцитабин + Наб-паклитаксел). Частота объективных ответов при местнораспространенной форме заболевания составила 16 %, при метастатической – 5 %. В группе пациентов, которым системное лечение дополнялось хирургическим, общая выживаемость была выше, чем в группе без операции (р<0,001). Достоверными прогностическими факторами лучшего прогноза были: снижение концентрации CA 19-9 в крови до нормальных значений, модифицированная прогностическая оценка по шкале Глазго – 0, уменьшение размеров опухоли после химиотерапии по данным инструментальных исследований, продолжительность химиотерапии не менее 8 мес и выполнение конверсионной операции [31].

A. Hamad et al. (2022) ретроспективно проанализировали результаты лечения 891 больного РПЖ с изолированными метастазами в печени, из которых 137 выполнялась одномоментная резекция поджелудочной железы и печени. Медиана общей выживаемости у пациентов, перенесших резекцию, составила 10,7 мес по сравнению с 3,4 мес у пациентов, которым хирургическое лечение не проводилось (р<0,001). Пациенты с метастатическим РПЖ, получавшие хирургическое лечение в сочетании с химиотерапией, имели достоверно более длительную медиану общей выживаемости (15,6 vs 8,1 мес) по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию (р<0,001). Также отмечено, что риск смерти в группе больных с хирургическом лечением был ниже, чем у тех, кто не подвергался оперативному вмешательству (ОР 0,5, 95 % ДИ: 0,4–0,6; р<0,001) [32]. Недостатки данного исследования: в работе нет подробных данных относительно типа резекции печени, характеристик метастазов печени (количество, местоположение, размеры), отсутствуют достаточно полные данные об уровне СА 19-9, точных режимах, количестве курсов и сроках химиотерапии. Несмотря на обнадеживающие результаты, авторы сделали осторожное заключение, что хирургическое лечение при изолированных метастазах РПЖ в печени должно осуществляться только в рамках хорошо спланированного проспективного клинического исследования [32].

M. Tanaka et al. (2019) в свое исследование включили пациентов с метастатическим РПЖ с изолированными метастазами в печени, которым проводилась системная химиотерапия по схемам FOLFIRINOX или mFOLFIRINOX [33]. Из 101 пациента после системной лекарственной терапии синхронная резекционная операция выполнена в

43 (43 %), а пробная операция – в 58 (57 %) случаях. Послеоперационные осложнения III+ ст. по Clavien–Dindo наблюдались у 12 (28 %) пациентов. Больные, перенесшие условно радикальную операцию, имели значительно более длительную медиану выживаемости (21,9 vs 16,4 мес) по сравнению с пациентами после пробной лапаротомии (р=0,006). Авторами установлены следующие пороговые значения для хирургического лечения метастатического РПЖ: не более 6 метастатических узлов в печени, не менее 8 мес системной предоперационной терапии по схеме FOLFIRINOX, уменьшение первичной опухоли по результатам КТ, уровень СА 19-9 не выше 900 Ед/мл до лечения и не выше 150 Ед/мл после химиотерапии [33].

De Simoni O. et al. (2020) в систематическом обзоре и метаанализе показали, что медиана выживаемости при метастатическом раке ПЖ варьировала от 23 до 56 мес у пациентов с системной химиотерапией в сочетании с хирургическим лечением и от 11 до 16,4 мес в группе исключительно полихимиотерапии. Общая выживаемость была значимо выше у пациентов, перенесших химиотерапию (FOLFIRINOX) с последующей операцией, по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию (FOLFIRINOX) (ОШ 10,69, 95 % ДИ: 14,18–17,2, p<0,00001). Также авторами показано, что только 8,2 % пациентов после завершения системной терапии была проведена операция. Однако следует отметить, что критерии отбора в каждом случае были разные – от полного клинического ответа до наличия максимум 6 метастатических узлов в печени, естественно, при резектабельности первичной опухоли. Данный факт, безусловно, говорит о сложностях формирования критериев отбора на операцию больных метастатическим РПЖ и проведения системного анализа [34].

Особый интерес представляет выполнение метахронных резекций печени при прогрессировании РПЖ. Единственным найденным нами исследованием по этому вопросу оказалась работа C. Schwarz et al. (2020), в которой проведен сравнительный анализ результатов лечения больных с метахронными метастазами РПЖ в группах с