Псориаз как системная патология

ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава»

Псориаз – один из самых распространенных хроничес^их дерматозов, ^оторым страдает от 1 до 5% населения планеты. В последнее время все чаще о псориазе ^оворят ^а^ о системном заболевании из–за вовлечения в процесс не толь^о ^ожи, но и с^ставов, ряда вн^тренних ор^анов, называя е^о «псориатичес^ой болезнью». В обзоре литерат^ры обс^ждаются современные вз^ляды на пато^енез, представлены инфе^ционно-имм^ноло^и-чес^ая, ^енетичес^ая, обменная, нейроэндо^ринная ^онцепции е^о развития. Подробно рассмотрены изменения жел^дочно-^ишечно^о тра^та, сердечно-сос^дистой, нервной, ^епатобилиарной, мочевыделительной систем и опор-но-дви^ательно^о аппарата. Представлены современные методы лечения псориаза. Обс^ждается та^ти^а имм^-нос^прессивной и антицито^иновой терапии. Ключевые слова: псориаз, пато^енез, артрит, висцеральная патоло-^ия, лечение.

PSORIASIS AS SYSTEM PATHOLOGY

A.L. Bakulev, Yu.V. Shagova, I.V. Kozlova

Saratov State Medical University

Psoriasis is one of the most widespread chronic dermatoses which 1-5 % of the population of the planet suffers. They consider psoriasis as a systemic disease with not only lesions of skin, but also joints and visceral involvement, as «psoriasis disease». In the review there are discussed pathogenesis of psoriasis, submitted infectious-immunological, genetic, metabolic and neuroendocrine concepts. Changes of digestive, cardiovascular, nervous, hepatobiliary, urinary systems and suppoting-motive apparatus of patients with psoriasis are examined. Methods of treatment of psoriasis are presented. Immunosuppressive and anticytokine therapy is discussed. Key words: psoriasis, pathogenesis, arthritis, visceral pathology, treatment.

Псориаз - распространенный хронический дерматоз, популяционная частота которого, поданным различных авторов, составляет от 1 до 5% [25,47]. В последние ^оды отмечены рост заболеваемости этим дерматозом, увеличение числа тяжелых, атипичных, инвалидизирующих, резистентных к проводимой терапии форм заболевания. Болезнь значительно ухудшает качество жизни, снижает работоспособность и социальную активность пациентов, что определяет не только медицинскую, но и социальную значимость проблемы [40].

Псориаз - хроническое, рецидивирующее, генетически обусловленное, мультифакторное заболевание с ярко выраженными кожными симптомами, в основе ^оторо^о лежит ^енетичес^и об^словленное нарушение кератинизации, вызванное гиперпролиферацией и нарушением дифференцировки кера-тиноцитов, возникающее под влиянием эндогенных и экзогенных факторов [4,8]. Основным патологическим изменением кожи при данном дерматозе становится ускоренный митоз эпидермоцитов, носящий транзиторный характер и сопровождающийся нарушением их дифференцировки [16]. Морфогенез псориаза хара^териз^ется нар^шением архите^тони^и дермы, клеточной активацией и локальной инфильтрацией кожи воспалительными клетками (Т-лимфоциты, нейтрофилы) [36].

На основании анализа многочисленных исследований, посвященных изучению этиологии и патогенеза псориаза, можно выделить ряд концепций его развития: инфекционно-иммунологическую, генетическую, обменную, нейроэндокринную [6,12,18]. Бактериальная и вирусная инфекции способны сенсибилизировать организм через систему Т-супрессо-ров и оказывать воздействие на базальную мембрану дермы, завершаясь активизацией синтеза циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ) и приводя к развитию ^иперпролиферации ^лето^ эпидермиса [8,13]. Обнаружена корреляционная связь между площадью поражения кожных покровов, активностью патологического процесса и уровнем клеток в проли-ферате [17].

В последние десятилетия установлено, что нарушения иммунитета, особенно его клеточного звена, становятся ведущими механизмами в развитии псориаза. Современный уровень знаний позволяет определить псориаз как системную болезнь, проявляющуюся в виде иммунозависимого дерматоза [4,36]. Т- и В-звенья иммунитета выполняют важную роль в процессе поддержания адаптации и саморе^^ляции организма [48]. Наибольшее значение в развитии псориаза отводится изменениям в Т-клеточной системе, преобладают реакции Т-хелперов 1 типа, в крови снижается иммунорегуляторный индекс [11]. Выявлена связь с увеличением количества Т-лимфоцитов (в основном Т-хелперов) в пораженных участках кожи при их значительном дефиците в периферической крови, повышением уровня фибронектина в плазме крови, продукцией антител к фибробластам кожи [7, 10, 11,36]. В зависимости от активности патоло^ичес^о^о процесса меняется соотношение хелперов (СD4) и супрессоров (СD8). Так, СD4-лим-фоциты доминируют в инфильтрате хронических стационарных очагов поражения. На поздних этапах эволюции поражения ^ожи отмечается избирательная аккумуляция СD8-лимфоцитов. Развивая концепцию о клеточно-опосредованном механизме патогенеза псориаза, некоторые авторы приходят к заключению, что приток активированных Т-хелперов и увеличение показателя СD4/СD8 в коже больных псориазом могут провоцировать гиперпролиферацию эпидермиса, благодаря стимулирующим факторам, вырабатываемым ^лет^ами инфильтрата и а^тивированными кератиноцитами [9,17].

В ре^^ляции взаимовлияний имм^но^омпетентных ^лето^ с^щественное значение имеют медиаторы иммунного ответа - цитокины. Цитокины вырабатываются различными клетками (лимфоцитами, моноцитами, гранулоцитами) и обладают широким спектром биологической активности. В основе нарушений имм^нно^о стат^са лежат интерлей^инзависимые иммунодефициты [28]. Интерлейкины (ИЛ) в результате повышенной экспрессии мембранных рецепторов могут быть триггерным фактором, инициирующим пролиферацию кератиноцитов [23].

Имеются данные, что количество биологически активного ИЛ-1 снижается в коже, пораженной псориазом. В то же время в псориатических кератино-цитах наблюдается более высокий уровень рецепторов к ИЛ-1, чем в неизмененной коже. Какой из этих биохимичес^их параметров и^рает вед^щ^ю роль в патогенезе псориаза, пока неясно, так как не изучена функциональная активность ИЛ-1-рецепторной системы [35]. При псориазе в пораженной коже повышен уровень ИЛ-6, который является митогеном для Т-лимфоцитов и кератиноцитов [35].

В сложном взаимодействии кератиноцитов и им-муноцитов при псориазе участвуют ИЛ-8, фактор некроза опухоли- a (ФНО-б). Основным эффектом ИЛ-8 является индукция инфильтрации эпидермиса полиморфно-ядерными лейкоцитами. Вместе с тем, увеличение концентрации ИЛ-8 при псориазе не является специфичным, так как его уровень повышен также и при других воспалительных дерматозах [28]. Современные исследователи подчеркивают ключевую роль ФНО-б в развитии псориаза [15]. Связь этого цитокина с развитием псориаза отмечалась давно, но впервые была подтверждена exjuvantibus в 2000 году, когда исследователи отметили значительное улучшение клинической картины псориаза у больной, которой с целью лечения болезни Крона была сделана инъекция инфликсимаба (препарата, содержащего моноклональные антитела к ФНО-a) [15].

Таким образом, в последние годы накоплен достаточный материал, подтверждающий многообразие иммунологических феноменов при псориазе, выявлена взаимосвязь изменений имм^но^омпетентных ^лето^ периферичес^ой ^рови с состоянием ^лето^ кожи, однако механизмы иммунных нарушений при данной патологии до конца не изучены, что подтверждается противоречивыми сведениями об эффективности иммуномодулирующих препаратов при псориазе; в разных исследованиях показана эффективность как стимуляторов, так и ингибиторов клеточного иммунитета [5,15].

Не вызывает сомнений роль генетической предрасположенности в развитии псориаза. Предполагается полигенный тип наследования. Различают два типа псориаза. Псориаз первого типа определенно связан с системой антигенов HLA. В ряде работ описано увеличение при псориазе частоты встречаемости В13, В17, А1, W6, В37, SW6, DW11, DWR7, что подтверждает связь межд^ псориазом и различными белками системы HLA. Первым типом псориаза страдают до 65% больных, заболевание чаще всего манифестирует в возрасте 20-25 лет. Псориаз второго типа не связан с системой HLA и возникает в среднем и пожилом возрасте [1]. . В реализации генотипических нарушений немаловажную роль играют разрешающие факторы: повышение транскрипционной активности ряда протоонкогенов, воздействие бактериальных антигенов, стресс, алкогольная и никотиновая сенсибилизация, прием некоторых медикаментов, ВИЧ-инфекция, травмы и чрезмерная инсоляция.

Эндокринная концепция развития псориаза основана на клинических наблюдениях, в которых выявлена связь возни^новения и обострения псориаза с функциональным состоянием половых желез. Этот дерматоз часто ассоциирован с менструальным циклом, лактацией [18]. Многими исследователями было обнар^жено снижение или повышение ф^н^ции щитовидной железы у больных псориазом. У большинства длительно болеющих псориазом выявляется снижение ^лю^о^орти^оидной ф^н^ции ^оры надпочечников, что, вероятно, играет определенную роль в патогенезе заболевания. Однако выявить непосредственную роль какой-либо эндокринной железы или прод^цир^емо^о ею ^ормона в развитии псориаза не представляется возможным, подобные расстройства эндо^ринной ф^н^ции наблюдаются при др^^их заболеваниях и носят ^ниверсальный характер [18].

Сведения о роли нарушений разных видов метаболизма при псориазе противоречивы [18,37]. Основной обмен у пациентов с псориазом замедлен. Нередко выявляются значительные нарушения азотистого обмена. Одним из проявлений изменений азотистого метаболизма при псориазе может быть ги-перурикемия, обусловленная гиперпродукцией иммунных комплексов вследствие ускоренного метаболизма пуринов в активно пролиферирующих клетках кожи. Нарушение белкового обмена сопровождается диспротеинемией, снижением содержания альбуминов, возрастанием альфа, бета- и гамма-гло-булинов и, соответственно, понижением альбумино-глобулинового коэффициента [37].

У больных псориазом обнар^жены нар^шения липидного обмена, проявляющиеся гиперхолестеринемией и гиперлипидемией [18]. Так, Е.С. Фортинс-кая и соавт.(1995) выявили повышенный уровень свободного холестерина в псориатических бляшках, ^оррелир^ющий с тяжестью течения ^ожно^о процесса [30]. Аналогичные изменения наблюдались и во внешне не измененных участках кожи. Важную роль в развитии псориаза и^рает повышение а^тивности перекисного окисления липидов [14].

Обмен витаминов при псориазе также нарушен, что снижает адаптационные возможности организма. Содержание витамина С снижено в крови, повышено в коже; витаминов А, В6, В12 - снижено в крови. Анало^ичные измененные соотношения наблюдаются между содержаниями меди, цинка и железа [18].

Нередко при псориазе наблюдаются функциональные нарушения нервной системы; важнейшими пус-^овыми механизмами возни^новения и обострения псориаза являются нервно-психическая травма, стрессовые состояния, длительное напряжение [18].

В настоящее время сформировалось представление о «псориатической болезни», которая, в свою очередь, протекает с рядом особенностей, характерных для системных болезней соединительной т^ани [4,38].

Установлено, что псориаз сопровождается прогрессирующей дезорганизацией соединительной ткани, сочетающейся с системным пролиферативно-деструктивным васкулитом, что является источником висцеральной патологии при этом заболевании [16]. В патоло^ичес^ий процесс при псориазе мо^^т быть вовлечены нервная и сердечно-сосудистая системы, желудочно-кишечный тракт, гепатобилиарная система, мочевыделительная система, опорно-двигательный аппарат [4,12,20,24]. Отмечено, что у больных экссудативным и пустулезным псориазом наблюдается выраженная соматическая отягощенность [24].

Артропатия при псориазе, по данным различных авторов, встречается в 0,9-25%, в среднем 5-10%. Артралгии встречаются еще чаще, причем, если при локальном(вульгарном) псориазе артрит диагностируется в 6-7% случаев, то при пустулезном - в 32%. При уже выявленном псориатическом артрите в 73,2% встречаются пустулезный или рупиоидный псориаз, псориатическая эритродермия [4].

В развитии псориатичес^о^о артрита принимают участие многие факторы: генетические, иммунологические и внешне-средовые. Патогенетической его основой становится активация клеточного иммунитета у лиц с врожденной предрасположенностью к дерматозу. Значение иммунных нарушений находит свое отображение в гиперпродукции циркулирующих иммунных комплексов, содержащих IgA, поликлональной гаммапатии [48].

Клинические проявления псориатического артрита и его течение чрезвычайно многообразны: от моно- или олигоартрита до генерализованного поражения суставов и позвоночника с яркой висцеральной симптоматикой. Нередко в дебюте заболевание протекает с выраженным экссудативным компонентом в пораженных суставах, максимальной активностью воспалительного процесса, быстро прогрессирующим течением, что приводит к стойкой функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата в течение первых двух лет. У 40-57% паицен-тов наблюдаются эрозивный артрит и полиартикуляр- ный характер поражения (артрит 5 суставов и более). Все это приводит к существенному снижению качества жизни и ранней инвалидизации [2,48].

Выделяют следующие основные варианты псориатического суставного синдрома: дистальный, моно-олигоартритический, полиартритический, остеолитический и спондилоартритический. При остеолитичес-^ом варианте псориатичес^о^о артрита наблюдаются различные варианты костной резорбции - внутрисуставной или акральный остеолиз, истинная костная атрофия. Костная резорбция нередко приводит к обезображивающему, «мутилирующему» артриту. Спондилоартритический вариант характеризуется развитием сакроилеита III-IV стадий и анкилозирующего спон-дилоартрита с ф^н^циональной недостаточностью позвоночника [2]. Помимо основных вариантов суставного синдрома, выделяют особые варианты псориатического артрита, к которым относятся синдром SAPHO, изолированный энтезит, синдром передней грудной клетки, онихо-пахидермопериостит, спонди-лодисцит, хронический мультифокальный рецидивирующий остеомиелит [41].

При псориатичес^ом артрите наблюдаются тесная взаимосвязь и взаимооб^словленность ^ожно^о и суставного синдромов [2]. У большинства пациентов на всем протяжении болезни удается проследить отчетливый параллелизм межд^ степенью поражения опорно-двигательного аппарата, системной симптоматикой, активностью воспалительного процесса, с одной стороны, и морфологическим вариантом псориаза, его распространенностью и стадией развития, с другой [2,20].

Выраженный полиморфизм характерен не только для суставного синдрома. Чрезвычайно многообразно и течение псориатического артрита. Выделяют тяжелое, среднетяжелое и легкое течение. Характер течения ^станавливается на основании ^омпле^сной оценки темпов прогрессирования заболевания, выраженности деструктивного процесса в суставах, наличия анкилозирующего спондилоартрита, функциональной способности суставов и позвоночника, выраженности системных проявлений. При высокой активности процесса развивается поражение ^лаз в виде подострого конъюнктивита, ирита, иридоциклита, эписклерита, увеита, склероза хрусталика [2].

Возможно возни^новение псориатичес^их бляше^ на слизистой оболочке уретры, мочевого пузыря с развитием небактериальных уретритов, циститов, простатитов. Протеинурию, микрогематурию и повышение ^ровня ^реатинина в ^рови при дерматозе рассматривают как проявления псориатического нефрита. Изменения в клубочковом и канальцевом аппаратах почек характеризуются утолщением базальных мембран, склерозом, гиалинозом, лимфоцитарно-плазматической инфильтрацией. При длительно существующем псориазе возможно развитие амилоидоза почек [2,22,24].

Уже на ранних этапах развития псориатичес^о^о процесса выявляются определенные от^лонения в деятельности сердечно-сосудистой системы - тахи-и брадикардия, приглушенность тонов, систолический шум на верхушке, смещение границ сердца за счет гипертрофии и дилатации желудочнов [4]. Показано, что сердечно-сосудистые нарушения при псориазе проявляются миокардиодистрофией, миокардиофиброзом, неревматическим миокардитом, пороками митрального клапана без нарушения систем- ного кровообращения [4]. При электрокардиографическом исследовании у части пациентов определяются отклонения электрической оси сердца, признаки мерцательной аритмии, гипертрофии желудочков, гипоксии миокарда. У больных псориазом нередко отмечаются ^х^дшение венечно^о ^ровообращения и снижение сократительных свойств миокарда, которые, возможно, связаны с нарушениями липидного обмена и ранним развитием атерос^леротичес^о^о процесса [34]. Установлена зависимость между изменениями в сердечно-сосудистой системе и тяжестью течения дерматоза, что, вероятно, связано с увеличением ^ровото^а через расширенные ^ровеносные сосуды кожи [34].

В последнее время уделяется внимание функциональному состоянию гепатобилиарной системы. Имеются данные о повышении смертности от цирроза печени среди больных псориазом [45]. С помощью пункционной биопсии были получены и исследованы 503 гепатобиоптата при псориазе, в которых в 24,0% случаев обнаружили жировую дистрофию, в 1,4% - неспецифическое портальное воспаление, в 1% - портальный фиброз.

Исследования ферментативной активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутаминтранспептидазы, лактатдегидрогеназы, монооксигеназной системы не позволили выявить каких-либо специфичных изменений. Отмечались лишь достоверные изменения функций печени при тяжелых, торпидных и осложненных формах псориаза [4,21]. У больных псориазом констатированы нарушение белковообразовательной, пигментной, антитоксической функций печени, равновесия желчных кислот, повышение активности фосфолипазы А2 и неспецифической липазы в сыворотке крови, что свидетельствует о вовлечении в патологический процесс не только печени, но и поджелудочной железы [33].

Существует гипотеза, в соответствии с которой в основе развития псориаза лежат ф^н^циональные и ор^аничес^ие нар^шения в работе пищеварительной системы [44]. По современным данным, патологические изменения тонкой кишки являются наиболее частой причиной возникновения дерматозов. В тонкой кишке нарушается всасывание пищевых компонен тов. Наиболее изученным является механизм всасывания углеводов. Гидролиз углеводов осуществляется как в просвете кишечника (полостное пищеварение), так и на мембранах микроворсинок эпителиальных клеток (мембранное пищеварение). Систему мембранного пищеварения образуют ферменты, локализованные на поверхности мембран энтероци-тов и обеспечивающие расщепление значительной части химических связей [29]. При псориазе происходит изменение всасывания, что влечет за собой накопление в организме продуктов неполного гидролиза и токсических субстанций, оказывающих ал-лергизирующее и токсическое действия на организм. Это создает условия для развития дерматозов [12]. У больных псориазом нарушается всасывание как низкомолекулярных, так и высокомолекулярных соединений. Повышенная проницаемость тонкого кишечника для углеводов и жиров коррелирует со степенью тяжести псориаза и длительностью заболевания [29].

Одним из фа^торов пато^енеза псориатичес^о^о артрита считают нарушение кальциевого гомеостаза. Снижение абсорбции кальция в кишечнике выявлено у 98,3% больных с псориатическим артритом. Одной из причин нар^шения ^альциево^о метаболизма является снижение всасывания жиров и изменение белкового обмена [20].

Многие авторы отмечают роль вазоактивного кишечного полипептида в развитии псориаза, влияние измененной продукции этого пептида на пролиферацию кератиноцитов, присутствие его в псориатических бляшках [39,43].

При проведении морфоло^ичес^о^о исследования биоптатов, полученных из разных отделов желудочно-кишечного тракта, были выявлены выраженные дегенеративно-дистрофические изменения покров-но^о и железисто^о ^астроинтестинально^о эпителия с деструкцией функционально ведущих цитоплазматических органелл эпителиоцитов. Г.И. Непомнящих и соавт. [26] определяют указанные изменения как «псориатическую гастроинтестинопатию» и предполагают ее вторичность по отношению к кожным проявлениям. Повреждение эпителия приводит к нарушению процессов секреции и всасывания. В толстой кишке в первую очередь страдает функция всасывающего аппарата колоноцитов. Обнаружена прямая зависимость между длительностью псориаза и степенью дистрофии слизистой оболочки толстой кишки [26].

В слизистой оболочке двенадцатиперстной киш-^и обнар^жены ^величение числа т^чных ^лето^ и эозинофилов, увеличение числа дуоденальных внутриэпителиальных лимфоцитов [46]. Описано сглаживание (атрофия) слизистой оболочки тонкой кишки (укорочение ворсинок) у значительной части больных псориазом [33]. Считают, что при псориазе патологический процесс затрагивает все слои тонкой кишки независимо от распространенности кожного процесса, давности заболевания, наличия энтеральных или колитических жалоб. При этом практически всегда выявляется лимфоидно-гистиоцитарная инфильтрация в собственном слое слизистой оболочки тонкой кишки [29].

Обнар^жена взаимосвязь межд^ псориазом и микрофлорой кишечника; патологические изменения микробиоценоза названы в качестве одной из наиболее вероятных причин повышенной ^ишечной проницаемости [29]. Ряд авторов при оценке микрофлоры ^ишечни^а ^ больных псориазом ^^азывает на наличие патоло^ичес^ой флоры с преобладанием грибов рода Candida [31,44]. Коррекция нарушений ми^робиоценоза ^ишечни^а позволяет повысить эффективность терапии у больных псориазом. Показано положительное влияние различных вариантов энтеросорбции на течение псориатичес^ой болезни у различных возрастных групп больных [19].

Достаточно давно известна роль стрепто^о^^овой фокальной инфекции для возникновения как каплевидного, так и пятнистого псориаза [12]. B.S. Baker [36] с коллегами показали, что основными в-стреп-тококковыми антигенами (BS-антигенами), провоцирующими и поддерживающими хронический псориаз, являются BSP-антигены (b-Streptococci Proteins)- стрептококковые клеточные и мембранные белки, являющиеся продуктами распада BS. Однако в этих исследованиях не выяснили причины присутствия BS-антигенов в коже после прекращения фокальной BS-инфекции или в тех многочисленных случаях, когда такой инфекции не было. Позже было высказано предположение, что единственное место, где стрептококки могут не проявлять свою патогенность - это слизистая кишечника. Они могут существовать здесь в течение всей жизни пациента, являясь комменсалами [12]. Заселение слизистой BS-колониями начинается cтолстой кишки. При этом, если нарушена проницаемость белков, может возникнуть псориаз. Если не принимаются меры к устранению BS из толстой кишки, а моторика и состояние кишечника пациента таковы, что вероятность заброса BS из толстой кишки в тонкую велика (запоры, слабая баугиниева заслонка), то BS начнут заселение тонкой кишки. Продукты распада стрептококков при их гибели (в том числе, BSP-антигены) попадают в кровь, достигают кожи. Постепенное накопление BSP-антигенов в коже приводит к гиперпролиферации эпидермоцитов и активизации иммунного ответа [12].

Арсенал существующих средств терапии пациентов с псориазом достаточно широк. Множество лекарственных препаратов, рекомендуемых для лечения больных псориазом, свидетельствует о том, что до сих пор не с^ществ^ет достаточно эффе^тивных средств предотвращения рецидива заболевания. Учитывая мультифакторную природу заболевания, многие исследователи рекомендуют применение комбинированного лечения, которое уменьшает частоту рецидивов, предотвращает осложнения [18,25].

Лечение псориаза направлено на подавление пролиферации кератиноцитов и устранение воспалительного процесса и назначается с учетом анамнестических данных, формы, стадии, распространенности процесса, сопутствующих заболеваний, возраста и пола больного, противопоказаний к определенному методу лечения или лекарственному препарату. Комплексная терапия пред^сматривает применение местных и системных препаратов [25].

Общепринятой во всем мире схемы местно^о лечения псориаза в настоящее время не существует. Выбор средств наружной терапии проводится с учетом стадии заболевания и локализации очагов поражения [32]. Ограничиться применением только местного лечения можно при легком течении болезни, носящем локальный характер [25]. Используют гидратирующие средства (кремы на основе ланолина), кератолитические средства (препараты, содержащие салициловую кислоту), угольную смолу [18,25,32]. Нередко применяются средства, содержащие антра-лин. Механизм действия антралина заключается в торможении синтеза ДНК ядра и митохондрий, а также в замедлении активности клеточных ферментов, полиаминов и процессов фосфорилирования, результатом чего является снижение клеточной пролиферации [25].

Использование глюкокортикостероидных мазей -наиболее распространенный метод лечения псориаза благодаря быстрому достижению эффекта и удобству в применении [32]. Их назначение патогенетически обосновано, так как глюкокортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным действием, подавляют выработку провоспалительных цитокинов [25]. Однако нерациональная терапия глюкокортикостероидными мазями может вызвать истончение кожи, появление участков атрофии, вялотекущие местные инфекции, гипопигментацию и тахифи-лаксию и привести к переходу псориатической болезни в более тяжелую форму, плохо поддающуюся терапии [25,32]. Подобных нежелательных эффектов не отмечается при применении ^альципотриола - производного витамина D для местного применения. Препарат вызывает торможение пролиферации клеток и ускоряет их морфологическую дифференциацию, нормализуя таким образом развитие клеток [18,25,32].

Системная терапия в^лючает в себя применение ароматических ретиноидов, цитостатических препаратов, глюкокортикостероидов. Показаниями к применению препаратов системной меди^аментозной с^прессивной терапии сл^жат п^ст^лезная форма псориаза, псориатическая эритродермия и полиартрит, а также вульгарный распространенный псориаз, резистентный к другим методам лечения [32].

Ароматические ретиноиды (тигазон и неотигазон) заняли одно из ведущих мест в терапии больных псориазом. Механизм действия ароматических ретиноидов при псориазе заключается в торможении пролиферации клеток эпителия, нормализации процессов оро^овения и стабилизации мембранных стр^^т^р клеток, включая липосомы. Способность тигазона ингибировать миграцию нейтрофильных гранулоцитов хорошо объясняет успех его применения при генерализованном пустулезном псориазе [18,25,32]. Однако частые побочные явления, особенно при длительном применении (шелушение кожи ладоней и подошв, трещины губ, сухость слизистых оболочек, выпадение волос, кровоточивость десен и слизистой носа, возможное развитие конъюнктивитов и изменения хрусталика, гепатотоксическое воздействие, возможный тератогенный эффект) являются сдерживающими факторами для их назначения [32].

В качестве иммуносупрессоров при псориазе используют и цитостатические иммунодепрессанты. В настоящее время в лечении наиболее часто применяют метотрексат и циклоспорин А. Метотрексат тормозит активность дегидрофолатредуктазы и тимидил-синтетазы, нарушая образование тетрагидрофолие-вой кислоты, которая в качестве кофермента участвует в превращении урацилдезоксирибозида в тимидин, что, в свою очередь, нарушает репликацию ДНК. Таким образом, подавляются клеточный митоз и пролиферация. Циклоспорин-А («Сандиммун - Нео-рал») подавляет клеточный и гуморальный иммунный ответы, угнетая транскрипцию и-РНК, кодирую- щ^ю провоспалительные лимфо^ины и способность Т-хелперов синтезировать ИЛ-2. При псориазе с иммуносупрессивной целью применяют препараты витамина D3 и его аналоги - кальципотриол, такальци-тол. Взаимодействуя со специфическими рецепторами в кератиноцитах, кальципотриол вызывает торможение пролиферации этих клеток кожи, ускоряет их морфологическую дифференциацию [18,32].

Эффективность глюкокортикостероидов при псориазе обусловлена их противовоспалительным, ан-тиэкссудативным действием, торможением клеточной активности и эпидермопоэза. Единственным показанием для назначения системной глюкокортикостероидной терапии при псориазе становится тяжелая псориатическая эритродермия. Столь узкие рамки использования этих препаратов объясняются большим числом побочных проявлений и риском трансформации псориаза средней тяжести в более тяжелые формы [32]. Применяют преднизолон внутрь - 40-60 мг\сут с постепенным снижением дозы до полной отмены, в эквивалентных - дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон внутрь и парентерально.

В комплексном лечении псориаза применяют витамины (B 1 , B₂, B₆, B₁₂, A, E, PP, аскорбиновую кислоту, фолиевую кислоту), гипосенсибилизирующие (препараты кальция, тиосульфат натрия), антигистаминные (кетотитифен, кларитин, фенкарол, фенистил, зиртек и др.), ферментные препараты (мезим, креон, энзи-стал и др.) и гепатопротекторы (эссенциале, гептрал, хофитол и др.), энтеросорбенты, психотропные средства [18,32].

Внимание мно^их специалистов в последние ^оды привле^ает возможность применения при псориазе препаратов, воздействующих на иммунную систему. Продемонстрирована эффе^тивность при псориазе ликопида, ксимедона, циклоферона, тимодепресси-на, полиоксидония [5,11,15,18]. При псориазе признано целесообразным применение и глутоксима [18], хотя этот препарат повышает продукцию таких провоспа-лительных цитокинов, как ИЛ-1 и ФНО-б.

В последние годы создана новая «биологическая» стратегия терапии больных псориазом, основанная на принципе блокирования провоспалительных цитокинов либо имм^но^омпетентных ^лето^ с помощью их специфических ингибиторов и использования технологии рекомбинантной ДНК. В данную группу лекарственных средств включены биологические препараты: аlefacept (Amevive), efalizumab (Raptiva), etanercept (Enbrel), и infliximab (Remicade). В настоящее время в РФ накоплен определенный опыт использования моноклональных антител к ФНО-б, который и^рает ^лючев^ю роль в имм^нопато^енезе дерматоза. Препарат инфликсимаб (ремикейд) назначают больным тяжелыми формами псориаза, включая псориатический артрит, лицам с среднетяжелыми формами заболевания при неэффективности системной терапии другими препаратами или при наличии противопоказаний к ПУВА-терапии. Первоначальная доза инфликсимаба составляет 5 мг/кг. Внутривенные вливания проводят через 2 и 6 недель после первого введения, далее - каждые 8 недель. Чрезвычайно важным является соблюдение схемы лечения, предполагающий несколько инфузий данного лекарственного препарата. При отсутствии терапевтического эффекта в течение 14 недель лечение инфликсимабом должно быть прекращено. Инфликсимаб противопоказан при индивидуальной непере носимости, сепсисе, туберкулезе, абсцессе или любой другой тяжелой инфекции, недостаточности кровообращения II и III степени, беременности, грудном вскармливании, а также лицам в возрасте до 18 лет. Селективный иммунодепрессант эфализумаб (рапти-ва) способен блокировать активность Т-лимфоцитов в лимфатических узлах, эндотелии сосудов и тканях. При этом раптива не оказывает цитостатического действия на активные Т-лимфоциты в кровяном русле, а следовательно, не вызывает цитопении. Назначается в дозе 1 мг/кг массы один раз в неделю подкожно длительно. Препарат показан для лечения псориаза средней и тяжелой степени у взрослых, у которых другие методы терапии, включая циклоспорин, метотрексат и фотохимиотерапию, оказались неэффективными или к ним имеются противопоказания. При выраженной инфильтрации в псориатичес^их оча^ах лечение раптивой можно сочетать с назначением метотрексата. Раптива противопоказана при таких формах псориаза, как эритродермия, пустулезный, каплевидный и артропатический псориаз, а также при повышенной чувствительности к эфализумабу, злокачественных новообразованиях, активном туберкулезе, других тяжелых инфекционных заболеваниях и иммунодефицитных состояниях. После первой инъекции раптивы у 30% пациентов отмечается гриппоподобный синдром, который, как правило, не регистрируется после повторных введений лекарственного средства. После окончания курсового лечения рап-тивой у отдельныхлиц наблюдается rebaunt-эффект в виде ^тяжеления течения псориаза и ^величения числа псориатической сыпи.

В лечении пациентов, страдающих псориазом, та^же широ^о использ^ют физиотерапевтичес^ие методы. Проводится солнечное облучение; ультрафиолетовое облучение (УФО) различных диапазонов волн, в том числе селективная фототерапия (СФТ); УФО в сочетании с приемом фотосенсибилизирующих препаратов (фотохимиотерапия (ФХТ), или ПУВА-терапия); лазеротерапия, в том числе лазерная ФХТ; телерентгенотерапия и др. [18].

ПУВА-терапия (или фотохимиотерапия - ФХТ) является одним из наиболее эффе^тивных методов лечения псориаза, особенно при тяжелых распространенных формах, плохо поддающихся обычным терапевтическим процедурам [18,25]. ПУВА-терапия -это сочетанное применение длинноволновых ультрафиолетовых лучей 360-365 нм и фотосенсибилизаторов фурокумаринового ряда псораленов: ламадина, аммифурина, оксоралена-ультра [32]. При ФХТ основное значение придают взаимодействию фотосенсибилизатора, активированного ультрафиолетовыми лучами, с ДНК, что приводит к образованию моно- или бифункциональных связей и торможению ^леточной пролиферации за счет подавления синтеза нуклеиновых кислот и белка. Действие ФХТ, возможно, связано с нормализацией клеточного звена иммунитета, непосредственным влиянием на иммунокомпетентные клетки в коже, биосинтез и метаболизм простагландинов. По данным разных авторов, ПУВА-терапия эффективна у 70-95% больных псориазом. Обычно рекомендуют проводить не более 1-2 курсов в год [32].

У больных распространенными, торпидными формами псориаза, особенно эритродермической и пустулезной, наиболее эффективным является комбинированное применение ПУВА с ретиноидами (Ре-

ПУВА): ти^азон или неоти^азон назначают в течение 10–14 дней, а затем присоединяют ФХТ [6,25,32]. ПУВА-терапия имеет ряд побочных эффе^тов: фотодерматит, з^д, с^хость ^ожи, возможное развитие ^а-тара^ты, ^рапчатая пи^ментация ^ожи, ^епатото^сич-ность [18]. С целью предотвращения и ^меньшения побочных реа^ций, ФХТ проводят в ^омбинации с приемом др^^их ле^арственных препаратов и методов лечения, что позволяет со^ращать время обл^-чения и ^меньшать доз^ ф^ро^^маринов. Для ^мень-шения ^епатото^сичес^о^о эффе^та широ^о применяют препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (эссенциале) [6,18,32]. Эти препараты спо-собств^ют более быстром^ разрешению дистрофи-чес^их изменений ^ератиноцитов и нормализации их ^льтрастр^^т^ры. У^азанные фосфолипидные препараты способны ^л^чшать состояние липидно^о обмена, о^ислительно-восстановительных процессов в т^анях, а та^же повышать ф^н^циональн^ю а^тивность ферментов моноо^си^еназной системы печени [18,32]. Селе^тивная фототерапия – метод менее эффе^тивный, чем ПУВА-терапия, но может применяться ^ больных псориазом моложе 18 лет или имеющих противопо^азания ^ ФХТ [32].

Псориатичес^ий процесс носит хроничес^ий ре-цидивир^ющий хара^тер течения. Ремиссия может быть длительной – от нес^оль^их месяцев до десят-^ов лет, одна^о ^ ряда пациентов ремиссия вообще не наст^пает. Про^ноз для жизни при псориазе чаще все^о бла^оприятный. Ис^лючения составляют сл^-чаи тяжело^о артропатичес^о^о и п^ст^лезно^о псориаза.

Та^им образом, псориаз часто сопровождается системными проявлениями. Нар^шения ф^н^циональ-но^о состояния сердечно-сос^дистой, мочевыделительной, пищеварительной систем о^азывают не^а-тивное влияние на течение заболевания, ^х^дшают про^ноз и ^ачество жизни пациентов.