Рациональное использование сывороточных онкомаркеров в диагностике злокачественных опухолей поджелудочной железы

Stojko Yu.M., Levchuk A.L., Sarzhevskij V.O., Fedotov D.Yu.

В клинической практике применяется серологическая диагностика рака поджелудочной железы. Положительными сторонами ее является неинвазив-ность и относительно низкая стоимость. Существует 5 типов серологических маркеров: муцинпроизводные гликопротеиновых структур (СА 19-9), онкофетальные гликопротеины (РЭА), эпителиальные мембранные антигены, ферменты (эластаза 1), гормоны [2]. В современной клинике наиболее широко применяется изучение уровня СА 19-9 в плазме крови, чувствительность которого составляет 83%, специфичность – 82%. Повышенный уровень СА 19-9 в панкреатическом соке выявляется почти в 80% случаев, что сопоставимо с результатами исследования плазмы крови. Данные опухолевые маркеры применяют для мониторирования и прогнозирования течения заболевания. Увеличение уровня маркеров свидетельствует о рецидиве заболевания. Средняя продолжительность жизни больных, у которых уровень маркеров (СА 19-9) нормализуется после оперативного вмешательства, составляет около 1,5 лет, против 7 месяцев в случаях, когда нормализации уровня не отмечается [8].

Использование другого онкомаркера – канцероэмбрионального антигена (РЭА) для определения наличия злокачественной опухоли показано в меньшей степени, т.к. его чувствительность не превышает 33% при специфичности 95%. Высокий уровень РЭА в сочетании с повышением уровня СА19-9 является крайне неблагоприятным прогностическим фактором. Существуют и более отдаленные перспективы использования онкомаркеров: более дифференцированный подбор химиотерапевтического лечения, а также разработка различных вариантов генной терапии [5].

Таким образом, комбинация клинико-инструментальных и молекулярно-генетических методов диагностики опухолевого процесса имеет практическое значение в раннем выявлении рака поджелудочной железы, в более точном определении индивидуального прогноза течения онкологического процесса, что, несомненно, имеет значение в выборе адекватного метода лечения пациента, и в мониторировании заболевания с целью раннего выявления его рецидива.

Использование в клинической практике анализа на специфические компоненты опухолевой ткани – онкомаркеры представляется в настоящее время одним из наиболее перспективных направлений при дифференциальной диагностике различных новообразований. Биохимический анализ, обладая высокой чувствительностью и специфичностью, позволяет не только определить наличие в исследуемом материале клеток опухоли, но и очень часто прогнозировать ее развитие. В настоящее время известно большое количество тестов на онкомаркеры, характерных для разных типов опухолей.

Несомненно, идеальный маркер должен быть компонентом клетки, без которого невозможен рост опухоли, в то же время он должен отсутствовать в нормальной клетке поджелудочной железы, для которой количество делений ограничено. Все это в целом дает гарантию того, что тест на данный онкомаркер будет максимально эффективным в отношении правильной постановки диагноза на злокачественность. Одним из наиболее современных многообещающих онкомаркеров, отвечающих вышеуказанным требованиям, – является теломераза. Высокая теломеразная активность не характерна для ткани доброкачественных новообразований поджелудочной железы, однако показатели ее возрастают при переходе от группы папиллярно-муцинозных опухолей к группе злокачественных, что позволяет рассматривать теломеразу как высокоспецифичный маркер, в 100% наблюдений свидетельствующий о раке поджелудочной железы [3, 7]. При обоснованном подозрении на рак поджелудочной железы и нормальных значениях онкомаркеров (СА 19-9, РЭА), параллельно с морфологическим исследованием, полученного из пункционной гистобиопсии тканевого материала, целесообразно проводить также и анализ теломеразной активности в указанном образце ткани [6].

Заболеваемость раком поджелудочной железы составляет 10 случаев на 100 тыс. человек в год и прогрессивно растет во всем мире [5]. Ко времени постановки диагноза, более чем у 85% больных рак поджелудочной железы распространяется за пределы органа, поэтому выполнение радикальной операции невозможно. Особенно сложна диагностика рака поджелудочной железы на фоне хронического панкреатита. Онкомаркером вы-

бора в этом случае является СА 19-9, чувствительность которого, независимо от степени дифференцировки опухоли, составляет 86%, а специфичность – 91%. Свыше 60% пациентов с операбельными опухолями поджелудочной железы имеют повышенный уровень СА 19-9, и он удваивается за период 1–4 месяца. Но повышение уровня маркера выявляется менее чем у 55% пациентов с размерами опухоли менее 3 см, т.е. нормальный уровень СА 19-9 не исключает наличие рака поджелудочной железы. Исходя из этого, по рекомендации Klapdor, у пациента старше 45 лет с эпигастральной симптоматикой, наряду с визуализирующими методами обследования (УЗИ, СКТ, МРТ, ЭндоУЗИ), рекомендуется определение СА 19-9 через 3 недели после болевого приступа, особенно если причина болевого приступа остается неясной, а беспокоящие клинические симптомы остаются. Уровень СА 19-9 при раке поджелудочной железы более 1000 Ед/мл обычно свидетельствует о вовлечении лимфатических узлов, а более 10000 Ед/мл указывает на гематогенную диссеминацию.

Помимо СА 19-9 при раке поджелудочной железы используется СА 242 и РЭА, обсуждается значение маркера СА 72-4. Преимуществом этих маркеров является то, что их уровень не зависит от проявлений холестаза. Однако, чувствительность СА 242 для диагностики онкологического процесса в поджелудочной железе варьируется от 41 до 75% при специфичности – 85–95%. При равной специфичности (90%) чувствительность СА 242 для дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы и хронического панкреатита выше, чем СА 19-9. Эти онкомаркеры являются значимыми независимыми прогностическими факторами: медиана выживаемости составляет 8 и 20 месяцев для пациентов с концентрацией СА 19-9 выше и ниже медианы [4, 7]. После операции медиана выживаемости возрастает при нормализации уровня СА 19-9. Прогноз для пациентов с дооперационным уровнем СА 242 менее 25 Ед/мл значительно более благоприятный, чем для тех, у кого концентрация СА 242 была выше, вне зависимости от стадии онкологического процесса. Снижение СА 19-9 более чем на 20%, по сравнению с исходной после восьми недель полихимиотерапии, считается лучшим индикатором ответа на лечение и выживаемость, чем компьютерная томография. Динамические определения уровня СА 19-9 у пациентов после химиотерапии предсказывают вероятность рецидива заболевания с чувствительностью 100% и специфичностью – 88% [1, 6].

В заключение следует отметить, что определение онкомаркеров дает возможность раннего выявления опухолей поджелудочной железы при скрининговых обследованиях пациентов групп высокого риска и их идентификации. Онкомаркеры оказывают реальную помощь при мониторинге течения заболевания, оценки эффективности комбинированного лечения (резекция поджелудочной железы, адьювантная или неоадьювантная противоопухолевая терапия, системная химиотерапия, радиохимиотерапия, иммунотерапия) и прогноза. Последнее представляет интерес для подразделения пациентов на группы риска с целью последующего определения показаний к дополнению оперативного лечения химио-, гормоно- или лучевой терапии. Динамическое наблюдение за онкомаркерами СА 19-9 и СА 242 позволяет объективизировать ремиссию онкологического заболевания, выявить рецидивы задолго до их клинического манифестирования. Согласно рекомендациям ВОЗ, исследования должны проводиться не реже одного раза в месяц в течение первого года после хирургического лечения, один раз в два месяца в течение второго года и один раз в три месяца в течение третьего года наблюдения. Комбинация нескольких маркеров (СА 19-9, РЭА, СА 242, теломераза) может быть с успехом использована для выявления первичной локализации опухоли при ее метастазировании с ПЭТ-КТ. Динамическое исследование уровня онкомаркеров позволяет дифференцировать доброкачественное и злокачественное заболевание поджелудочной железы по скорости повышения уровня маркера, которая при доброкачественных заболевания крайне низка. Определение сывороточных маркеров (СА 19-9, СА 242) позволяет выявлять группы пациентов повышенного риска по развитию злокачественного заболевания поджелудочной железы, установить предполагаемый источник опухоли у пациентов до начала углубленного инструментального обследования, что помогает определиться с перечнем назначения действительно необходимых диагностических методов, определять первичный источник генерализованного злокачественного процесса у пациентов с запущенными формами заболевания, построить правильный алгоритм лечения рака поджелудочной железы в зависимости от стадийности онкологического заболевания.