Рациональные подходы к терапии нозокомиальных инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, у онкологических больных

Нозокомиальные инфекции, вызванные грам-положительными микроорганизмами, включая золотистые стафилококки (Staphylococcus aureus) и энтерококки (Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis), неуклонно возрастают практически во всех клиниках мира [1–3]. Стафилококки являются возбудителями значительной части внебольничных и нозокомиальных бактериемий, пневмоний, инфекций кожи, мягких тканей и др. Особое значение имеет распространение стафилококков, резистентных к метициллину или к оксациллину (MRSA), и стафилококков со сниженной чувствительностью к ванкомицину (VRSA/VISA) [4–7]. Данные особенности стафилококков служат причиной существенного ограничения выбора антибактериальных препаратов для лечения инфекций, вызванных этими штаммами микроорганизмов [8]. Среди энтерококков реальную проблему представляют ванкомицин-резистентные штаммы (VRE) и, что особенно беспокоит мировую общественность, появление линезолид-резистентных штаммов (LRE) [1–3, 9, 10].

Целью исследования явился анализ резистентности грамположительных микроорганизмов, вызывающих инфекционные осложнения у онкологических больных, к антибиотикам для определения стратегии их дальнейшего использования в клинике.

Материал и методы

Исследованию подлежали 2114 штаммов микроорганизмов, выделенных от онкологических больных, имеющих различные инфекционные осложнения. В 38 % случаев микроорганизмы были представлены ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов или анаэ-

робами. Повторное выделение одного и того же микроорганизма от больного не учитывалось.

Идентификация микроорганизмов и оценка их чувствительности к антибактериальным препаратам производились с помощью современных автоматизированных систем: Vitek-2 System, MicroScan, WalkAway. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программ Excel (Microsoft, США). Достоверность различий сравниваемых величин проводилась с помощью параметрического t-критерия Стьюдента.

Результаты и обсуждение

При анализе динамики устойчивости S. aureus к антибиотикам установлено, что частота выделения золотистых стафилококков увеличилась в 2 раза (табл. 1). Так, если в 2014 г. их количество составляло 160 штаммов, то в 2016 г. уже 341 штамм (повторные изоляты здесь и далее исключены). Высокое количество продуцентов бета-лактамаз способствовало тому, что почти все штаммы золотистого стафилококка были устойчивы к ампициллину (около 100 %) в течение всего исследуемого периода и в большинстве случаев сохраняли чувствительность к пенициллинам в комбинации с бета-лактамными ингибиторами (ампициллин/сульбактам и амоксициллин/кла-вуланат). Отмечено нарастание устойчивости золотистых стафилококков в период 2014–2016 гг. к амоксициллину/клавуланату с 11,8 % до 20,8 % (p<0,01), в то время как количество устойчивых к ампициллину/сульбактаму штаммов за исследуемый период не изменялось, оставаясь на низком уровне (11,7–12,9 %), количество резистентных штаммов к нему в 2016 г. было значимо ниже (p<0,02), чем к амоксициллину/клавуланату. Наибольшие проблемы при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных золотистыми стафилококками, представляют штаммы, резистентные к мети- циллину/оксациллину – MRSA (рис. 1). Количество MRSA достоверно увеличилось к 2016 г. – с 10,6 % до 21,1 % (p<0,02), оставаясь на невысоком уровне. MRSA резистентен практически ко всем группам бета-лактамных антибиотиков, включая цефалоспорины. Так, количество резистентных штаммов к цефтриаксону также составило 21,1 % в 2016 г., и оно значимо увеличилось (в 2 раза) по сравнению с предыдущими годами.

Среди фторхинолонов самая низкая резистентность выявлена к моксифлоксацину (4-е поколение) по сравнению с препаратами 2-го и 3-го поколений этой группы (ципрофлоксацин и левофлоксацин) – 5,8 % резистентных штаммов против 14,9 % и 9,1 % соответственно (p<0,05–0,001), при этом левофлоксацин был более активен, чем ципрофлоксацин (различия между группами значимы). Эти данные закономерны, так как фторхиноло-ны 4-го поколения более активны в отношении золотистых стафилококков по сравнению с предыдущими поколениями. Резистентность к фторхинолонам за последние годы существенно не изменилась, оставаясь в целом на невысоком уровне – 5,8–14,9 %.

В отношении аминогликозидов (гентамицин) и тетрациклинов количество резистентных штаммов было невысоким и существенно не менялось за последние годы (8,7–12,0 %). Увеличилось (p<0,02) количество штаммов золотистых стафилококков, резистентных к бисептолу (триметоприм-сульфаметоксазолу), – от 3,1 % до 8,8 %. Однако настораживает тенденция к увеличению (p>0,05) относительного количества ванкомицин-резистентных и даптомицин-резистентных штаммов золотистых стафилококков, хотя их абсолютное количество составляло в 2016 г. 10–11 штаммов и увеличилось почти в 3 раза по сравнению с предыдущим периодом (рис. 1). Стали выявляться линезолид-резистентные золотистые

Таблица 1

Динамика выделения штаммов S. aureus , устойчивых к антибиотикам в период 2014–2016 гг.

Препараты	Годы/количество штаммов
	2014 г. (n=160)	2015 г. (n=194)	2016 г. (n=341)
Амоксициллин/клавулановая кислота	19 (11,8 %)	23 (12,4 %)	71 (20,8 %)
Ампициллин	158 (98,7 %)	194 (100,0 %)	341 (100,0 %)
Ампициллин/сульбактам	19 (11,8 %)	25 (12,9 %)	40 (11,7 %)
Оксациллин	17 (10,6 %)	21 (10,8 %)	72 (21,1 %)
Цефтриаксон	18 (11,2 %)	22 (11,3 %)	72 (21,1 %)
Ципрофлоксацин	21 (13,1 %)	26 (13,4 %)	51 (14,9 %)
Левофлоксацин	20 (12,5 %)	19 (9,7 %)	31 (9,1 %)
Моксифлоксацин	16 (10,0 %)	15 (7,7 %)	20 (5,8 %)
Гентамицин	14 (8,7 %)	19 (9,7 %)	41 (12,0 %)
Линезолид	3 (1,8 %)	2 (1,0 %)	0
Ванкомицин	3 (1,8 %)	4 (2,0 %)	10 (2,9 %)
Тетрациклин	19 (11,8 %)	17 (8,8 %)	40 (11,7 %)
Триметоприм/сульфаметоксозол	5 (3,1 %)	2 (1,0 %)	30 (8,8 %)
Даптомицин	3 (1,8 %)	4 (2,0 %)	11 (3,2 %)

Рис. 1. Частота выделений MRSA и VRSA штаммов в период 2014–2016 гг.

стафилококки: в течение 2014–2015 гг. было выделено 5 штаммов, в 2016 г. таковых не было.

Анализ устойчивости E. faecalis и E. faecium за период 2014–2016 гг представлен в табл. 2. Общее количество энтерококков снизилось с 489 штаммов в 2014 г. до 417 штаммов в 2016 г. (p<0,001), при этом снизилось количество как E. faecalis, так и E. faecium.

Число ампициллин-резистентных штаммов в течение всего периода наблюдения было минимальным для E. faecalis и составило около 8 %, что позволяет рассматривать аминопенициллины, в том числе и «защищенные» (ампициллин/сульбак-там и амоксициллин/клавуланат), как препараты выбора для лечения инфекций, вызванных этим возбудителем, включая эмпирическую терапию. Напротив, почти все штаммы E. faecium были резистентны к ампициллину, за исключением 2016 г., когда их количество снизилось до 51,9 %, оставаясь в целом высоким, что не позволяет использовать ампициллин, включая его «защищенные» формы, в качестве препарата выбора для лечения инфекций, вызванных E. faecium.

Количество штаммов E. faecalis , резистентных к фторхинолонам (ципрофлоксацин и левофлоксацин), было значительным, составляя в 2014–2015 гг. 40–50 %, в 2016 г. оно снизилось почти в 2 раза (p<0,0001), в то время как к мок-сифлоксацину, напротив, увеличилось в 5 раз (p<0,0001). Это могло быть связано со значительным сокращением использования фторхинолонов

2-го и 3-го поколений в пользу препарата 4-го поколения – моксифлоксацина, обладающего более высокой активностью в отношении грам-положительных микроорганизмов. Штаммы E. faecium были высокорезистентны практически ко всем поколения фторхинолонов (63–89 %), за исключением 2015 г., когда было выявлено 18,4 % устойчивых штаммов к моксифлоксацину, однако в следующем году их количество составило уже 74 % (p<0,0001). Поэтому в настоящее время вся группа фторхинолонов не должна использоваться в клинике для лечения грамположительных инфекций, включая эмпирическое назначение.

Количество штаммов энтерококков, устойчивых к тетрациклинам, было достаточно велико в течение последних 3 лет и в разные годы колебалось от 45 до 78 %, с наибольшим количеством резистентных штаммов со стороны E. faecalis (p<0,0001). В целом высокое количество тетрациклин-устойчивых штаммов энтерококков не позволяет рекомендовать эту группу антибиотиков для широкого использования в клинике.

В отношении сравнительно нового антибиотика из группы липопептидов – даптомицина – сохраняется высокая чувствительность штаммов E. fecalis – 2–5 %, однако настораживает рост резистентности E. faecium c 10 до 36 % (p<0,0001). Поэтому назначение даптомицина должно быть строго ограничено результатами антибиотикограммы.

Ванкомицин и линезолид являются препаратами выбора для лечения не только инфекций, вызванных MRSA , но и для лечения резистентных энтерококковых инфекций, в частности, к полу-синтетическим пенициллинам. Нерациональное применение ванкомицина индуцирует появление в клинике ванкомицин-резистентных штаммов (рис. 2). Количество энтерококков, резистентных к ванкомицину, колебалось от 3 до 8 % (p>0,05). Препаратом выбора для лечения VRE является линезолид. В 2014 г. появились первые линезолид-резистентные энтерококки, а в 2016 г. их было уже 15. Крайне низкое количество VRE позволяет про-

Таблица 2

Динамика выявления штаммов E. faecalis и E. faecium, устойчивых к антибиотикам в период 2014–2016 гг.

Препараты

Годы/количество штаммов 2014 г.                               2015 г.                               2016 г. E. faecalis       E. faecium       E. faecalis       E. faecium       E. faecalis       E. faecium (n=283)         (n=206)         (n=242)         (n=271)         (n=236)         (n=181)

Ампициллин Ципрофлоксацин Левофлоксацин Моксифлоксацин Линезолид Ванкомицин Тетрациклин Даптомицин

25 (8,8 %)      170 (82,5 %)      21 (8,7 %)      235 (86,7 %)      19 (8,0 %)       94 (51,9 %) 144 (50,8 %)     171 (83,0 %)     101 (41,7 %)     254 (93,7 %)      52 (22,0 %)      161 (88,9 %) 135 (47,7 %)     168 (81,5 %)      97 (40,1 %)     241 (88,9 %)     49 (20,7 %)      115 (63,5 %) 0                0           20 (7,1 %)       52 (18,4 %)      86 (36,4 %)      133 (73,5 %) 0            6 (2,9 %)            0                0            9 (3,8 %)        6 (3,3 %) 11 (3,8 %)        16 (7,7 %)        9 (3,7 %)        13 (4,8 %)        6 (2,54 %)        12 (6,6 %) 217 (76,6 %)     92 (44,6 %)      188 (77,6 %)     108 (39,8 %)     186 (78,1 %)      81 (44,7 %) 6 (2,1 %)        20 (9,7 %)        7 (2,9 %)       32 (11,8 %)       12 (5,1 %)       65 (35,9 %)

Рис. 2. Количество резистентных к антибиотикам золотистых стафилококков и энтерококков в период 2014–2016 гг.

должать использовать ванкомицин в клинике как для целенаправленной, так и для эмпирической терапии энтерококковых инфекций или инфекций с высокой долей вероятности обнаружения энтерококков. Неоправданно широкое использование линезолида приводит к появлению линезолид-резистентных штаммов. Лечение этих инфекций может представлять большую проблему. Поэтому следует строго ограничить назначение линезолида только для инфекций, вызванных VRE.

Таким образом, нарастание резистентности к антибиотикам со стороны как грамотрицатель-ных, так и грамположительных микроорганизмов и грибов вызывает большое беспокойство врачей практически всех стран мира. Грамположительные антибиотикорезистентные бактерии, вызывающие серьезные и трудно поддающиеся терапии инфекции, включают резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду стафилококки, ванко- и линезолид-резистентные энтерококки. В течение последних 3 лет (2014–2016 гг.) нами был проведен анализ динамики резистентности 2114 штаммов золотистых стафилококков и энтерококков, выделенных из различных патологических материалов от онкологических больных в клинике «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» МЗ РФ. Была выявлена значимо доказанная тенденция к нарастанию MRSA штаммов: их количество к 2016 г. увеличилось в 2 раза и составило 21,1 % от общего числа золотистых стафилококков. Отмечена тенденция к нарастанию ванкомицин-резистентных штаммов. Так, к 2016 г. их количество увеличилось более чем в 2 раза, а за весь период наблюдения было выявлено 17 ванкомицин-резистентных штаммов (повторно выделенные изоляты были исключены). В целом, относительное количество ванкомицин-резистентных стафилококков крайне низко (1,8–2,9 %), что позволяет использовать ванкомицин для лечения инфекций, вызванных MRSA. Среди энтерококков не отмечено нарастания ванкомицин- и линезолид-резистентных штаммов, однако их общее количество за весь период наблюдения составило 67 штаммов, резистентных к ванкомицину, и 21 штамм, резистентный к линезолиду, хотя относительное количество VRE было невелико (2–7 %), что позволяет использовать ванкомицин для эмпирической терапии при соответствующих показаниях. Использование линезолида должно быть строго ограничено, как антибиотика резерва для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными грамположительными бактериями. Ампициллин/сульбактам показал хорошую активность и отсутствие нарастания резистентности в отношении как золотистых стафилококков, так и E. faecalis (представлены данные по ампициллину), поэтому препарат может быть использован в первой линии терапии инфекций, вызванных этими возбудителями. Большинство штаммов золотистых стафилококков было чувствительно к фторхинолонам, в то время как для лечения инфекций, вызванных энтерококками, эти препараты должны быть полностью исключены: количество резистентных к моксифлоксацину энтерококков составило 36 и 73 % и отмечена тенденция к нарастанию резистентности. Использование даптомицина (препарат резерва для лечения грамположительных инфекций) также должно быть ограничено инфекциями, вызванными ванкомицин-резистентными штаммами. Число резистентных грамположи-тельных микроорганизмов к даптомицину среди золотистых стафилококков не превышало 3,2 %, среди энтерококков – 5–12 %, за исключением выявления высокого количества (36 %) даптомицин-резистентных E. faecium в 2016 г.