Радиационно-эпидемиологическая классификация онкологической заболеваемости среди российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС

Источники вариации наблюдаемых показателей заболеваемости в когорте российских ликвидаторов весьма разнообразны и традиционные модели радиационных рисков [1] учитывают, возможно, далеко не все из них. С другой стороны, статистическая значимость оценок радиационных рисков в традиционных моделях растёт с увеличением объёма данных (числа человеко-лет под риском в когорте). При недоучёте источников разброса наблюдений (гетерогенности данных) последнее обстоятельство может привести к ложным выводам о статистической значи-

Горский А.И.* – вед. научн. сотр., к.т.н.; Максютов М.А. – зав. отд., к.т.н.; Туманов К.А. – зав. лаб., к.б.н.; Корело А.М. – ст. научн. сотр.; Кочергина Е.В. – зав. лаб., к.м.н.; Лашкова О.Е. – научн. сотр.; Иванов В.К. – зам. директора по научн. работе, Председатель РНКРЗ, чл.-корр. РАН, д.т.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

мости радиационных рисков для отдельных заболеваний. Поэтому представляют интерес исследования процессов заболеваемости и смертности среди ликвидаторов альтернативными современными статистическими методами.

Из современных эффективных подходов, предназначенных для анализа данных большого объёма, при отсутствии априорных предположений о распределениях наблюдаемых случайных величин, можно выделить так называемые алгоритмы «Data Mining», или «интеллектуальный анализ данных», описание которого можно найти в публикациях [2-4]. Интеллектуальный анализ данных широко используется во многих сферах современной человеческой деятельности: в банковском деле, фармакологии, маркетинге, генетике, геологоразведке, криминалистике, медицине.

Применение правил ассоциаций из алгоритмов «Data Mining» сравнительно нечасто встречается в зарубежных публикациях, касающихся данных медицинских наблюдений. Ссылки на них можно найти в работе [5]. Из публикаций в отечественной литературе по данной тематике можно привести работы [5, 6].

В данном исследовании алгоритмы определения правил ассоциаций применены в области радиационной эпидемиологии: анализе исследовании дозовой зависимости онкозаболеваемости среди ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС.

Материалы и методы

В статье использованы данные наблюдений за когортой ликвидаторов с 1986 по 2019 гг. Это ликвидаторы (мужчины), имеющие следующие характеристики:

год въезда в зону облучения – 1986-1987 гг.;

год регистрации в когорте – до 1991 г.;

документированные дозы внешнего облучения;

дату и диагноз МКБ-10 [7] онкологического заболевания;

данные о годе рождения.

Для анализа дозовой зависимости заболеваемости все случаи были разделены на две дозовые группы: с дозой внешнего облучения меньше или равной 100 мГр (группа 1) и дозой больше 100 мГр (группа 2) и две возрастные группы до 52 лет (группа 1) на момент заболевания и свыше 52 лет (группа 2).

Элементами данных для каждого члена когорты были условный номер ликвидатора, коды (диагноз) заболевания по классификации МКБ-10 и групповые переменные – дозовая группа и возрастная группа ликвидатора.

Для анализа использовался программный модуль из пакета статистических программ «Статистика» [8] под названием «Sequence, Association, and Link Analysis», который осуществляет один из методов интеллектуального анализа данных: «Анализ последовательности, ассоциации и связи». Модуль определяет ассоциативные связи переменных, их временные последовательности и кластеры. Ниже приведены основные термины, используемые в этих методах анализа.

«Транзакция» (Transaction) в контексте данной задачи – дозовая группа, возрастная группа и диагноз заболевания на одного умершего члена когорты.

«Поддержка» (Support) – отношение числа транзакций (числа членов когорты), содержащих определённый набор данных (набор доз, возрастов и диагнозов заболевания) к общему количеству транзакций (в данном случае умерших членов когорты, n). Например, «поддержка» набора данных, состоящих всего из двух элементов А и С, является отношением числа транзакций, содержащих элементы А и С, к общему числу транзакций, т.е. совместной вероятностью событий вхождения элементов А и С, P(A,C), в набор данных.

«Достоверность» (Confidence) показывает вероятность осуществления правила, что из наличия в транзакции (у члена когорты) набора А следует наличие в ней набора С: Confidence (if A→C)=Support(A,C)/Support(A). «Достоверность» в данном контексте представляет собой условную вероятность C при условии A, P(C|A)=P(A,C)/P(A). Здесь «достоверность» правила не является достаточной характеристикой для использования правила на практике.

«Полезность» правила (lift) определяется как lift(if A→C)=Confidence (if A→C)/Support(C)= P(AC)/(P(A) x P(C)). Из этого определения следует, что если lift=1, то события А и С независимы, и статистическая связь А и С отсутствует. Чем больше величина lift, тем больше мера статистической связи А и С, и тем более полезно правило связи. Критерием полезности правила считается условие lift>1.

Для определения статистической значимости правила используем вероятности Support (sup), Confidence (conf), меру связи lift, таблицы сопряжённости 2 x 2 и статистику X :

2 X

Е

0 £ i , j £ 1

( O i , j - E i , j )² E i , j

где O i,j и E i,j – наблюдаемые и ожидаемые частоты соответственно в ячейке ( i , j ) таблицы сопряжённости 2 x 2. Для расчёта статистики х² для пары переменных необходимо создать две таблицы сопряжённости наблюдаемых О и ожидаемых Е значений.

Методика расчёта компонентов двух таблиц 2 x 2 и необходимые комментарии к ним приведены в работе [5].

Выражение для статистики х² через вероятности sup, conf и меру связи lift определяется из уравнения [5]:

X ² = n • ( lift

₂            sup • conf

-1) ² •------------------------------------------

( conf - sup) • ( lift - conf )

Таблица сопряжённости для наблюдаемых частот позволяет оценить отношение шансов (OR, odds ratio), которое в случае редких заболеваний представляет оценку относительного риска. Выражение для OR , определённое через вероятности Support (sup), Confidence (conf), меру связи lift, имеет вид [5]:

conf • (1 - lift ) OR = 1 + ----------------------------- ( conf - 1) • ( conf - lift • sup)

Для расчётов приближенного 95%-го доверительного интервала (ДИ) оценки OR использовано приближение [9]:

OR ⁽¹ ± ¹ ' ^{96/ X )} .                                                                                                                     (4)

Задание граничных значений для «поддержки» и «достоверности» имеет практическое значение. Задание больших значений для нижней границы «поддержки» приведёт к выявлению очевидных связей переменных, имеющих большие частоты, задание малых значений позволит выявить скрытые, неочевидные связи.

В данном исследовании поддержка задана в пределах 0,5-100%, достоверность – в пределах 1-100%.

В анализе ассоциаций рассматриваются правила, в которых из наличия одного набора элементов (body), который трактуется как причина (или условие, в терминах вероятностного анализа), следует наличие другого набора элементов (head), который трактуется как вероятностное следствие. Строго говоря, в анализе рассматривается не причинно-следственные связи, а статистические.

В данном исследовании в качестве причины выбирали дозовые группы, а в качестве следствия – диагноз заболевания (рубрика или диагноз) в определённой возрастной категории. Правила связи между дозой облучения, возрастом и диагнозом заболевания считались статистически значимыми, если нижняя граница 95%-го ДИ оценки OR во второй дозовой группе – величина low – превышала единицу.

Результаты

Фрагмент таблицы классификации представлен в табл. 1, в которой приведены связи заболеваний с дозой облучения (дозовой группой), для которых относительный риск (OR) больше 1. Всего при заданных значениях (support=0,005) и (confidence=0,01) найдено 44 правила. В качестве причины (body) рассматривалась дозовая группа, следствия (head) заболевания и возрастная группа. Фактически в табл. 1 приведена структура риска, из которой формируется значение риска для всего класса и рубрик ЗНО. Для наличия дозовой зависимости заболевания необходимо условие, что значение OR в дозовой группе 2 было больше единицы. Однако, как следует из табл. 1, для некоторых заболеваний имеется обратная зависимость, риск в дозовой группе 1 больше, чем в дозовой группе 2. Наблюдаемый эффект наиболее вероятно обусловлен неучтёнными эффектами гетерогенности данных и он будет уменьшать эффект облучения для всего класса заболеваний.

Структура дозовой зависимости заболеваний

Таблица 1

Причина (Body)	=>	Следствие (Head)	Поддержка (Support)	Достоверность (Confidence)	Полезность правила (Lift)	Статистика 2 χ	Отношение шансов (OR)	Нижняя граница 95% ДИ (Low)
Доз.груп=1	=>	C34.8	0,01415	0,0281	1,0431	0,4988	1,0935	0,9662
Доз.груп=1	=>	Возр.груп=2, C34.8	0,01142	0,0227	1,0021	0,0010	1,0044	1,0041
Доз.груп=1	=>	C32.9	0,00765	0,0152	1,0138	0,0279	1,0285	1,0191
Доз.груп=1	=>	Возр.груп=2, C32.9	0,00534	0,0106	1,2202	4,1184	1,5773	0,2574
Доз.груп=1	=>	C22	0,00514	0,0102	1,1185	1,2498	1,2740	0,7494
Доз.груп=1	=>	C20	0,01656	0,0329	1,0187	0,1131	1,0397	1,0134
Доз.груп=1	=>	Возр.груп=2, C20	0,01352	0,0268	1,0995	2,3963	1,2290	0,6574
Доз.груп=1	=>	C18.7	0,00901	0,0179	1,0674	0,7496	1,1484	0,9081
Доз.груп=1	=>	Возр.груп=2, C18.7	0,00744	0,0148	1,0444	0,2739	1,0951	0,9977
Доз.груп=1	=>	C16	0,01184	0,0235	1,0341	0,2620	1,0729	0,9998
Доз.груп=1	=>	Возр.груп=2, C16	0,00817	0,0162	1,0258	0,1036	1,0543	1,0197
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=1, C64	0,00943	0,0190	1,0419	0,3068	1,0885	0,9928
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=1, C34.9	0,00901	0,0182	1,0251	0,1065	1,0520	1,0184
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=1, C34.1	0,00702	0,0141	1,1437	2,4335	1,3374	0,5498
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=1, C34	0,00576	0,0116	1,0258	0,0718	1,0533	1,0249
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=1, C16.9	0,00639	0,0129	1,0326	0,1260	1,0677	1,0201
Доз.груп=2	=>	C67.9	0,00828	0,0167	1,0267	0,1105	1,0553	1,0189
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=2, C67.9	0,00587	0,0118	1,0349	0,1324	1,0726	1,0203
Доз.груп=2	=>	C64	0,02651	0,0534	1,0337	0,5832	1,0732	0,9655
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=2, C64	0,01708	0,0344	1,0293	0,2789	1,0620	0,9979
Доз.груп=2	=>	C61	0,04454	0,0897	1,0048	0,0214	1,0106	1,0075

Заметим, что сумма OR для определённого диагноза и возрастной группы в двух дозовых группах равна 2. Для всего класса ЗНО относительный риск статистически значим для второй дозовой и возрастной групп и равен 1,0112 с нижним 95% доверительным пределом 1,0058.

В табл. 2 приведены статистически значимые значения относительного риска для рубрик заболеваний во второй дозовой группе (low>1).

Таблица 2

Статистические связи рубрик заболеваний с дозой облучения

Причина (Body)	=>	Следствие (Head)	Поддержка (Support)	Достоверность (Confidence)	Полезность правила (Lift)	Статистика χ 2	Отношение шансов (OR)	Нижняя граница 95% ДИ (Low)
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=1, С16	0,0170	0,0342	1,0198	0,1275	1,0415	1,0123
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=1, С34	0,0261	0,0526	1,0133	0,0908	1,0282	1,0115
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=1, С67	0,0050	0,0101	1,0178	0,0299	1,0363	1,0239
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=2, С15	0,0095	0,0192	1,0017	0,0005	1,0034	1,0032
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=2, С61	0,0429	0,0863	1,0096	0,0819	1,0212	1,0092
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=2, С67	0,0141	0,0285	1,0223	0,1344	1,0467	1,0129

В табл. 3 представлены статистические связи диагнозов заболеваний с дозой облучения.

Статистические связи диагнозов заболеваний с дозой облучения

Таблица 3

Причина (Body)	=>	Следствие (Head)	Поддержка (Support)	Достоверность (Confidence)	Полезность правила (Lift)	Статистика 2 χ	Отношение шансов (OR)	Нижняя граница 95% ДИ (Low)
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=1, C16.9	0,0064	0,0129	1,0326	0,1260	1,0677	1,0201
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=1, C34	0,0058	0,0116	1,0258	0,0718	1,0533	1,0249
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=1, C34.9	0,0090	0,0182	1,0251	0,1065	1,0520	1,0184
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=2, C16.8	0,0050	0,0101	1,0072	0,0049	1,0145	1,0125
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=2, C34.9	0,0121	0,0243	1,0116	0,0310	1,0238	1,0155
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=2, C61	0,0427	0,0859	1,0097	0,0816	1,0212	1,0093
Доз.груп=2	=>	Возр.груп=2, C67.9	0,0059	0,0118	1,0349	0,1324	1,0726	1,0203

Обсуждение результатов

Данная работа является продолжением поисковых исследований для определения рубрик и диагнозов заболеваний, связанных с фактором облучения с использованием алгоритмов «Data mining».

К достоинствам данного метода исследования следует отнести отсутствие априорных предположений о форме дозовой зависимости, законах распределения случайных величин. Применение методов «Data mining», разработанных для анализа больших объёмов данных «Big data» даёт возможность провести анализ для отдельных диагнозов, что затруднительно при стандартных методах регрессионного и непараметрического анализа. Использование в иссле- довании групповых доз вместо индивидуальных уменьшает возможное смещение оценки радиационного риска, обусловленного погрешностью индивидуальных доз.

К недостаткам метода можно отнести малое число категорий по дозам и возрасту, выявленные правила имеют сравнительно невысокую поддержку и достоверность, хотя некоторые статистически значимы. Выявленные правила могут быть случайны, особенно для групп с небольшим числом случаев, вследствие возможной гетерогенности данных изучаемой когорты.

Результаты данного исследования для всего класса ЗНО, рубрик и групп отдельных диагнозов заболеваемости ЗНО в общем согласуются с результатами исследований [10, 11]. В работе [10] тренды рисков по дозе для всех ЗНО, для ЗНО системы пищеварения (рубрики С15-С16) и органов дыхания (С33-С34) положительны, но риски статистически не значимы из малого периода наблюдения до 2004 г., в работе [11] (период наблюдения до 2017 г.) риски для всего класса ЗНО и указанных групп диагнозов статистически значимы.

Выводы

Анализ статистических связей доз облучения и структуры (диагнозов) заболеваний проведён методами «Data Mining», свободными от априорных предположений о вероятностных распределениях доз и диагнозов. Для анализа использованы таблицы сопряжённости случаев заболеваний в двух дозовых категориях (группа 1 – до 0,1 Гр и группа 2 – 0,1+ Гр) и двух возрастных группах (группа 1 – до 52 лет и группа 2 – 52+ лет).

Окончательный вывод о зависимости заболеваемости от дозы облучения для конкретных диагнозов заболеваемости может дать только классический, параметрический и непараметрический радиационно-эпидемиологический анализ, хотя и для него влияние гетерогенности данных также не исключено.