Радиационные риски российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС за период 1992-2017 гг. Часть II: смертность от солидных раков

Оценки радиационного риска рака в области малых доз облучения (менее 0,2 Зв), используемые Международной комиссией по радиологической защите (МКРЗ) для обоснования дозовых пределов и ограничений, получены, в основном, в рамках линейной беспороговой (ЛБП) модели риска в широком диапазоне доз – от нуля до нескольких Зв, т.е. с применением экстраполяции из области высоких доз. При этом МКРЗ считает, что ЛБП модель радиационного риска предоставляет консервативную (завышенную) оценку риска при малых дозах [1]. В настоящее время даже при планируемом повышенном облучении дозы персонала атомных предприятий не могут превышать 0,02 Зв в год [2]. Поэтому идентификация моделей радиационных

Иванов В.К. – зам. директора по научн. работе, Председатель РНКРЗ, чл.-корр. РАН; Карпенко С.В. * – инженер; Кащеев В.В. – зав. лаб., к.б.н.; Чекин С.Ю. – зав. лаб.; Максютов М.А. – зав. отд., к.т.н.; Туманов К.А. – зав. лаб., к.б.н.; Щукина Н.В. – ст. научн. сотр.; Кочергина Е.В. – зав. лаб., к.м.н.; Зеленская Н.С. – научн. сотр.; Лашкова О.Е. – научн. сотр.; Иванов С.А. – директор, д.м.н., проф. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Каприн А.Д. – ген. директор, акад. РАН, д.м.н., проф. ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

рисков в области малых доз является актуальной проблемой не только в радиационной эпидемиологии, но и в радиологической защите [3-5].

Исследования когорты лиц, выживших после атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки (когорта LSS), показывают, что избыточная смертность от солидных раков при увеличении периода наблюдения продолжает возрастать пропорционально дозе облучения, причём эта закономерность сохраняется по мере старения когорты. Для большинства локализаций солидных раков зависимость «доза-эффект» имеет тенденцию к приблизительно линейному увеличению с дозой облучения [6].

За последние 30 лет опубликовано большое число работ по анализу радиационных рисков в области малых и средних доз, полученных в связи с аварией 1986 г. на Чернобыльской АЭС [7-21]. Продолжаются также исследования радиационных рисков в когорте LSS [6, 22-24]. Радиационные риски в области малых доз изучаются также и в когортах работников атомной промышленности [25].

Данная работа продолжает серию исследований радиационных рисков в когорте российских участников ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС (ликвидаторов), зарегистрированных в Национальном радиационно-эпидемиологическом регистре (НРЭР) [7-11, 13-21, 26], и представляет анализ радиационных рисков смертности от солидных раков за период наблюдений 1992-2017 гг.

Материалы и методы

Описание когорты

В базе данных НРЭР зарегистрировано более 195 тыс. ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС. В анализе использованы индивидуальные медико-дозиметрические данные о ликвидаторах, накопленные к 2017 г. Процедуры сбора данных и верификации диагнозов в НРЭР описаны ранее [18].

Когорта ликвидаторов для исследования смертности от солидных раков была сформирована по медицинским и дозиметрическим данным НРЭР. В исследуемую когорту вошли мужчины-ликвидаторы, зарегистрированные в НРЭР до 1 января 1992 г., въехавшие в зону аварии в период 1986-1987 гг. и имеющие официальные данные об индивидуальной дозе внешнего гамма-облучения всего тела.

Общая численность исследуемой когорты ликвидаторов составила 69440 человек со средним возрастом при облучении 33,9 года и средней дозой облучения 132,9 мГр.

Статистические методы исследования зависимости смертности от солидных раков от дозы радиационного облучения

Для исследования зависимости смертности от солидных раков от дозы внешнего гамма-облучения был использован когортный метод анализа. Данные о ликвидаторах, вошедших в когорту, были стратифицированы по возрасту ликвидаторов на момент приезда в чернобыльскую зону; по достигнутому возрасту; по календарному году наблюдения с 1992 по 2017 гг.; по месту регистрации и по дозе. Данные стратификации по возрасту, календарному периоду наблюдения и месту регистрации ликвидаторов проводились для учёта зависимости фоновых (в отсутствие облучения) показателей смертности от этих переменных модели риска. Более подробное описание исследуемой когорты представлено в предыдущей работе по оценке радиационных рисков заболеваемости ликвидаторов солидными раками [26].

Время нахождения каждого ликвидатора под риском умереть от любой из болезней исследуемой группы (или конкретной исследуемой болезнью) вычислялось как разница дат Т1 и Т0 , где Т0 – дата прибытия его в чернобыльскую зону, а Т1 – дата смерти или выбытия из-под наблюдения по иным причинам.

Данные о месте регистрации ликвидаторов, представленные 78-ю субъектами России, были объединены в две страты, между которыми наблюдаемый показатель смертности от всех солидных раков различался статистически значимо. В первой страте этот показатель статистически значимо превышал показатель во второй страте, несмотря на то, что средний возраст начала облучения и средняя доза были немного меньше, чем во второй страте. Характеристики страт по месту регистрации ликвидаторов приведены в табл. 1. Такое различие (при разнице средних доз 0,5 мЗв между этими двумя стратами) в наблюдаемых показателях смертности полностью обусловлено региональными различиями фоновых (в отсутствие облучения) показателей смертности по субъектам России. Поэтому соответствующая стратификация модельных фоновых показателей смертности не приведёт в дальнейшем к заметному смещению оценок радиационного риска.

Таблица 1 Характеристики страт по месту регистрации ликвидаторов

(78 субъектов РФ разделены на 2 страты)

Страты по месту регистрации ликвидаторов	Страта 1	Страта 2
Средний наблюдаемый показатель смертности от солидных раков за период 1992-2017 гг. (95% ДИ), на 103 чел.-лет	3,50 (3,34 – 3,66)	3,18 (3,06 – 3,31)
Средний возраст начала облучения, лет	33,6	34,2
Средняя доза облучения, мГр	132,6	133,1

Для сравнения смертности от солидных раков в когорте ликвидаторов и мужского населения России было проанализировано стандартизированное отношение смертности (SMR). Для каждого календарного года наблюдения в качестве контрольных показателей были использованы соответствующие возрастные показатели смертности мужского населения в России [28, 29].

Для оценки величины SMR для каждого календарного года наблюдения была использована Пуассоновская регрессия [30] со следующей моделью наблюдаемого показателя смертности от солидных раков в когорте ликвидаторов:

X ( a,c ) = SMR(c) • X _RF ( a,c ) , (1)

где a - достигнутый возраст в годах; с - календарный год наблюдения; X (a,c) - наблюдаемый показатель смертности от солидных раков в исследуемой когорте ликвидаторов для возраста a в календарном году с ; X _RF(a,c) - контрольный показатель смертности от солидных раков мужского населения РФ для возраста а в календарном году с по данным [28, 29]; SMR(c) - стандартизованное отношение смертности в календарном году с .

Оценка средней величины SMR за весь период наблюдения с 1992 по 2017 гг. проводилась в рамках аналогичной модели:

• ^{X (} а, С ) - SM R 1992 _ 2017 ■ X rf ⁽ a,c ) ,                                        (2)

где SMR_1992-2017 - средняя величина стандартизованного отношения смертности за период 19922017 гг.

При оценке зависимости смертности от солидных раков от дозы внешнего облучения ликвидаторов использовалась Пуассоновская регрессия [30] с моделью избыточного относительного риска (ERR, от англ. Excess Relative Risk) смертности:

X ( e,r,c,d ) - X ₀ ( e,r,c ) ■ RR ( d ) - X ₀ ( e,r,c ) ■ [ 1 + ERR ( d ) ] ,   (3)

где e - категориальная переменная, обозначающая возраст при облучении в годах; r - категориальная переменная, обозначающая место регистрации ликвидатора; с - категориальная переменная, обозначающая календарный год наблюдения; d - доза внешнего облучения в Гр; RR(d) = 1 + ERR(d) - относительный риск, зависящий от дозы облучения d ; ERR(d) - избыточный относительный риск, зависящий от дозы облучения d ; X ₀(e,r,c) - фоновая (в отсутствие облучения) смертность в когорте; X (e,r,c,d) - наблюдаемая смертность в когорте.

В работе получены оценки параметров линейной и квадратичной зависимостей ERR от дозы облучения d :

ERR i ( d ) - P i ■ d ,                                                        (4)

ERR 2 ( d ) - P 2 ■ d² ,                                                       (5)

где P 1 и p ₂ - неизвестные параметры.

Непараметрические оценки относительного риска ( RR ) смертности от солидных раков получены для трёх групп ликвидаторов, различающихся дозами облучения: 50-100 мГр, 100-150 мГр и более 150 мГр. В качестве контрольной группы (для которой RR =1 по определению) была принята группа ликвидаторов с дозами 0-50 мГр.

Модель относительного риска имела следующий вид:

X ( a,r,c,d ) - X_o ( a,r,c ) ■ RR_n ,                                       (6)

где RR n - относительный риск n -ой дозовой группы ликвидаторов по отношению к контрольной группе ( n =0 - для контрольной группы ликвидаторов с дозами 0-50 мГр, n =1 - для дозовой группы 50-100 мГр, n =2 - для дозовой группы 100-150 мГр, n =3 - для группы ликвидаторов с дозами более 150 мГр); RR 0 =1.

При оценке радиационных рисков учитывался 10-летний латентный период индукции радиогенных заболеваний данной патологии.

Для оценки коэффициентов моделей (1-6) и их статистической значимости использовался метод максимального правдоподобия и реализующий его программный пакет Epicure [31, 32]. Ранее такие же методики оценки радиационного риска использовались при анализе радиационного риска заболеваемости всеми солидными раками [26], других локализаций рака среди ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС и населения, проживающего на территориях, загрязнённых радионуклидами в результате этой аварии [18-20].

Результаты

На рис. 1 приведены возрастные зависимости (по 5-летним возрастным интервалам) показателей смертности от солидных раков (МКБ-10: С00-С80) в исследованной когорте ликвидаторов и для мужского населения РФ [27, 28] за период наблюдения 1992-2017 гг.

Возрастная группа

Рис. 1. Возрастные зависимости (по 5-летним возрастным интервалам) показателей смертности от солидных раков в совокупности (МКБ-10: С00-С80) в когорте ликвидаторов и для мужского населения РФ за период наблюдения 1992-2017 гг.

На рис. 2 представлены оценки SMR с 95% ДИ в исследованной когорте ликвидаторов по 5-летним интервалам наблюдения и в среднем за весь период наблюдения 1992-2017 гг. В среднем смертность от солидных раков в когорте ликвидаторов не отличается от мужской популяции РФ: стандартизованное отношение смертности SMR 1992-2017 =1,00 при 95% ДИ (0,97; 1,03). Рис. 2 также показывает, что с 1992 по 2001 гг. стандартизованный показатель смертности от солидных раков в когорте ликвидаторов ниже, чем соответствующий показатель для мужского населения России ( SMR 1992-1996 =0,92; SMR 1997-2001 =0,90), а после 2001 г. оставался на уровне 1,01-1,03 относительно соответствующего российского показателя, статистически значимо от него не отличаясь.

1,1

O'

<0

0,9

0,92

1,01

1,02

1,03

1,00

0,90

Календарный период

Рис. 2. Стандартизованное отношение смертности (SMR) от солидных раков в когорте ликвидаторов по отношению к мужскому населению РФ по календарным периодам наблюдения и в среднем за весь период наблюдения 1992-2017 гг.

Таблица 2

Коэффициенты избыточного относительного риска (ERR/Гр) смертности от солидных раков в когорте российских ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС за период наблюдения 1992-2017 гг.

Непараметрические оценки относительного риска RR для смертности ликвидаторов от солидных раков были проведены по модели (6) в трёх дозовых интервалах: 50-100 мГр, 100-150 мГр и более 150 мГр, относительно контрольной группы ликвидаторов с дозами облучения 0-50 мГр. Статистически значимая оценка RR получена для ликвидаторов с дозами 150 мГр и более: RR 150+ =1,14 при 95% ДИ (1,05; 1,23).

Линейная зависимость RR от дозы облучения в рамках ЛБП модели, выражающейся формулами (3) и (4), и непараметрические оценки RR , рассчитанные по модели (6), представлены на рис. 3. Линия, состоящая из длинных штрихов, соответствует среднему значению RR(d) = 1 + ERR(d) ; линии, состоящие из коротких штрихов, соответствуют нижней и верхней границам 95% ДИ для оценки RR , определяемой по оценке ERR/Гр=0,63 с 95% ДИ (0,19; 1,11) из табл. 2. Точки и вертикальные отрезки соответствуют оценкам RR и их 95% ДИ, рассчитанным по модели (4). Кроме того, вариабельность точечных непараметрических оценок RR в более узких дозовых интервалах представлена на рис. 3 небольшими окружностями: оценки RR относительно контрольной группы ликвидаторов с дозами 0-5 мГр получены для 15 дозовых интервалов с нижними границами 5, 20, 30, 40, 50, 70, 90, 100, 110, 125, 150, 175, 200, 225 и 250 мГр.

Доза, мГр

Рис. 3. Относительный радиационный риск (RR) смертности ликвидаторов от солидных раков (МКБ-10: С00-С80) в рамках ЛБП модели (3, 4) и непараметрические оценки по дозовым интервалам в рамках модели (6).

На рис. 3 показано хорошее согласие оценок RR , полученных в рамках ЛБП модели (3, 4), с непараметрическими оценками RR (4) в рамках 95% ДИ этих оценок, только для доз облучения ликвидаторов свыше 150 мГр. Поэтому была проведена оценка квадратичной зависимости радиационного риска от дозы облучения по модели, определяемой формулами (3) и (5).

Для квадратичной модели (5) тест отношения правдоподобий [30, 31] показал статистическую значимость модели при оценке параметра β 2 =1,49. Однако, величина p=0,025 для статистики отношения правдоподобий модели ERR (3) была в 7 раз больше, чем для ЛБП модели ERR (4) (p=0,004), что указывает на предпочтительность ЛБП модели в целом во всём диапазоне доз облучения исследованной когорты.

Зависимости ERR от дозы облучения, полученные в рамках ЛБП модели (4), квадратичной по дозе модели (5), а также непараметрические оценки ERR, полученные из модели (6) преобразованием ERR = RR – 1 , приведены на рис. 4.

0,4

ЛБП модель

Квадратичная модель

Непараметрические оценки в дозовых группах

150           200           250           300

0,3

0,2

к 0,1 ш

-0,1

-0,2

Доза, мГр

Рис. 4. Избыточный относительный риск (ERR) смертности ликвидаторов от солидных раков (МКБ-10: С00-С80) в рамках ЛБП модели (3, 4), квадратичной модели (3, 5) и непараметрические оценки по дозовым интервалам в рамках модели (6).

Обсуждение результатов

Анализ стандартизованного отношения смертности (SMR) показал, что за пятилетние периоды наблюдения, начиная с 2002 г., среднее значение показателя смертности от солидных раков в исследуемой когорте ликвидаторов, а также среднее значение показателя смертности за весь период наблюдения (1992-2017 гг.) значимо не отличается от среднего значения аналогичного показателя для мужской популяции РФ (SMR 1992-2017 =1,00; 95% ДИ: 0,97; 1,03), а SMR для периодов наблюдения 1992-1996 гг. и 1997-2001 гг. на 8% и 10% ниже соответствующих показателей смертности мужского населения России.

Полученная в данном исследовании оценка коэффициента избыточного относительного риска смертности от солидных раков (ERR/Гр=0,63 и 95% ДИ (0,19; 1,11)) практически не отличается от аналогичной оценки для этой когорты ликвидаторов за предыдущий период наблюдения (1992-2009 гг.), для которого ERR/Гр=0,58 и 95% ДИ (0,002; 1,25) [19]. Это означает, что избыточный относительный риск смертности от солидных раков среди ликвидаторов, наблюдаемых в НРЭР, не имеет пока заметной зависимости от времени, прошедшего после облучения ликвидаторов, или от их достигнутого возраста.

Для японской когорты LSS (когорта лиц, облучённых в результате атомных бомбардировок Хиросимы и Нагасаки в 1945 г.) аналогичный коэффициент ERR/Гр зависит от возраста при облучении и от достигнутого возраста [6, 23-24], при этом, приведённый к достигнутому возрасту 70 лет после облучения в 30 лет, имеет оценку ERR/Гр=0,47 при 95% ДИ (0,38; 0,56).

Для сопоставления оценок радиационных рисков ликвидаторов, полученных в данном радиационно-эпидемиологическом исследовании, с прогнозными оценками, полученными путём переноса моделей риска LSS на когорту ликвидаторов, следует учитывать возраст ликвидаторов. Для среднего возраста при облучении 33,9 года и среднего достигнутого возраста 63,2 года в когорте ликвидаторов модель риска МКРЗ [1] приводит к прогнозной оценке ERR/Гр=0,39, а исходная модель LSS [6] – к оценке ERR/Гр=0,32 для всего диапазона доз и ERR/Гр=0,58 (для диапазона доз от 0 до 500 мЗв [22]). Прогнозные оценки на основе данных LSS меньше нашей непосредственной оценки ERR/Гр=0,63, но согласуются с ней в пределах ДИ.

В 2014 г. в когорте работников атомной промышленности Великобритании (когорта BNFL) [25] для смертности от солидных раков была получена оценка ERR/Гр=1,03, доверительный интервал которой (95% ДИ (0,37; 1,81)) пока не позволяет говорить об отличии радиационных рисков при пролонгированном (для работников атомной промышленности) и кратковременном (для когорт LSS и чернобыльских ликвидаторов) режимах облучения.

При исследовании линейной (4) и квадратичной (5) моделей дозовой зависимости ERR статистически значимых различий между моделями обнаружено не было. Обе модели, как видно из рис. 4, лежат в пределах доверительных границ непараметрических оценок ERR. Обе модели имеют статистически значимые оценки параметров, поэтому для прогноза пожизненных радиационных рисков рака в исследуемой когорте ликвидаторов можно использовать как линейную, так и квадратичную модели дозовой зависимости. Однако, исходя из полученных значений величины p для статистики отношения правдоподобий, стоит отметить, что линейная модель (4) имеет более высокий уровень значимости p=0,004 против p=0,025 для квадратичной модели (5). Поэтому для прогноза пожизненных радиационных рисков в когорте ликвидаторов следует использовать линейную модель дозовой зависимости (4).

Следует отметить, что в данном когортном исследовании не было возможности проанализировать влияние на радиационный риск смертности генетической предрасположенности или нерадиационных канцерогенных факторов (курение, алкоголь, взаимодействие с токсичными химическими веществами и т.п.). Для такого анализа требуется сбор дополнительной информации и организация исследований методом «случай-контроль».

Выводы

По результатам проведённых исследований можно сделать следующие основные выводы.

С00-С80). В рамках ЛБП модели (4) коэффициент избыточного относительного риска ERR/Гр=0,63 при 95% ДИ (0,19; 1,11), что хорошо согласуется с аналогичной оценкой для японской когорты лиц, переживших атомные бомбардировки в 1945 г. [23].

Дальнейшее наблюдение за этой когортой ликвидаторов позволит оценить радиационные риски смертности по различным локализациям солидных раков, определить статистическую приемлемость ЛБП модели риска в диапазоне малых доз (до 100 мГр).