Радиационный дерматит: современные подходы к лечению. Обзор

Лучевая терапия остаётся одним из наиболее эффективных методов борьбы с онкологическими заболеваниями. Одной из основных проблем клинической радиационной онкологии при этом остаётся неспецифическое влияние ионизирующего излучения на нормальные и раковые клетки. Несмотря на развитие подходов по увеличению специфичности лучевой терапии по отношению к раковым клеткам, ионизирующее излучение приводит к гибели и нормальных клеток. Нерешённым вопросом остаётся и радиационно-индуцированный дерматит (РД), который является осложнением у 85-95% пациентов [1-3], проходящих курс стандартной лучевой терапии. В литературе можно встретить разные обозначения РД, такие как радиационно-индуцированное поражение кожи, лучевой ожог, лучевой дерматит, радиодермит, лучевое поражение подкожной жировой клетчатки. Развитие данного осложнения связано прежде всего с тем, что кожа является первым органом на пути движения ионизирующего излучения в целевую область, что неминуемо приводит к поглощению части энергии излучения. К настоящему времени патогенез радиационного дерматита до конца не изучен. Было показано, что существуют различия в механизмах индукции, клинических аспектах и патогенезе РД по сравнению с термическими и химическими ожогами [4]. Результаты исследований РД противоречивы, поскольку часто они получены на небольшой выборке, и отсутствует единая диагностическая оценка [5], в связи с чем золотого стандарта

Попова Н.Р. – вед. науч. сотр., к.б.н.; Сорокина С.С.* – ст. науч. сотр., к.б.н. ИТЭБ РАН.

для профилактики и лечения РД до сих пор не существует [3]. Лечение в основном проводится с использованием тех же рекомендаций и терапевтических мер, которые применяются при терапии термических ожогов [2, 6-8].

Таким образом, профилактика и лечение РД остаются нерешённой медико-социальной проблемой [3], приводящей к снижению качества жизни пациентов и различным отсроченным осложнениям [9]. В своей работе мы рассматриваем современные достижения в области лечения РД, уделив внимание перспективам применения нанобиотехнологичных препаратов в связи с их широким исследованием в различных сферах, в том числе в медицине и прикладных разработок.

• 1.    Особенности патогенеза радиационного дерматита – поиск мишеней в лечении РД

• 2.    Методы лечения радиационного дерматита

  В 2013 г. Многонациональная ассоциация поддерживающей терапии при раке (MASCC) опубликовала общие клинические рекомендации по ведению острых и хронических радиационных ожогов. В зависимости от стадии РД, которая оценивается по шкале Онкологической группы лучевой терапии (RTOG) или Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC), пациенту назначают соответствующие рекомендации, которые приняты в каждом отдельном центре лучевой терапии [2, 17]. Общее лечение лучевого дерматита включает гигиеническое самообслуживание, диету, применение профилактических средств, мазей и повязок [2], антибиотиков, иногда радиопротекторов (чаще амифостина). В некоторых случаях могут применяться физические методы лечения с помощью фототерапии и лазеров.

2.1.    Средства местного применения 2.2.    Физические методы терапии

Развитие РД обусловлено механизмом действия ионизирующего излучения. Патогенез РД включает сочетание прямого лучевого поражения кожи и последующей воспалительной реакции, поражающей клеточные элементы эпидермиса, дермы и сосудистой сети [4]. Основное лучевое поражение происходит за счёт интенсивного кратковременного нарастания пула активных форм кислорода (АФК) [10], которые атакуют клеточные структуры и биомолекулы. Во время лучевой терапии выработка АФК настолько резко возрастает, что наблюдается подавление защитной антиоксидантной системы организма и развивается окислительный стресс (ОС, редокс-стресс) [11, 12]. Вторичной реакцией является так называемый метаболический «порочный круг». После первичного образования АФК происходит рекрутирование воспалительных клеток, которые вырабатывают цитокины, что также приводит к длительному патологическому образованию АФК [10], пролонгируя ОС и воспаление. Медиаторы воспаления стимулируют изменения в пролиферации фибробластов, проницаемости эндотелия сосудов, образования коллагена и повреждения целостности эпидермиса, что нарушает нормальный процесс репопуляции клеток кожи [13]. Это, в свою очередь, обуславливает такие отдалённые последствия как хронический дерматит и фиброз кожи [12, 14]. Предполагается, что наиболее эффективными методами лечения РД должны стать те, что будут воздействовать непосредственно на причину развития РД: АФК и ОС, медиаторы воспаления и репопуляцию клеток.

Ещё одна важная особенность патогенеза РД – отдалённые сроки внешнего проявления патологических процессов и высокий риск рецидивов из-за невосстанавливаемого системного повреждения кожи. В обзоре Singh и соавт. [4] отмечается, что РД часто классифицируется как острый или хронический (поздний), начиная от острой эритемы и заканчивая хроническим фиброзом кожи. Хронический РД часто проявляется через несколько месяцев или лет после завершения лучевой терапии [2]. Телеангиэктазии и фиброз также распространены среди пациентов, страдающих хроническим РД, причём последний часто предшествует образованию язв, разрушению кожи, втягиванию тканей и последующему ограничению движений, боли и тромбозу/об-струкции из-за разрастания мелких кровеносных сосудов [14]. Для оценки эффективности препаратов, используемых при лечении РД, наиболее важным из факторов является стадия развития повреждения и, как следствие, преобладающая форма патологического состояния кожи. Выделяют острую и хронические формы РД. Острой форме (раннее поражение эпителия) свойственны появление на коже покраснений, пузырей, эрозий с возможным атрофированием участков эпидермиса. Хроническая форма является последствием острого РД по причине многократного воздействия небольших доз облучения [15]. Также выделяют эритематозную (8-12 Гр), буллёзную

(12-20 Гр) и некротическую форму РД при облучении в дозе больше 20 Гр [16]. Наличие таких многофакторных предикторов формирования радиационно-индуцированных ожогов обуславливает всю сложность их лечения и профилактики.

В качестве профилактических мер рекомендуются гигиенические процедуры, ежедневное поддержание кожи в чистоте, нанесение увлажняющего крема, ношение одежды из мягких тканей, избегание перепадов температур, защита от прямых солнечных лучей. Рекомендовано использование мягкого мыла и дезодоранта, причём достаточное долгое время уместность данного подхода была предметом споров. Следует отметить, что выбор гигиенических и профилактических средств чаще лежит на самих пациентах. Обычно рекомендовано использовать продукты, которые продаются без рецепта и не содержат ароматизаторов и ланолина.

Для местного нанесения на кожу используются стероидные (1% кортикостероидный крем, беклометазон) и нестероидные гели и мази (гель алоэ вера, крем биафин, кремы на основе гиалуронидазы, сукральфат, гидрофильные средства без ланолина) [18]. Было показано, что нанесение натурального кокосового масла без втирания в кожу способствует уменьшению зуда и раздражения [19]. Профилактический спрей с беклометазоном значительно снижает частоту влажного шелушения [18]. Maddocks-Jennings и соавт. [1] показали, что использование гидрофильных веществ, таких как гель алоэ вера или растительное масло с высоким содержанием незаменимых жирных кислот, так же эффективно, как и мягкие стероидные кремы (например, 1% гидрокортизон), что оценивается по снижению тяжести реакции без побочных эффектов. Гиалуроновая кислота ускоряет грануляционную фазу заживления. Так, 0,2% крем с гиалуроновой кислотой статистически значимо отсрочил начало кожной реакции на третью неделю, а также снизил интенсивность и продолжительность реакции [20]. Продемонстрировано, что профилактическое применение геля алоэ вера и крема с сукральфатом не снижает ни частоту, ни тяжесть острой радиационной токсичности [21]. При лечении РД шеи показана относительная эффективность увлажняющей мази MEBO на основе рецептов китайской медицины, которая обеспечивала глубокое увлажнение, улучшала микроциркуляцию, стимулировала пролиферацию фибробластов, снижала болевой синдром у пациентов [22]. Показано краткосрочное регенерирующее действие оксикорта и перуанского бальзама на крысах в модели лучевого ожога. Проводятся полномасштабные клинические испытания Jaungo, комплексной травяной мази, включающей дягиль и лито-спермум, показавшей свою безопасность и эффективность [23]. Было получено несколько сви- детельств в пользу использования стероидов [18, 24] при профилактическом лечении кожных реакций, вызванных облучением. Исследование Miller и соавт. [25], показало значительное снижение степени дискомфорта, жжения и зуда в группе, получавшей 0,1% мометазона фуроата, по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. Установлена эффективность крема с сульфадиазином серебра на пациентах с РД после облучения при раке молочной железы [26]. В ряде случаев могут использоваться раневые повязки с целью антисептического и увлажняющего эффекта [27]. Контролируемые клинические испытания показали, что мягкие силиконовые повязки Mepilex уменьшают вызванную облучением эритему [28]. Они поглощают раневой экссудат, способствуют высвобождению факторов роста, образованию кровеносных капилляров и развитию грануляционной ткани на раневой поверхности, растворяя некротические и фиброзные ткани.

Таким образом, средства местного применения достаточно безопасны и довольно просты в использовании, однако, для успешного лечения РД они недостаточно эффективны, поскольку в основном направлены на снижение чувства жжения, зуда и болевого синдрома. Это несомненно важно для улучшения качества жизни пациента, но не оказывает терапевтического влияния на РД.

В качестве физической терапии для ускорения репарации повреждений, в том числе радиационно-индуцированного некроза [29] было предложено использовать гипербарическую камеру (100% кислород, давление 2-2,5 атм, 60-120 мин). Камера увеличивает концентрацию кислорода в тканях, что приводит к усилению ангиогенеза и синтеза коллагена, а также способствует противостоянию бактериальной инфекции [30]. В соответствии с гипотезой об активном вовлечении сосудистого окружения в развитие РД при позднем лучевом поражении локальные изменения в тканевой микроциркуляции могут быть основным фактором, влияющим на патогенез. Кроме того, в камере может опосредоваться фибробластический стромальный процесс, стимулируя васкуло-генные стволовые клетки [31]. Tahir и соавт. [32] проанализировали результаты лечения 276 пациентов, сообщив о значительном улучшении некроза мягких тканей и ксеростомии, однако, у 64% пациентов после барокамеры развились побочные эффекты.

В качестве ещё одного терапевтического подхода предложено использовать газообразный водород, который может снижать уровни пероксинитрита и гидроксильных радикалов, вызывающих радиационно-индуцированные повреждения на клеточном уровне [33]. В работе [34] было показано, что вдыхание водородсодержащего газа способствовало заживлению повреждений, вызванных облучением, и уменьшало количество радиодермитов. С помощью метода TUNEL было показано, что облучённая кожа крыс перед ингаляцией водородом имела более низкие уровни малонового альдегида и 8-гидрокси-2-деоксигуанозина, однако статистически значимых изменений их концентраций в сыворотке крови обнаружено не было.

В последние десятилетия фототерапия применяется при кожных заболеваниях, включая псориаз и атопический дерматит [35]. Показано, что фототерапия ультрафиолетом (UV) обладает рядом противовоспалительных, иммунодепрессивных и цитотоксических свойств. Механизмы его действия на кожу до конца не изучены, но включают в себя индукцию цис-урокановой кислоты (cis-urocanic acid), истощение клеток Лангерганса, изменение презентации антигена, снижение активности естественных клеток-киллеров и апоптоз Т-лимфоцитов и кератиноцитов. Механизмы действия фототерапии (PUVA или Psoralen-Ultraviolet Light A Therapy) включают в себя сшивание ДНК через фотоаддукты псоралена, ингибирование репликации ДНК, истощение клеток

Лангерганса и иммуносупрессивное воздействие на функцию и миграцию Т-лимфоцитов. Фототерапия UVA-1 (ультрафиолетовый спектр А-1) проникает в дерму глубже и индуцирует интерстициальную коллагеназу и цитокины, что приводит к смягчению склеротической кожи. Фотофе-рез приводит к тому, что дендритные клетки приобретают антиген от апоптотических лимфоцитов, которые вызывают специфический иммунный ответ без системной иммуносупрессии [36]. Сообщается об эффективности фототерапии в ингибировании апоптоза в эпидермисе, что может иметь успешное клиническое применение [5, 37]. Фототерапия красным светом является второй линией лечения атопического дерматита и экземы и обладает потенциалом для лечения лучевого ожога за счёт улучшения гемангиоэктазии и кровообращения тканей в глубоком слое кожи. Клинические эксперименты продемонстрировали, что применение фототерапии приводит к снижению как степени РД, так и болевого синдрома [5].

Отмечается, что гелий-неоновая (He-Ne) лазерная терапия также может стать весьма эффективной при лечении РД [38, 39]. Показано, что He-Ne терапия ускоряет региональные ангио-эктазы и кровообращение, увеличивая проницаемость кровеносных сосудов. Ускоряя пролиферацию механоцитов в ранах, она способствует регенерации эпителиальных клеток и кровеносных капилляров, повышая иммунитет [40] и способствуя заживлению ран у крыс с диабетом [41].

2.3.    Пероральные агенты и биоактиваторы

Особое место в лечении РД занимают так называемые биоактиваторы – плазма, интерлейкины, супероксиддисмутаза (СОД), EUK-207, витамин Е и 3’-дезоксиаденозин (кордицепин). Белки в плазме могут частично улучшить кровообращение и снабжение питательными веществами, помогая свежей грануляционной ткани расти к поверхности. В исследовании Lee и соавт. [42] на мышах оценено влияние обогащённой тромбоцитами плазмы на заживление лучевых ожогов и показано, что она усиливала функцию кератиноцитов (K14 клеток) через AKT/PKB-сигнальный путь, ускоряя регенерацию и заживление ран на облучённой коже. Клинические исследования также показали, что другие биоматериалы на основе плазмы улучшают заживление ран и смягчают острую токсичность [43].

Интерлейкин-12 (IL-12) в основном секретируется дендритными клетками, моноцитами и макрофагами. Хотя подробный механизм, с помощью которого он влияет на лучевой ожог, ещё не выяснен, ряд учёных провели анализ крови и измерили трансэпидермальную потерю воды и площадь ожога у крыс после β-облучения. Результаты показали, что IL-12 улучшает кожный барьер после облучения, ускоряет заживление ран и смягчает истощение дендритных клеток кожи [44]. IL-17 [45] и IL-33 [46] также играют ключевую роль в развитии и усугублении РД. Американские учёные сообщили, что у мышей, у которых отсутствовали γδ-клетки, экспрессирующие IL-17, реже развивался РД, что подчёркивает роль этих клеток в опосредовании воспаления, вызванного радиацией.

СОД, способная проникать через кожную слизистую оболочку, действует как перехватчик свободных радикалов в дерме, повышая переносимость дозы ионизирующего излучения кожей и слизистыми оболочками. СОД-глиадин, пероральная форма СОД, был оценён в качестве средства для лечения лучевого дерматита, показав улучшение состояния кожи за счёт увеличения экспрессии антиоксидантных ферментов [47]. Кроме того, СОД успешно применялась локально у онкологических пациентов для эффективного контроля над РД [48]. Показано, что модифицированные СОД, а именно белковая трансдукция SOD1 (HIV-TAT protein transduction domain mediated protein transduction of SOD1) могут снижать уровни радиационно-индуцированных фокусов yH2AX, АФК и малонового диальдегида, что уменьшает степень развития ожога у крыс. Кроме того, сверхэкспрессия Mn-супероксиддисмутазы на основе вируса (AAV2-MnSOD) также рассматривается в качестве многообещающей контрмеры.

Каталаза является потенциальным защитным компонентом иммунного ответа при радиационном повреждении кожи из-за её способности снижать TNFα-индуцированную продукцию цитокинов и АФК [27].

EUK-207 – синтетический миметик супероксиддисмутазы/каталазы с мощной антиоксидантной активностью в качестве каталитического поглотителя АФК. EUK-207 может облегчать лучевой дерматит и повреждение сосудов, способствуя заживлению ран. Комбинация СОД и EUK-207 на моделях крыс показала смягчение острого лучевого ожога через 48 ч после облучения. EUK-207 также восстанавливал функцию эндотелия, ингибировал АФК, повышал уровень анти-апоптотического гена Bcl-2 и снижал уровень про-апоптотических молекул Bax [49].

Использование амифостина в качестве средства защиты от радиации [50] и пероральных гидролитических ферментов Wobe-Mugos помогает уменьшить лучевой дерматит [51]. Куркумин также продемонстрировал способность снижать радиационную токсичность кожи благодаря своей мощной антиоксидантной и противовоспалительной активности [52].

Кордицепин, также известный как 3’-дезоксиаденозин, является своего рода биологически активным аналогом нуклеозида, который извлекается из гриба Cordyceps sinensis. На нескольких моделях животных было обнаружено, что кордицепин может быть использован в качестве терапевтического средства для облегчения лучевой язвы, благодаря тому, что он активирует AMPK (AMP-activated kinase) путём связывания с её аутоингибирующими доменами, способствуя деградации Keap1 (Kelch Like ECH Associated Protein 1) и индуцируя ядерную транслокацию Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2). Недавно было показано, что кордицепин задерживает старение клеток, что открывает новые возможности для лечения лучевой язвы [53, 54].

2.4.    Таргетная генная терапия

Таргетная генная терапия стала многообещающим средством в борьбе с последствиями облучения. Доклинические исследования выявили следующие потенциальные мишени: ингибитор пути трансформирующего фактора роста (TGFβ1) [54], агонист TLR5 (толл-подобный рецептор-5) [55] и ингибитор циклин-зависимых киназ [56]. Показано, что правастатин – ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы уменьшает радиационное повреждение кожи за счёт поддержания функции эндотелиальных клеток после облучения с помощью увеличения эндотелиальной синтазы оксида азота [11]. Atiba и соавт. [57] наблюдали ускорение радиационно-замедленного заживления ран у мышей при стимуляции TGFβ-1 и основного фактора роста фибробластов (bFGF), что позволяет предположить, что лечение фактором роста может уменьшить лучевое повреждение кожи. Хотя эти препараты ещё требуют официального и обширного клинического тестирования, тар-гетная терапия в настоящее время может рассматриваться в качестве специфического благоприятного лечения РД.

2.5.    Клеточная терапия

Было показано, что клетки, полученные из костного мозга (BMDCs), притягиваются к местам радиационного повреждения из-за хемотаксических эффектов (стромального клеточного фактора SDF-1 и рецептора хемокинов CXCR4). Обнаружено, что мезенхимальные клетки, эндотелиальные клетки-предшественники и миеломоноцитарные клетки активно вовлекаются в процесс заживления раны. Преобладающие миеломоноцитарные клетки локализуются в облучённой ткани и стимулируют образование и восстановление сосудов посредством высвобождения ангиогенных факторов. Однако важно понимать, что эти клетки могут сами инициировать воспалительный каскад и вызывать ишемическое реперфузионное повреждение [12, 14].

Жировая ткань является богатым источником мезенхимальных стволовых клеток и, по-ви-димому, обладает ранозаживляющим действием, сходным с действием мезенхимальных стволовых клеток (МСК) [58]. В работе [59] впервые на клеточных моделях и крысах SD показано, что радиация индуцирует перераспределение липидов кожи, а адипоциты кожи выполняют защитную роль от радиационно-индуцированного повреждения кожи. В совместной культуре адипоцитов человека (WATs), кератиноцитов человека (HaCaT) и фибробластов кожи (WS1) ионизирующее излучение модулировало кожный липидный обмен путём подавления нескольких сигнальных путей. Крысы, которых кормили продуктами с высоким содержанием жиров, продемонстрировали изменение липидных профилей и устойчивость к радиогенному повреждению кожи по сравнению с контрольной диетой.

Стволовые клетки, полученные из жировой ткани (ADSC), представляют собой мультипо-тентные клетки, способные стимулировать ангиогенез, секретировать биохимические мессенджеры (цитокины и факторы роста) и стимулировать пролиферацию дермальных фибробластов во время фазы реэпителизации при заживлении ран [60]. Двумерный электрофоретический гель-протеомный анализ показал, что внутриклеточный белковый состав BMDC и ADSC клеток схож, при этом ADSC в 100 раз более многочисленны, чем BMDC на ткань. Кроме того, ADSC могут быть легче получены из донорских участков, чем BMDC, путём липосакции или твёрдой жировой ткани в местах, удалённых от лучевого повреждения [60]. Ещё в 2009 г. сообщалось, что ADSC имеют перспективы для исследований в области восстановления кожи, поскольку через паракринные механизмы активируют кератиноциты и дермальные фибробласты, способствуя заживлению ран [12]. В 2012 г. регенеративный потенциал ADSC был продемонстрирован в исследовании участия некультивированных ADSC в лечении хронических лучевых поражений. В работе сделан вывод, что лечение ADSC было эффективным в улучшении качества ран и не приводило к рецидиву или новым изъязвлениям [60].

В работе [61] продемонстрировано, что применение концентрата кондиционированной среды МСК плаценты при тяжёлых местных лучевых поражениях при дозе 110 Гр у крыс способствует ускорению перехода раневого процесса в стадию регенерации и эпителизации, однако, анализ гистохимического исследования не позволяет однозначно судить об эффективности применения данного вида терапии. Кроме того, отмечается, что при сочетанном введении факторов кондиционной среды и трансплантации стволовых клеток жировой ткани эффективность заживления радиационных язв возрастает.

2.6.    Нанокомпозиты и нанотехнологии

Наряду с активным развитием отрасли нанотехнологий предпринимаются попытки применения нанокомпозитов и в терапии РД. Наночастицы (НЧ) оксида церия (CeO2) служат многоразовыми активными перехватчиками свободных радикалов и рассматриваются в качестве основы для будущих биомедицинских препаратов, в том числе радиопротекторов, применение которых целесообразно при лучевой терапии за счёт их избирательной цитотоксичности по отношению к раковым клеткам [62, 63]. НЧ CeO2 уменьшают количество радиационно-индуцированных разры- вов ДНК, ослабляя мутагенез, стимулируют экспрессию антиоксидантных ферментов, а также обладают митогенными свойствами. В работе [64] было показано, что использование НЧ CeO2 может уменьшить ксеростомию и дерматит после воздействия на голову и шею мышей рентгеновского излучения в суммарной дозе 30 Гр. Кроме того, был синтезирован гидрогель на основе природных полисахаридов, модифицированный НЧ CeO2, который значительно сокращал время заживления плоских и линейных ран у крыс и способствовал быстрому уменьшению площади раневого дефекта и образованию рубца с полной регенерацией тканей в области раны. Тот же гель обеспечивал ускоренное заживление модельной ожоговой раны у крыс [65].

НЧ куркумина в сочетании с импульсным лазером ускоряют заживление ран за счёт значительного увеличения скорости закрытия раны, а также прочности раны и значительного снижения количества золотистого стафилококка. Нанокуркумин 80 мг/день незначительно облегчал радиационно-индуцированные кожные реакции у пациентов с раком молочной железы [66].

Система доставки НЧ хитозана, модифицированная триполифосфатом натрия и загруженная VEGF165 с контролируемым локальным высвобождением, задерживает развитие радиационно-индуцированного повреждения кожи у крыс после локального облучения в дозе 45 Гр Х-лучей и способствует заживлению ран [67].

Данных о применении средств на основе нанокомпозитов при РД в доступной литературе очень мало. В частности, в работе Schmidt и соавт. [68] приведён протокол клинических испытаний крема, содержащего НЧ с витамином Е, для профилактики РД у женщин с раком молочной железы. Было показано, что применение крема позволяет снизить уровень развития РД. Функции витамина Е заключаются в нейтрализации свободных радикалов и поддержании ферментативной активности и тканевого метаболизма. Однако были получены результаты, свидетельствующие о том, что, вероятно, сам носитель, а не витамин Е, снижает воздействие свободных радикалов на облучённую кожу. Метаанализ, проведённый в США, показал эффективность пентоксифиллина совместно с витамином Е при лечении лучевого дерматита.

К настоящему времени накоплено достаточно сведений о применении нанотехнологий в лечении УФ-индуцированных ожогов. «Жёсткое» УФ-В и С излучение (диапазона 100-315 нм) имеет в основе своего повреждающего действия механизмы, аналогичные механизмам ионизирующего излучения. На мышах продемонстрировано противовоспалительное защитное действие геля нано-Pt и астаксантиновых липосом C57BL/6J мышей, при этом астаксантин в качестве самостоятельного антиоксиданта при местном применении является перспективным соединением и для ускорения заживления кожных ран у мышей [69]. Во многих исследованиях показано, что НЧ, нагруженные VEGF (сосудистым эндотелиальным фактором роста), и мицелла из полимера, содержащая нитроксильный радикал (окислительно-восстановительные НЧ), значительно уменьшают фотостарение кожи, а также снижают утолщение эпидермиса, отёк, эритему, кожные поражения и различные патологические воспалительные заболевания кожи у мышей. Показано, что НЧ серебра и монодисперсные НЧ меди снижают фотоповреждения кожи и защищают от ожоговой инфекции. Основные механизмы, через которые вышеперечисленные композиты могут защищать УФ-повреждения кожи – это наличие сильного антиоксидантного эффекта, снижение продукции АФК, ингибирование апоптоза в кератиноцитах и эндотелиальных клетках сосудов, наличие противовоспалительной функции, усиление ангиогенеза, костной регенерации и ускорение заживления ран при радиоактивных повреждениях кожи – мишени, через которые возможен терапевтический эффект перечисленных НЧ и в случае РД.

Помимо этого, активно разрабатываемые распыляемые биоадгезивы – нанокомпозитные натуральные и синтетические гидрогели для заживления различного типа ран и наноповязки [70], например, инъекционные адгезивные термочувствительные многофункциональные повязки, применяемые для заживления диабетических ран, также представляются перспективными в исследовании их применения при РД.

Заключение

В настоящее время в клинической практике профилактики и лечения РД одобренными средствами являются стероидные и нестероидные гели и мази, а также различные раневые повязки с целью антисептического и увлажняющего эффекта. Такие средства местного применения показали свою безопасность и довольно просты в использовании, однако, для успешного лечения РД они недостаточно эффективны.

Среди физических методов терапии клинические эксперименты проведены с использованием фототерапии, снижающей болевой синдром и степень выраженности радиодерматита, в то время как другие методы физической терапии либо имеют значимые побочные эффекты у ряда пациентов, либо к настоящему времени ещё не доказана их эффективность.

Среди пероральных агентов и биоактиваторов клинические исследования на людях представлены по СОД, применяемой локально у онкологических пациентов для эффективного контроля над РД, а также амифостину и куркумину, снижающих радиационную токсичность кожи. Отметим, что особое место в качестве многообещающей контрмеры здесь занимают биоматериалы на основе обогащённой тромбоцитами плазмы. Что касается таргетной генной терапии и нанокомпозитов, то все исследования сейчас находятся на доклинической стадии. В отличие от них, клеточная терапия активно внедрена в практику лечения разного рода ожогов, поэтому сочетанное введение факторов кондиционной среды и трансплантации стволовых клеток жировой ткани уже показали свою эффективность в заживлении радиационных язв у пациентов. Таким образом, на фоне большого числа разрозненных данных об эффективности различных подходов при лечении радиационно-индуцированных повреждений кожи, есть ряд физических способов, биологических активаторов и локальных препаратов, которые либо уже активно внедрены в клиническую практику, либо заслуживают особого внимания для проведения подтверждающих исследований на более широкой выборке пациентов. Среди них особое место занимает таргетная терапия и применение нанокомпозитов, которым ещё предстоит пройти долгий путь, прежде чем эти терапевтические подходы достигнут широкого применения в клинической практике.

Исследование выполнено за счёт гранта Российского научного фонда № 22-63-00082,