Радиомика и искусственный интеллект в дифференциальной диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний поджелудочной железы (обзор)

Медицинские изображения, отражающие различные физические свойства организма, образуются путем преобразований сигналов, формирующихся при взаимодействии излучений или ультразвука с тканями или органами. Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) с контрастным усилением является наиболее важным методом диагностики и мониторинга, который обычно используется в течение всего курса ведения пациентов с заболеваниями поджелудочной железы [1]. Параметры КТ-сканирования, такие как толщина среза, размер вокселя (единицы графической информации, определяющей точку в трехмерном пространстве) и алгоритм реконструкции, оказывают значительное влияние на распределе

ние признаков [2; 3]. Несмотря на прогресс в области медицинской визуализации, правиль- 54 ная характеристика поражений поджелудочной железы остается сложной, и одной только стандартной визуализации может быть недостаточно для постановки точного диагноза [4]. Количественный анализ данных медицинских изображений и извлечение характеристик изображения, также называемые радиомикой, представляют собой новый подход в персонализированной медицине [5—7].

Цель обзора — оценка и обобщение данных, опубликованных в научной литературе, посвященных разрабатываемым в настоящее время и уже использующимся в клинической практике радиомическим характеристикам медицинских изображений и искусственному интеллекту (ИИ) при обследовании заболеваний поджелудочной железы. Все исследования, включенные в анализ, являются ретроспективными; диапазон года публикаций — с 2017 по 2022 г.

Методы литературного поиска

Систематический поиск литературы проведен по базам данных PubMed/MEDLINE с использованием ключевых слов «Radiomics Pancreatic», «Artificial Intelligence Pancreatic» [All Fields]. Интервал поиска — 2017—2022 гг. Были изучены опубликованные работы по использованию радиомики и ИИ при диагностике опухолевых и неопухолевых заболеваний поджелудочной железы. При поиске по базам данных PubMed/MEDLINE, фильтр «Review» было найдено 187 статей (58 статей по запросу «Radiomics Pancreatic», 129 — по запросу «Artificial Intelligence Pancreatic»), также были изучены более поздние публикации. После фильтрации отобраны 54 статьи.

Радиомика и ИИ в диагностике онкологических заболеваний поджелудочной железы

Радиомика — метод, позволяющий извлекать количественную информацию о плотности, форме и текстуре из медицинских изображений [5]. Цель радиомики — разработка функции или математической модели для классификации поражений поджелудочной железы в соответствии с их прогнозируемым исходом с помощью комбинации рентгенологических признаков [5; 9]. Анализ радиометрических признаков с помощью алгоритмов машинного обучения, которые могут строить прогностические модели посредством обучения на примерах, обнаруживает закономерности и правила, неразличимые невооруженным глазом [5; 10]. Выступая аналогом «геномики» и «протеомики» в радиологии и медицинской визуализации, радиомика использует огромный массив данных медицинской визуализации для извлечения большого числа количественных характеристик [5; 9; 11]. Результатом этих усилий стала радиогеномика — корреляция генетических изменений или микроокружения опухоли с рентгенологическими данными, позволяющая использовать эти визуализирующие тесты в качестве неинвазивного инструмента персонализированной медицины.

Радиомика предоставляет дополнительную информацию, позволяющую прогнозировать процессы, лежащие в основе биологии опухоли и внутриопухолевой гетерогенности, предоставляя количественную информацию из медицинских изображений, которая обычно неузнаваема или неразличима невооруженным человеческим глазом. Радиомика является неинвазивным и воспроизводимым способом, таким как «виртуальная биопсия» [9; 12—14].

У радиомики есть два основных направления в зависимости от того, как информация изображения преобразуется в данные, которые можно извлечь: ручная радиомика и глубокое обучение. При использовании методов ручной радиомики созданные параметры представляют собой формулы, в основном основанные на гистограммах интенсивности, атрибутах формы и текстуры, которые можно использовать для определения фенотипических характеристик медицинских изображений, в то время как при глубоком обучении сложная сеть «создает»

свои собственные функции. Image Biomarker Standardisation Initiative (Инициатива по стандартизации биомаркеров изображений, IBSI) — международная организация, работающая над стандартизацией извлечения радиомических биомаркеров из полученных изображений для высокопроизводительного количественного анализа. Радиомика ручной работы применяет методы машинного обучения и функции ручной работы, совместимые с IBSI, такие как функции формы, интенсивности и текстуры, взятые из определенной интересующей области (Region Of Interest, ROI) [15]. PyRadiomics — это один из доступных инструментов с открытым исходным кодом, который позволяет извлекать радиометрические данные из медицинских изображений, соответствующие требованиям IBSI [16]. Радиомика дает возможность преодолевать субъективный характер оценки клинического изображения врачами-рентгенологами [17]. Это важно в свете высокой частоты ошибок, связанных с человеческим фактором. Например, для оценки резектабельности в литературе указывается частота ошибок 23 % [18]. Текстурные особенности изображения характеризуются пространственным распределением уровней серого и извлекаются с помощью структурных, статистических методов или методов моделирования. Процесс радиомного анализа можно разделить на четыре этапа: получение и сегментация изображений, извлечение и квалификация признаков, обработка и анализ данных, построение модели [19; 20]. Сегментация изображения включает три подхода: ручной, полуавтоматический и полностью автоматический. Коэффициент подобия Дайса (Dice Similarity Coefficient, DSC), применяемый для измерения сходства двух наборов, является наиболее часто используемым показателем при оценке эффективности сегментации [21]. Сначала изображения проверяются для выявления интересующей области, которая может включать всю опухоль, определенные области, соответствующие органы или другие ориентиры. Границы интересующей области сегментируются оператором или программным обеспечением, извлекаются количественные характеристики, как обычные, визуально обнаруживаемые различия в форме, интенсивности или текстурах [17], так и различия изображений, которые слишком малы по размерам, чтобы их могли воспринять рентгенологи. Двумя основными этапами предварительной обработки являются передискретизация изображения и дискретизация уровня серого. Передискретизация — это метод интерполяции изображения, используемый для создания нового изображения с желаемым расстоянием между вокселями и размером изображения. Повторная выборка в основном используется для достижения однородной размерности, когда толщина и размер среза различаются.

Дискретизация по уровню серого заключается в кластеризации пикселей в соответствии с их уровнем серого для облегчения расчета текстурных особенностей [22]. Статистические признаки первого (например, интенсивность) и второго порядка (например, текстура, контраст и однородность) относятся к наиболее часто используемым радиометрическим характеристикам, где признаки первого порядка рассчитываются с использованием гистограммы пикселей уровня серого, независимо от пространственного положения взаимосвязи между пикселями, а второго порядка — с использованием матриц совпадения уровней серого (Grey Level Cooccurrence Matrix, GLCM).

Применение новых технологий, таких как ИИ, для облегчения ранней диагностики и процесса принятия решений представляет собой одну из наиболее многообещающих областей для исследований. Идея ИИ была первоначально предложена Маккарти и соавт. в 1955 г. и изначально он предназначался для того, чтобы позволить машинам воспроизводить действия, традиционно связанные с человеческим интеллектом, включая логическое мышление, обучение, распознавание образов, интуицию и дедукцию [23]. В настоящее время ИИ принят в качестве всеобъемлющего термина для систем, включая машинное обучение, нейронные сети и глубокое обучение. Диагностические функции ИИ обычно реализуются посредством текстурного и радиомного анализа, который имитирует рабочий процесс клинического рентгенолога. Традиционное машинное обучение основано на распознавании образов или статистических методов и требует структурированных и исторических данных с предварительным знанием 56 результатов. Общие модели и алгоритмы машинного обучения включают логистическую регрессию (Logit Model), случайный лес (Random Forest, RF), метод опорных векторов (Support Vector Machine, SVM), максимизацию ожидания (Expectation-Maximization, EM) и K-ближайшего соседа (K-Nearest Neighbors, KNN) [8].

Логистическая регрессия (Logit Model) — статистическая модель, используемая для предсказания вероятности возникновения некоторого события путем подгонки данных к логистической кривой. Логистический регрессионный анализ позволяет построить статистическую модель для прогнозирования вероятности наступления события по имеющимся данным (например, факторам риска).

Случайный лес (Random Forest, RF) — метод машинного обучения для классификации алгоритмов, состоящий из нескольких отдельных деревьев решений, которые опираются на случайные особенности и обучение данным, чтобы достичь разумного предположения, которое имеет больше доверия, чем одно дерево решений. Метод опорных векторов (Support Vector Machine, SVM) — линейный алгоритм, используемый в задачах классификации и регрессии. Алгоритм проецирует наблюдения (Observation) в n-мерном пространстве признаков (Feature) с целью нахождения гиперплоскости, разделяющей наблюдения на классы.

Максимизация ожидания (Expectation-Maximization) — алгоритм, применяемый для нахождения оценок максимального правдоподобия параметров вероятностных моделей в случае, когда модель зависит от некоторых скрытых переменных. K-ближайший сосед (K-Nearest Neighbors, KNN) — алгоритм обучения, обеспечивающий наблюдение за различными центрами (центроидами) путем сравнения расстояния между ними, причем для этого используются разные функции (как правило, речь идет о евклидовом расстоянии). Далее определяется, к какому конкретно классу принадлежит большинство ближайших объектов обучающей выборки. К этому классу будет относиться и неизвестный объект. Глубокое обучение — более поздняя разработка ИИ, которую часто называют «методом глубокого обучения» и которая основана на искусственных нейронных сетях (ИНС). ИНС были созданы для распознавания закономерностей в данных и состоят из набора алгоритмов, основанных на наборе связанных единиц или узлов, называемых искусственными нейронами. Искусственные «нейроны» моделируют биологические нейроны и интерпретируют сенсорные данные, которые затем классифицируют и сопоставляют. Для применения ИНС в распознавании изображений каждый «нейрон» входного слоя отвечает за извлечение информации, содержащейся в определенной области, а вес его вывода будет влиять на активацию нейронов следующего слоя. Все нейроны данного слоя генерируют выходные данные для следующего слоя, и если выходной вес мал (для общей картины), то он будет иметь меньшее значение для общей картины и будет частично или полностью заглушен. Собранная информация будет трансформироваться путем множественных преобразований через многоуровневую структуру и будет отображена в выходном слое. Более сложные нейронные сети содержат больше скрытых слоев и, как следствие, больше связей. Возрастающая сложность, возникающая в результате этих дополнительных уровней, вместе со статистическими весами и смещениями внутри системы позволяет сетям «обучаться» и выявлять сложные закономерности в больших наборах данных.

Сверточные нейронные сети (Convolutional Neural Network, CNN) — нейронные сети, которые используют свертку вместо обычного матричного умножения по крайней мере в одном из своих слоев. Название CNN является следствием математической операции, называемой сверткой (операция, которая имеет две функции в качестве входных данных, но одну функцию, описывающую то, как входные функции влияют друг на друга в качестве вывода), применяемой сетями. Полностью сверточные сети (Fully Convolutional Network, FCN) обязаны названием своей архитектуре, которая построена только из локально связанных слоев [5; 24].

На сегодняшний день точность автоматизированной сегментации печени, почек и селезенки, рассчитанная по коэффициенту подобия Дайса (Dice Similarity Coefficient, DSC) (также называемому коэффициентом Сренсена — Дайса; статистический метод, используемый для оценки сходства двух образцов), превышает 90 % [25; 26]. Хотя поджелудочная железа — один из самых сложных органов для паренхиматозной сегментации, точность в настоящее время составляет примерно 74 % по DSC и 60 % по индексу Жаккара (также известному как коэффициент сходства Жаккара, который является статистической моделью, применяемой для сравнения сходства и разнообразия между выборками). За последние 5 лет произошло быстрое расширение применения ИИ для анализа медицинских изображений, включая исследование рака поджелудочной железы (РПЖ) с использованием мультиорганной сегментации на основе пространственно разделенных вероятностных атласов трехмерных КТ-изображений брюшной полости для обнаружения и дифференциальной диагностики рака. Регистрация и объединение меток в нескольких атласах (Multi-Atlas Label Fusion, MALF) — одна из самых популярных стратегий сегментации органов на медицинских изображениях (также называемая сегментацией на основе атласа). Атлас строится из пространственно выровненных изображений с интересующей области, идентифицированной и заданной врачами. Затем метки в атласах используются для получения оценок каждого вокселя, а затем метки переносятся на целевые изображения. Точность MALF превосходна, но процесс сложен, а изготовление атласов и требуемая вычислительная сложность ограничивают клиническое применение этого метода. Также был достигнут прогресс в сегментации ИИ изображений поджелудочной железы, полученных при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Shen и соавт. для выполнения сегментации МР-томограмм поджелудочной железы использовали стратегию, основанную на MALF (67,2 % в DSC), но в подавляющем большинстве исследований применялись технологии ИНС [27].

Возможности радиомики в диагностике хронического панкреатита

В клинической практике хронический псевдотуморозный панкреатит (ХПП) трудно отличить от протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (ПАПЖ) из-за схожих клинических проявлений и перекрывающихся рентгенологических признаков [28—31]. Дифференциация остается наиболее сложной проблемой, с которой сталкиваются рентгенологи из-за существенного совпадения результатов визуализации [32; 33]. Патологический процесс как при ПАПЖ, так и при ХПП характеризуется формированием плотной фиброзной ткани [34]. Ren и соавт. [35] продемонстрировали, что между ПАПЖ и ХПП не наблюдалось статистически значимой разницы в отношении степени дилатации протоков поджелудочной железы. Биопсия является единственным диагностическим методом для дифференцировки поражений ПАПЖ и ХПП, однако существуют определенные ограничения, такие как значительный процент ложноотрицательных результатов и осложнения после хирургической манипуляции; частота отрицательных результатов колеблется от 46 до 80 % [36]. Sandrasegaran и соавт. [37] продемонстрировали, что не было существенной разницы в размере поражения между ПАПЖ и ХПП. AUC (Area Under Curve, площадь под кривой) для размера новообразования и дилатации протока поджелудочной железы при дифференциации злокачественных и доброкачественных образований составляет 0,697 и 0,589—0,622. Величина данных показателей свидетельствует в пользу того, что клинические и визуализационные признаки не позволяют дифференцировать ХПП от ПАПЖ. Следовательно, важно отличать поражения ПАПЖ от поражений ХПП, поскольку они имеют разные прогноз и лечение [38; 39]. T. Tong и соавт. оценивали эффективность модели радиомики глубокого обучения (Deep Learning Radiomics, DLR), использующей результаты УЗИ с контрастным усилением в диагностике ПАПЖ и хронического панкреатита (ХП). Модель DLR была основана на магистрали Resnet-50 [40] для извлечения функций глубокого обучения.

Заключения, полученные пятью рентгенологами до и после использования ИИ, были проана- 58 лизированы в двухэтапном исследовании. Чувствительность и специфичность использованной модели глубокого обучения были выше, чем у контрольной группы специалистов, а применение модели в качестве помощника врача позволило рентгенологам повысить их среднюю точность в постановке заключений [41].

Возможности радиомики в диагностике рака поджелудочной железы

В 2019 г. Chu и соавт. использовали методы радиомики при анализе КТ-изображений в дифференциальной диагностике ПАПЖ и нормальной ткани поджелудочной железы. В исследовании выбрали 190 пациентов с ПАПЖ и 190 здоровых потенциальных доноров почек без известных заболеваний поджелудочной железы. Они обнаружили, что общая точность бинарной классификации случайного леса (RF) составила 99,2% (124/125), а AUC — 99,9 %. Все случаи ПАПЖ (60/60) были точно классифицированы, и только один случай от почечного донора был ошибочно классифицирован как ПАПЖ [42]. В ходе другого исследования, проведенного в 2018 г., были проанализированы текстурные особенности опухолей головки поджелудочной железы и обнаружено, что некоторые характеристики (такие как определенные значения фильтра и контрастность) являются независимыми прогностическими факторами при прогнозировании снижения выживаемости без признаков заболевания [43].

В исследовании Parr и соавт. [1] проанализировали данные МСКТ с контрастным усилением до облучения 74 пациентов с раком поджелудочной железы, перенесших стереотаксическую лучевую терапию. Исследователи сравнили возможность применения прогностических моделей, основанных на использовании клинических данных (клиническая модель), радиомных параметрах (радиометрическая модель), а также комбинированной модели (сочетание клинических и радиомных данных) для повышения точности диагностики рецидива. При сравнении эффективности трех указанных прогностических моделей средний доверительный интервал точности диагностики 0,54, 0,66 и 0,68 соответственно был достигнут на 1500 наборах данных перекрестной проверки с повторной выборкой. При сравнении клинической, радиометрической и комбинированной моделей с использованием площади под кривой рабочих характеристик (AUC), полученной на 1500 наборах данных перекрестной проверки с повторной выборкой, среднее значение AUC 0,66, 0,78 и 0,77 было достигнуто тремя моделями соответственно. Совокупность рентгенологических характеристик (рентгенологическая сигнатура) обладала большей прогностической ценностью для показателя общей выживаемости, чем традиционные клинические шкалы. Исследование Po-Ting Chen и соавт. включало МСКТ с контрастным усилением у 436 пациентов из Тайваня с ПАПЖ и 479 здоровых (контрольная группа) с 2012 по 2018 г., которые были случайным образом разделены для обучения и тестирования. Среди признаков опухолевые патчи (пятна) имели более низкие значения для трех признаков, отражающих интенсивность изображения (первый порядок: медиана, первый порядок: 90-й процентиль и первый порядок: среднее), и более высокие значения для трех признаков, отражающих неоднородность (загруженность соседней матрицы разности оттенков серого (Neighbouring Gray Tone Difference Matrix, NGTDM), неравномерность уровня серого матрицы зависимости уровня серого (Gray Level Dependence Matrix, GLDM) и неравномерность зависимости GLDM по сравнению с доброкачественными участками [44]. Zhang и соавт. [45] выполнили радиомный анализ, чтобы отличить ПАПЖ от аутоиммунного панкреатита, и из 2D- и 3D-изображений позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и КТ был извлечен 251 признак, содержащий интенсивность пикселей/вокселей, морфологическую и текстурную информацию об интересующей области. Результаты показали, что 3D-признаки были значительно более точными по сравнению с 2D-признаками и что анатомическая информация, содержащаяся в МСКТ-сканах, более различалась, чем мета- болические признаки на ПЭТ-сканах. В работе Casà и соавт. было оценено 56 статей с 2017 по 2021 г. по применению радиомики в диагностике РПЖ [46]. Было обнаружено, что полученные признаки на основе анализа КТ-изображений позволяют отличить РПЖ от нормальной ткани поджелудочной железы [47] и выявить рак в контексте внутрипротокового папиллярного муцинозного новообразования [48; 49]. Радиомика на основе КТ и ПЭТ-КТ может отличить РПЖ от панкреатита [50—54], в то время как МРТ смогла отличить нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НЭО ПЖ) от солидных псевдопапиллярных опухолей в одном исследовании [24]. Yamashita и соавт. [55] продемонстрировали, что различия между КТ-сканами с контрастным усилением (например, модель сканера, расстояние между пикселями и скорость введения контраста) влияют на воспроизводимость рентгенологических признаков более значительно, чем различия в сегментации.

Ограничение применения радиомики

Результаты радиомики, связанные с диагностикой заболеваний поджелудочной железы, являются многообещающими, тем не менее есть еще достаточно проблем и задач, которые необходимо решить, включая качество и количество данных, сегментацию изображений и стандартизацию процесса радиомики. Многочисленные исследования имели ограничения, связанные с недостаточно подробным описанием процесса радиомики, выполненной предварительной обработки, реконструкции, вариаций в номенклатуре признаков, математического определения, методологии и программной реализации применяемых алгоритмов извлечения признаков радиомики. Дефицит технической стандартизации процесса выделения признаков и необходимость внешней независимой валидации для каждой предложенной прогностической модели препятствуют возможности проведения обширных исследований радиомики в диагностике заболеваний поджелудочной железы и требуют участия междисциплинарных исследовательских групп и набора более крупных выборок пациентов. Большое значение имеет подробное раскрытие протоколов визуализации, критериев оценки, воспроизводимости и клинической значимости. Создание и совместное использование со специалистами по информатике многоцентровой базы данных и облачных данных может быть решением для обеспечения достаточных и высококачественных ресурсов для базы данных, стандартизации процесса радиомики медицинских изображений. Однако указанные ограничения не должны лимитировать применение рентгенологами методов радиомики для улучшения диагностики.

Заключение

В настоящее время радиомика и ИИ имеют огромный потенциал в обеспечении поддержки принятия клинических решений на основе оценки медицинских данных при диагностике заболеваний поджелудочной железы. В рамках лечения РПЖ радиомика может анализировать поражение целиком и предлагать количественные значения для описания гетерогенности опухоли. Радиомика и ИИ могут сыграть важную роль в обеспечении надежной стратификации риска (как исходов, так и осложнений), облегчении выбора хирургического вмешательства, прогнозировании клинического ответа после лечения, при проведении дифференциальной диагностики между РПЖ и другими доброкачественными новообразованиями поджелудочной железы, при прогнозировании результатов гистологического исследования, степени дифференцировки заболевания или специфических генных мутаций. Интеграция радиомики с искусственным интеллектом и методами глубокого обучения в системы поддержки клинических решений омиксных технологий является убедительной перспективой для проведения персонализированного лечения при различных заболеваниях поджелудочной железы.