Радионуклидные методы исследования в оценке и прогнозе антрациклиновой кардиотоксичности у больных раком молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее распространенных новообразований у женщин [1, 2]. Полихимиотерапия при РМЖ используется как самостоятельный метод при неоперабельных процессах, а также в качестве одного из этапов комбинированного лечения, что позволяет увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни больных, а в ряде случаев добиваться полного их излечения [3].

В то же время кардиотоксичность химиотерапевтических препаратов является одним из серьезных осложнений лекарственного лечения злокачественных новообразований и требует пристального внимания к больным, получающим антрациклины и антрацендионы. В основе повреждающего действия химиопрепаратов на миокард лежит прямое повреждение кардиомиоцита [4]. По- бочные кардиальные эффекты могут развиваться непосредственно после введения антрациклиново-го антибиотика, а также проявляться через месяцы и годы после лечения.

В зависимости от сроков развития и механизма повреждающего действия кардиотоксичность может быть острой и хронической (кумулятивная). Острая кардиотоксичность может развиваться в момент введения химиопрепарата или непосредственно после него (через несколько часов). Как правило, изменения являются обратимыми и регрессируют в течение 1 мес. Однако в ряде случаев острая кардиотоксичность является угрожающим жизни осложнением и предшествует развитию сердечной недостаточности [5–10]. Хроническая кардиотоксичность развивается в период от 1 мес до 30 лет, подразделяется на раннюю, диагности-

руемую в течение первого года, и позднюю, диагностируемую в период от 1 года до 30 лет (пик 7–10 лет). Основным проявлением кумулятивной токсичности является нарушение сократительной способности миокарда, развитие дегенеративной кардиомиопатии с левожелудочковой недостаточностью, вплоть до дилятационной застойной кардиомиопатии.

Предсказывающим фактором для развития кардиотоксичности при лечении доксорубицином является снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) более чем на 4 % после достижения кумулятивной дозы препарата 200 мг/м2 [11]. Данный фактор имеет 90 % чувствительности и 72 % специфичности в прогнозировании поздней кардиотоксичности и, по мнению авторов, может быть использован в идентификации пациентов, имеющих высокий и низкий риск развития антра-циклиновой кардиотоксичности. Диагностическая ценность исследования функции миокарда именно на дозе 200 мг/м2 подтверждена и в других исследованиях [10, 12]. Ряд авторов считают, что кумулятивная доза 200 мг/м2 является критической для выявления кардиотоксичности [13–15]. Даже на низких кумулятивных дозах антрациклинов у значительного числа пациентов может развиваться дисфункция сердца [16, 17]. Исследователи из клиники Mayo (США) при проведении стандартного режима химиотерапии АС при раке молочной железы установили, что часто наблюдаемое снижение ФВЛЖ регистрируется у больных через 3 нед после завершения 4-го курса химиотерапии [18], т.е. при достижении уже упоминавшейся дозы 200 мг/м2.

Вместе с тем до сих пор отсутствуют методы, позволяющие с высокой степенью достоверности выявлять группы риска уже на момент начала терапии антрациклиновыми антибиотиками, что позволило бы предупреждать развитие тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в процессе проведения противоопухолевого лечения.

В настоящее время в мировой практике для определения кардиотоксических осложнений успешно используется равновесная радионуклидная вентрикулография (РРВГ) [15]. Популярность этого метода обусловлена высокой воспроизводимостью при определении параметров сократительной способности сердца, которая практически не зависит от квалификации врача, выполняющего исследование [5]. При этом с помощью РРВГ невозможно оценить состояние перфузии миокарда. Такая оценка чрезвычайно важна для динамического наблюдения за состоянием левого желудочка у больных, которые, помимо химиопрепаратов, получают лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований грудной клетки. По данным ряда авторов, радиационное воздействие на сердце сопровождается локальными нарушениями микроциркуляции миокарда, определяемыми с помощью перфузионной сцинтиграфии. ЭКГ-синхронизированная перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда (ЭКГ-ПСМ) позволяет не только диагностировать динамику изменения перфузии сердца [6], но и оценивать общую и локальную сократимость. Доказано, что данный метод может использоваться для динамического наблюдения за коронарным кровотоком в процессе лучевой терапии онкологических заболеваний грудной клетки. Вместе с тем возможность применения ЭКГ-ПСМ миокарда для оценки кардиотоксичности химиотерапии остается неизученной.

Целью исследования явилось сравнение диагностической эффективности РРВГ и ЭКГ-ПСМ в оценке и прогнозе кардиотоксичности химиотерапии у больных раком молочной железы.

Материал и методы

В исследование включены 67 женщин (средний возраст – 44 ± 4,9 года) с впервые диагностированным, морфологически верифицированным неоперабельным раком молочной железы без существенной патологии со стороны сердечно-сосудистой системы, ранее не получавших противоопухолевую химиотерапию (ХТ). Больные получали 4 курса химиотерапии доксорубицинсодержащими режимами. Доксорубицин в дозе 50 мг/м2 на курс применялся в комбинации со следующими препаратами: циклофосфан (500 мг/м2) + +5-фторурацил (500 мг/м2) – 34 больных и таксотер (75 мг/м2) – 33 пациентки.

Все обследуемые были разделены на 2 группы: 33 пациентки, которым проводилась РРВГ, и 34 больных РМЖ, которым выполнялась ЭКГ-ПСМ. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, основному заболеванию и режимам химиотерапии. Исследования выполняли на двухдетекторной гамма-камере «Ecam-180» (Siemens) до начала комбинированной химиотерапии, через 1 ч после первого введения доксорубицина (до введения других цитостатиков) и после завершения 4-го курса ХТ.

Для проведения РРВГ использовали меченные 99mТс in vivo эритроциты в дозе 555 МБк. Исследование проводили в левой косой проекции 35–45° с наклоном детектора в каудальном направлении на 10–15° для лучшей визуализации предсердий и желудочков. Запись проводили в матрицу 64×64, с набором 100–200 тыс. импульсов на кадр. По данным РРВГ были оценены следующие параметры: ФВЛЖ; время наступления окончания систолы; время наступления максимальной скорости изгнания; максимальная скорость изгнания; отношение времени наступления максимальной скорости изгнания к времени сердечного цикла; фракция первой трети изгнания; время наступления максимальной скорости наполнения; отношение времени наступления максимальной скорости наполнения к времени диастолы; фракция первой трети наполнения; скорость первой трети наполнения.

Регистрацию ЭКГ-ПСМ проводили после введения 740 МБк 99mТс-технетрила в состоянии покоя. При оценке состояния миокарда до и после первого введения доксорубицина инъекцию радиофармпрепарата выполняли однократно. В этом случае исходное сканирование проводили непосредственно перед введением химиотерапевтического препарата, а второе исследование через 1,5–2 ч после первого.

Однофотонную эмиссионную компьютерную томографию выполняли в ЭКГ-синхронизированном режиме (8 кадров за сердечный цикл) при настройке гамма-камеры на фотопик излучения 99mTc (140 кэВ) при ширине энергетического окна дифференциального дискриминатора 15 %. Для исследования использовали высокоразрешающий параллельный коллиматор для низких энергий излучения. Изображение регистрировали в 64 проекциях в матрицу 64×64. Время экспозиции на одну проекцию составляло 25 с. Обработку томограмм проводили с помощью программного пакета QGS – Quantitative Gated SPECT фирмы Cedars-Sinai Medical Center (США). По результатам исследования вычисляли следующие показатели: ФВЛЖ, конечный диастолический объем левого желудочка, конечный систолический объем левого желудочка (КСО), максимальную скорость изгнания (МСИ), максимальную скорость заполнения, среднюю скорость заполнения первой трети диастолы, время наступления максимальной скорости заполнения, размер нарушения движения стенки левого желудочка, размер нарушения систолического утолщения, индекс нарушения движения стенки левого желудочка, индекс нарушения систолического утолщения.

Статистическую обработку полученных данных проводили с применением пакета программ STATISTICA. Для оценки отличий количественных признаков между группами использовали непараметрический тест Манна – Уитни. Статистическую значимость динамики изменения количественных показателей оценивали с использованием парного критерия Вилкоксона. Для оценки достоверности различий использовали непараметрический критерий χ2 для парных значений. Во всех процедурах статистического анализа уровень значимости p принимали равным 0,05. Результаты представлены как М ± σ, где М – среднее арифметическое, σ – стандартное отклонение.

Результаты

До проведения полихимиотерапии каких-либо кардиологических жалоб пациенты исследуемой группы не предъявляли. По данным ЭКГ-ПСМ до начала лекарственного противоопухолевого лечения ни у кого из обследуемых не было выявлено нарушений перфузии и сократительной способности миокарда левого желудочка.

Во время проведения химиотерапии и непосредственно после нее кардиологические жалобы предъявляли 20 (29,9 %) пациенток: в 4 (5,9 %) случаях наблюдались кардиалгии, в 5 (7,5 %) – перебои в работе сердца, в 11 (16,4 %) – учащенное сердцебиение. При этом существенных изменений ЭКГ-параметров на фоне введения доксорубицина выявлено не было.

По данным РРВГ на фоне введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 было выявлено снижение ФВЛЖ с 57,8 ± 5,4 до 54,9 ± 6,1 (p<0,05). При этом оказалось, что у 11 (33 %) из 33 обследованных происходит значимое (на 10 % и более от исходного значения) снижение ФВЛЖ. Указанные лица были выделены в 1-ю группу с проявлением «острой» кардиотоксичности. Пациенты без значимых изменений фракции выброса левого желудочка (менее 10 %) составили 2-ю группу – без признаков «острой» кардиотоксичности. Следует отметить, что кардиологические жалобы после первого курса ХТ предъявляли 4 (36 %) больных первой и 7 (32 %) – второй группы.

У пациенток 1-й группы после введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 по данным РРВГ наблюдалось значимое снижение фракции выброса левого желудочка – до 46,3 ± 6,1 % в сравнении с 54,1 ± 5,7 % до начала терапии (p<0,01). Кроме того, введение антрациклинового антибиотика приводило к увеличению времени наступления максимальной скорости изгнания – с 120,0 ± 34,0 мсек до 157,3 ± 41,3 мсек (р<0,05) и к уменьшению максимальной скорости изгнания с 657,0 ± 139,4 мсек до 558,5,3 ± 137,0 мсек (р>0,05). Одновременно статистически значимо увеличивался такой показатель, как отношение времени наступления максимальной скорости изгнания к времени сердечного цикла – с 14,9 ± 3,2 % до 17,3 ± 3,4 % (р<0,05). Наблюдалось также статистически незначимое снижение других «скоростных» показателей, характеризующих диастолическую функцию левого желудочка: времени наступления максимальной скорости заполнения, скорости первой трети наполнения и отношения времени максимальной скорости наполнения к времени диастолы. Таким образом, все перечисленные изменения характеризуют развитие систолической дисфункции сердца у пациентов 1-й группы в ответ на введение доксорубицина в дозе 50 мг/м2. У пациентов 2-й группы в данной контрольной точке названные показатели варьировали в пределах исходных значений.

Повторное исследование на кумулятивной дозе доксорубицина 200 мг/м2 выявило достоверное снижение фракции выброса левого желудочка по сравнению с исходным – с 54,1 ± 5,7 % до 47,7 ± 6,6 % (р<0,05) – у пациентов 1-й группы. Следует отметить, что «скоростные» показатели, изменение которых было отмечено при введении 1-й дозы доксорубицина, в данной контрольной точке достоверно не отличались от своих перво- начальных значений. Во 2-й группе пациентов не было выявлено сколько-нибудь значимых изменений ни по одному показателю, определяемому по РРВГ.

Вместе с тем при индивидуальном анализе показателей РРВГ было установлено, что только у 5 (45 %) из 11 больных 1-й группы при повторном обследовании на кумулятивной дозе 200 мг/м2 наблюдалось значимое (на 10 % и более) снижение фракции выброса левого желудочка. Во 2-й группе статистически значимое снижение данного показателя в указанной контрольной точке было отмечено у 4 (18 %) из 22 больных. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что выявляемое на РРВГ снижение ФВЛЖ на 10 % и более в ответ на первое введение доксорубицина позволяет с чувствительностью 45 % и специфичностью 82 % прогнозировать развитие кумулятивной кардиотоксичности.

По результатам анализа данных ЭКГ-ПСМ на фоне введения доксорубицина в дозе 50 мг/м2 было выявлено статистически значимое снижение ФВЛЖ – с 61,2 ± 9,7 до 54,3 ± 7,1 (p<0,05). При этом оказалось, что у 14 (41 %) пациентов происходит весьма значительное (на 10 % и более) снижение этого показателя. Указанные лица были выделены в первую группу с проявлением «острой» кардиотоксичности. 20 пациенток с отсутствием значимых изменений фракции выброса левого желудочка (менее 10 %) составили вторую группу – без признаков «острой» кардиотоксичности. Кардиологические жалобы после первого курса химиотерапии предъявляли 5 (35,7 %) больных первой группы и 6 (30 %) второй.

По исходным показателям сократительной способности левого желудочка группы статистически не различались между собой. После первого введения доксорубицина помимо снижения фракции выброса с 62,7 ± 8,6 до 54,3 ± 7,1 в группе с проявлением «острой» кардиотоксичности наблюдалось значимое увеличение конечно-систолического объема левого желудочка и снижение максимальной скорости изгнания, что свидетельствует о появлении систолической дисфункции сердца. Введение доксорубицина в дозе 50 мг/м2 вызывало также нарушение локальной сократимости левого желудочка, что проявлялось в достоверном увеличении размера нарушения движения стенки левого желудочка.

После проведения четырех курсов полихимиотерапии в группе пациенток с проявлением «острой» кардиотоксичности сохранялось статистически значимое снижение фракции выброса, увеличение конечно-систолического объема левого желудочка и снижение максимальной скорости изгнания. При индивидуальном анализе результатов сцинтиграфии, зарегистрированной после введения доксорубицина в кумулятивной дозе 200 мг/м2, оказалось, что снижение ФВЛЖ на 10 % и более отмечалось у 7 (50 %) больных 1-й группы, а увеличение КСО и МСИ у 8 (40 %). Следует отметить, что подобные нарушения наблюдались и среди пациентов 2-й группы: снижение ФВЛЖ на 10 % и более имело место у 2 (10 %, p<0,05) больных, увеличение КСО – у 6 (30 %, p>0,05) и замедление МСИ – у 4 лиц (20 %, p<0,05).

Таким образом, снижение ФВЛЖ на 10 % и более в ответ на первое введение доксорубицина позволяет с чувствительностью 50 % и специфичностью 90 % прогнозировать развитие кумулятивной кардиотоксичности.

Обсуждение

Равновесная радионуклидная вентрикулография считается золотым стандартом оценки состояния левого желудочка в динамике химиотерапии [15]. При этом ряд авторов, анализируя результаты РРВГ и эхокардиографии в динамике лечения пациентов с лимфомами, не рекомендует использовать ультразвуковой метод для оценки кардиотоксического действия препарата [16]. Согласно данным семилетнего наблюдения за почти 1,5 тыс. пациентов в динамике химиотерапии, метод РРВГ можно использовать не только для диагностики кардиотоксичности, но и для прогноза развития сердечной недостаточности [19]. Авторы не рекомендуют использовать кардиотоксические препараты у лиц с исходной ФВЛЖ 30 % и менее. Кроме того, неблагоприятным считается снижение в процессе химиотерапии ФВЛЖ на 10 % и более при условии, что величина этого показателя становится менее 50 %.

Известно, что облучение области средостении при лечении различных злокачественных новообразований как в самостоятельном виде, так и в сочетании с химиотерапией может оказывать кар-диотоксическое действие [20]. При этом механизм развития патологических изменений при лучевой терапии и при применении антрациклиновых антибиотиков различен [21]. В качестве ведущего патогенетического звена формирования постлучевых повреждений выступает нарушение микроциркуляции, в то время как антрациклиновая токсичность связана с поражением кардиомиоцитов [8]. В то же время с помощью РРВГ невозможно оценить состояние перфузии миокарда. Такая оценка чрезвычайно важна для динамического наблюдения за состоянием левого желудочка у больных, которые помимо химиопрепаратов получают лучевую терапию по поводу злокачественных новообразований грудной клетки. По данным ряда авторов, радиационное воздействие на сердце сопровождается локальными нарушениями микроциркуляции миокарда, определяемыми с помощью перфузионной сцинтиграфии. ЭКГ-синхронизированная перфузионная однофотонная эмиссионная компьютерная томография миокарда позволяет не только диагностировать нарушения перфузии сердца, но и оценивать общую и локальную сократимость. Доказано, что данный метод может использоваться для динамического наблюдения за коронарным кровотоком в процессе лучевой терапии онкологических заболеваний грудной клетки [18]. Так, по данным ЭКГ-ПСМ при проведении лучевой терапии на средостение при раке дистального отдела пищевода развиваются нарушения перфузии в нижней части левого желудочка. При этом наиболее выраженные повреждения наблюдались при суммарной дозе облучения 45 Гр и более [22, 23].

Вместе с тем возможность применения ЭКГ-ПСМ для оценки кардиотоксичности химиотерапии до сих пор оставалась неизученной. Результаты, полученные в нашем исследовании, убедительно доказывают, что ЭКГ-ПСМ не уступает РРВГ при диагностике острой и кумулятивной кардиотоксичности. Более того, данный метод может применяться с целью выявления пациенток с высокой степенью риска развития отсроченной систолической дисфункции сердца. Несмотря на невысокую чувствительность (50 %), метод