Рак Фатерова сосочка

Ампулярный рак или рак Фатерова сосочка — опухоль, исходящая из Фатерова соска, образованного тремя анатомическими компонентами: ампулой, интрадуоденальной частью желчного протока и интрадуоденальной частью панкреатического протока. Периампулярный рак может возникать в областях, охватывающих головку поджелудочной железы, дистальный желчный проток, двенадцатиперстную кишку или Фатеров сосок [1]. Рак Фатерова сосочка составляет 0,2% всех опухолей желудочно-кишечного тракта [2]. Ампулярные опухоли несколько чаще встречаются у пациентов мужского пола, с широким возрастным диапазоном на момент постановки диагноза [1,3]. Согласно данным международных реестров, общая заболеваемость ампулярным раком в европейских странах составляет менее 0,5 случая на 100000 человек. За последние десятилетия уровень заболеваемости раком Фатерова сосочка значительно возрос, что обусловлено интенсификацией проведения эндоскопических исследований и скрининга пациентов высокого риска с семейным аденоматозным полипозом (САП) [3]. Общая пятилетняя выживаемость при раке Фатерова сосочка I стадии по классификации American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7-го издания составляет 64%, II стадии — 27%, III и IV стадий — 17 % [4].

С анатомической точки зрения, ампулярный рак развивается из ампулы Фатера между основным протоком поджелудочной железы и дистальным общим желчным протоком, впадающим в двенадцатиперстную кишку [5]. Одноименный термин ампулы происходит от немецкого анатома Авраама Ватера, который впервые описал этот слизистый папиллярный холмик в 1720 году [5,6]. Фатеров сосок состоит из двух типов слизистой ткани: слизистой оболочки панкреатобилиарных протоков и слизистой оболочки кишечника. Ампулярный рак можно разделить на два гистологических подтипа: панкреатобилиарный подтип и кишечный подтип, согласно системе классификации, изначально разработанной Kimura и соавторами [7]. Также возможен смешанный подтип.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ОБСЛЕДОВАНИЕ

Ампулярные опухоли как правило проявляются симптомами, наблюдаемыми при внепеченочной холангиокарци-номе и аденокарциноме поджелудочной железы. Чаще всего диагностировать злокачественное заболевание Фатерова сосочка возможно при появлении желтухи, диареи, стеатореи и желудочно-кишечного кровотечения с меленой [8,9]. При подозрении на ампулярный рак проводят диагностическое обследование в объеме: эндоскопическое ультразвуковое исследование, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, тонкоигольная аспирационная биопсия с цитологическим исследованием, компьютерная томография (КТ) грудной клетки, брюшной полости и малого таза [9,10]. Эндоскопическая ампулэктомия считается важной частью как диагностического процесса, так и лечебного в случае ампулярного рака на ранней стадии, карциномы in situ или дисплазии low-grade. Дифференциальный диагноз рака Фатерова сосочка проводят с дистальной холангиокарциномой, раком поджелудочной железы и раком тонкой кишки [11]. В то же время применение тонкоигольной биопсии и цитологического исследования имеет ряд сложностей в дифференциации АК от других периампулярных карцином, и, таким образом, только окончательная операция может привести к соответствующему диагнозу [11].

Эндоскопическая биопсия при ампулярной карциноме показала низкую диагностическую точность: в литературе сообщается о высоком проценте ложноотрицательных результатов (~ 20–40%) [12,13,14].

Эндоскопическое УЗИ и КТ — методы визуализации, которые обычно используются для первичной диагностики и последующего стадирования ампулярных новообразований.

ГЕНЕТИКА АМПУЛЯРНОГО РАКА

Несмотря на то, что большинство ампулярных опухолей возникают спорадически, наличие САП было связано с 200-кратным повышением заболеваемости ампулярной карциномой по сравнению с общей популяцией [15,16]. Наиболее распространенными мутациями, обнаруженными в смешанном подтипе, были KRAS, APC и TP53 (49%, 50% и 41% соответственно) [18,19].

На генетическом уровне существуют важные сходства и различия между ампулярным раком и другими видами рака, поражающими периампулярную область. Например, частота мутаций KRAS, по-видимому, сопоставима при ампулярном раке [17] и раке двенадцатиперстной кишки [20], но при обоих видах рака она намного ниже, чем при раке поджелудочной железы (~ 30–40% против ~90%). По мнению ряда авторов, существует предположение о том, что мутации KRAS позволяют прогнозировать исход рака Фатерова сосочка, однако их прогностическая ценность полностью не изучена [17]. Mafficini A. et al. сообщают о наличии корреляции с наличием мутаций KRAS и TP53 и более агрессивным клиническим течением, независимо от гистологической структуры опухоли [21].

При ампулярном раке могут встречаться мутации APC, TP53, CDKN2A, DPC4, ELF3, PIK3CA и SMAD4, амплификации HER2 и микросателлитная нестабильность (MSI) [22,23,24]. К зарегистрированным патогенным мутациям относятся следующие: BRCA1/ 2, ATM, RAD50 и MUTY [22,23].

Генетическое тестирование на наличие наследственных мутаций рекомендуется проводить всем пациентам с подтвержденным раком Фатерова сосочка с использованием комплексных панелей для выявления наследственных онкологических синдромов. Генетическое консультирование рекомендуется пациентам с положительным результатом теста на патогенную мутацию (ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11, и TP53) или пациентам с отягощённым семейным анамнезом по онкологическим заболеваниям, особенно по раку поджелудочной железы/ампулярному раку, независимо от статуса мутации.

ЛЕЧЕНИЕ АМПУЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЫ

Для лечения пациентов с ампулярной карциномой используют эндоскопическое удаление (предпочтительный метод), хирургическую ампулэктомию или панкреато- дуоденальную резекцию. Пациентам с отрицательными краями резекции после эндоскопического удаления или хирургической ампулэктомии показано проведение эндоскопического обследования, в то время как после панкреатодуоденальной резекции данное обследование не требуется. Пациентам с положительными краями резекции после эндоскопического удаления может быть проведена повторная резекция, ампулэктомия или панкреатодуоденальная резекция. Пациентам с положительными краями резекции после ампулэктомии может быть проведена панкреатодуоденальная резекция [25]. Решение о возможности хирургического вмешательства должно приниматься консилиумом врачей после проведения соответствующих высококачественных визуализирующих исследований для оценки степени распространенности заболевания. Возможна установка билиарного стента при наличии симптомов холангита/лихорадки или тяжелой симптоматической желтухи, а также в случае отсрочки операции по какой-либо причине, включая неоадъювантную терапию.

Системная терапия применяется при всех стадиях ампулярной карциномы. Она включает неоадъювантную терапию при нерезектабельном или погранично резектабель-ном заболевании, адъювантную терапию и терапию первой или последующей линии при местнораспространенном, метастатическом и рецидивирующем заболевании. Данные по системной терапии ампулярного рака очень ограничены, и единственным на сегодняшний день рандомизированным исследованием III фазы является исследование ESPAC-3, в котором изучалась комбинация 5-фторурацила, кальция фолината и гемцитабина в качестве адъювантной терапии [26]. В настоящее время в качестве возможных вариантов предлагается несколько схем лечения, однако их потенциальная эффективность должна быть оценена лечащим врачом на основе интерпретации исходных данных исследований и соотношения риска и пользы от применения терапии для каждого конкретного пациента.

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ АМПУЛЯРНОМ РАКЕ

Опубликованы результаты небольших исследований по применению неоадъювантной терапии при ампулярном раке. Варианты неоадъювантной терапии для панкреато-билиарного/смешанного типа ампулярного рака, включают FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX), гемцитабин + цисплатин, гемцитабин + капецитабин и гемцитабин + наб-пакли-таксел. Рекомендуемые National Comprehensive Cancer Network (NCCN) варианты неоадъювантной терапии ампулярного рака кишечного типа включают FOLFOXIRI, FOLFOX и капецитабин в комбинации с оксалиплатином (CapeOx) [27].

Л.Ю. Владимирова, А.К. Алькина, Е.А. Калабанова

АДЪЮВАНТНАЯ ТЕРАПИЯПРИ АМПУЛЯРНОЙ КАРЦИНОМЕ

Адъювантная терапия ампулярного рака показана всем пациентам со стадией T2N0 и выше [28]. Адъювантную системную терапию рекомендуется начинать в течение 12 недель после операции при удовлетворительном соматическом статусе пациента. Оптимальная продолжительность лечения составляет от 4 до 6 месяцев.

Рекомендуемыми NCCN вариантами адъювантной терапии при ампулярном раке панкреатобилиарной систе-мы/смешанного типа являются следующие схемы противоопухолевой лекарственной терапии: гемцитабин, 5-фтор-урацил + кальция фолинат, гемцитабин + капецитабин, гемцитабин + цисплатин, FOLFOX/CapeOx, капецитабин и mFOLFIRINOX [27].

После завершения адъювантной терапии пациенты должны проходить обследование каждые 3–6 месяцев в течение 2 лет, а затем каждые 6–12 месяцев в течение 5 лет или при появлении жалоб. Во время обследования необходимо собрать анамнез и провести физикальный осмотр, а также выполнить компьютерную томографию грудной клетки и компьютерную томографию или магнитно-резонансную томографию брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯПРИ АМПУЛЯРНОМ РАКЕ

Лучевая терапия (ЛТ) является методом лечения локализованного рака Фатерова сосочка, который иногда применяется в сочетании с химиотерапией [29]. Цель ЛТ — повысить вероятность отрицательного края резекции и/или обеспечить адекватный локальный контроль для предотвращения или замедления прогрессирования или рецидива заболевания, минимизируя при этом риск воздействия ЛТ на окружающие органы. Паллиативная лучевая терапия в сочетании с химиотерапией может применяться при сильной боли, не поддающейся анальгетической терапии.

ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ

Пациентам с диагнозом метастатическая ампулярная карцинома следует пройти генетическое тестирование на наличие наследственных мутаций. Пациенты с хорошим общим состоянием (ECOG 0–1) могут получать системную терапию. Для отдельных больных с олигометастатическим заболеванием при наличии ответа на системную терапию может быть рассмотрена возможность проведения локальной терапии метастазов в печени или легких после рассмотрения на консилиуме врачей. Для паллиативных целей может применяться химиолучевая терапия. Пациенты с не- благоприятным прогнозом должны получать паллиативную и поддерживающую терапию, а также рассматриваться в качестве кандидатов на системную химиотерапию, тар-гетную терапию на основе молекулярного исследования.

При панкреатобилиарном / смешанном типе ампулярной карциномы возможно применение противоопухолевой лекарственной терапии по схемам: FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, гемцитабин + наб-паклитаксел, гемцитабин + цисплатин, гемцитабин + цисплатин + дур-валумаб и гемцитабин + капецитабин.

Из-за неоднозначной роли анти-EGFR-терапии при отсутствии KRAS-мутации при раке тонкой кишки или при раке правой половины ободочной кишки не рекомендовано применение анти-EGFR-терапии.

В связи с отсутствием данных о применении типиура-цила/типифарниба ± бевацизумаба или регорафениба при раке тонкой кишки или ампулярной карциноме кишечного подтипа эти препараты не рекомендуются.

При высоком уровне MSI (MSI-H), dMMR возможно применение пембролизумаба. Комбинация ниволумаба с ипи-лимумабом является рекомендуемым вариантом лечения MSI-H, dMMR ампулярного рака кишечного типа. Пациенты также могут получать ларотректиниб или энтректиниб, если при молекулярно-генетическом исследовании выявлена мутация в гене NTRK.

Рекомендации по применению ларотректиниба и эн-тректиниба основаны на данных двух исследований I–II фазы [30,31]. В первом исследовании приняли участие 55 пациентов, в том числе четыре с раком толстой кишки, два с холангиокарциномой и один с раком поджелудочной железы, которые получали ларотректиниб. Общий показатель ответа на лечение составил 75%, при этом ни медиана продолжительности ответа, ни медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) не были достигнуты после медианы наблюдения в 9,9 месяца [30]. Во втором исследовании было задействовано 54 пациента, в том числе четыре с колоректальным раком, три с раком поджелудочной железы и один с холангиокарциномой. Объективный ответ был отмечен у 57% пациентов, а медиана выживаемости без прогрессирования и медиана общей выживаемости составили 11 и 21 месяц соответственно [31].

На основании недавних одобрений Food and Drug Administration (FDA), дабрафениб в комбинации с тра-метинибом могут использоваться в качестве варианта лечения ампулярных карцином с мутацией BRAF V600E с положительным прогнозом объективного ответа. При медиане наблюдения 23 месяца медиана общей выживаемости составила 28,6 месяца, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) — 11,4 месяца [32,33]. Протокол NCI–MATCH — открытое исследование, в котором оценивали применение дабрафениба и траметиниба у пациентов с солидными опухолями, лимфомами или множественной миеломой с наличием мутации BRAF V600E. Доля ответивших больных составила 37,9% (n = 529), при этом средняя продолжительность ответа составила 25,1 месяцев. При медиане наблюдения в 23 месяца медиана ОВ составила 28,6 месяцев, медиана ВБП — 11,4 месяца [32]. ROAR — это открытое комплексное исследование II фазы с участием пациентов с редкими видами опухолей с мутацией BRAF V600E. При раке желчевыводящих путей с мутацией V600E, частота ответа составили 51 %. Медиана ОВ составила 14 месяцев, а медиана ВБП — 9 месяцев [33].

ВЫВОДЫ

Рак Фатерова сосочка является редкой злокачественной опухолью. Варианты противоопухолевой лекарственной терапии ампулярного рака ограничены в связи с недостатком данных о корреляции между прогнозом и системным лечением, отсутствием критериев молекулярно-генетической диагностики. В настоящее время в клинической практике доступен ряд таргетных препаратов, некоторые лекарственные препараты находятся на стадии клинических исследований. Углубленные исследования геномного ландшафта ампулярного рака могут повлиять на выбор пациентов, подходящих для таргетной терапии. Необходимо дальнейшее изучение ампулярных опухолей для лучшей стратификации пациентов и улучшения терапевтических подходов.