Рак и пролиферативные процессы эндометрия. Гормонально-метаболические особенности

Томский НИИ онкологии, г. Томск

За последние 20 лет заболеваемость раком эндометрия (РЭ) в России увеличилась в 2 раза и составляет 28,5 случая на 100 тыс. населения [5, 24]. В Томске и Томской области по итогам 2009 года заболеваемость увеличилась с 11,2 человека на 100 тыс. населения в 1999 году до 12,4 на 100 тыс. населения в 2009 году [16, 24, 25].

Согласно современным представлениям, ожирение является независимым фактором риска развития гиперплазии эндометрия (ГПЭ) и РЭ, что обусловлено рядом патогенетических механизмов [7, 8, 9]. Высокая частота гиперпластических процессов (ГП) и РЭ у женщин на фоне метаболического синдрома (МС) диктует необходимость изучения клинических особенностей течения заболеваний эндометрия на фоне гормонально-метаболических нарушений. Больные с МС в большей степени, чем в популяции в целом, предрасположены к развитию злокачественных новообразований [10]. По данным ряда авторов, риск возникновения РЭ на фоне МС возрастает в 2–3 раза. Это обусловлено усугублением инсулинорезистентности, лептинорезистентности, возрастанием продукции андрогенов яичниками, формированием стойкой ановуляции и, как следствие, прогрессированием патологических изменений в эндометрии [19, 20, 21]. При этом повышение уровня лептина в крови, как правило, коррелирует с массой тела и в этом смысле вряд ли имеет самостоятельное значение, однако известна способность этого гормона, продуцируемого жировой тканью, препятствовать овуляции и выработке прогестерона в яичниках [22]. Механизмами, опосредующими влияние МС на развитие РЭ, являются способность инсулина стимулировать активность ароматазы, повышать активность инсулиноподобных факторов роста и подавлять экспрессию ИФР-связывающих белков в ткани эндометрия, усиливать стероидогенез в яичниках, снижать в печени продукцию глобулина, связывающего половые стероиды [23]. Следовательно, только комплексный подход с учетом сложных взаимоотношений стероидных, гипоталамических и метаболических гормонов позволит углубить представление о некоторых эндокринных факторах, способствующих возникновению гиперпластических процессов и РЭ [24, 25].

Кроме того, вопрос о частоте МС у больных РЭ смыкается с целым рядом чисто практических проблем: вопросами диагностики, особенностями клинического течения рака тела матки (рециди-вирование, выживаемость), влиянием на выбор тактики и эффективность лечения. По данным ряда авторов, у больных с пролиферативными процессами тела матки с МС отмечается менее благоприятная реакция на гормонотерапию за счет изменений в рецепторном статусе [26, 28].

В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение особенностей гормонального и энергетического статуса у больных с пролиферативными процессами в эндометрии на фоне метаболического синдрома.

Материал и методы

Нами проанализированы результаты обследования 168 пациенток с пролиферативными процессами в эндометрии. В первую группу вошли 88 пациенток с гистологически верифицированным диагнозом аденокарциномы эндометрия. Вторую группу составили 80 пациенток с гиперпластическими изменениями в эндометрии. Для изучения особенностей рака эндометрия у больных с метаболическим синдромом пациентки 1-й и 2-й групп были разделены на 2 подгруппы: с наличием метаболического синдрома (1а и 2а) и без него (1б и 2б).

Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ= масса тела (кг)/рост (м²). Исследование углеводного обмена проводилось путем определения уровня инсулина натощак, глюкозы крови натощак глюкозооксидазным методом на анализаторе «ТHERMO LABSYSTEMS». Исследование липидного обмена – определение уровня холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) – проводилось на биохимическом многоканальном анализаторе «Конелаб 20». Гормональные исследования – определение лютеинезирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), тестостерона, прогестерона, инсулина, лептина, грелина, уровня сексстероид-связывающего глобулина – проводились методом иммуноферментного анализа. Концентрацию гормонов определяли с помощью методов радиоиммунного анализа и иммуннорадиометрического анализа с использованием коммерческих наборов фирмы «CIS Bio Int.»(Франция) и «Immunoteh»(Чехия). Подсчет радиоактивности полученных проб осуществляли на гамма-счетчике «Clini Gamma»(LKB, Швеция). Расчет содержания гормонов в образцах сыворотки крови проводили в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя наборов. Статистическая об- работка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ «Excel 2000», «Statistica 6.0». Результаты представлены в таблицах в виде M ± m, где М – среднее выборочное, m – ошибка среднего. При статистической обработке результатов использовали следующие методы: критерий Шапиро – Вилкс для оценки распределения; критерий Стьюдента для независимых переменных – для оценки достоверности различий между группами при нормальности распределения признака; критерий Манна – Уитни – для оценки значимости различий между группами при отсутствии нормальности распределения признака; односторонний критерий Фишера – для оценки значимости различий между группами по качественным признакам.

Результаты

Средний возраст больных в группах значительно не различался и составил 52,12 ± 0,64 и 54,21 ± 0,89 года соответственно. Первую «а» группу составили 57 больных раком эндометрия с метаболическим синдромом, среднее значение ИМТ составило 36,8+0,45 кг\м, Iб группу – 31 больная раком эндометрия без метаболического синдрома, среднее значение ИМТ – 27,5+21 кг\м. Во 2а группе ИМТ составил 39,1+0,78, во 2б – 25,9+0,54 соответственно.

Результаты исследования метаболического статуса у пациенток обследуемых групп представлены в табл. 1.

При анализе метаболического статуса у пациенток исследуемых групп было выявлено, что содержание ХС у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома было достоверно выше по сравнению с больными РЭ без МС и пациентками с гиперпластическими процессами в эндометрии на фоне МС (р=0,015). Уровень ТГ в группе РЭ с МС был в 2 раза выше, чем при ГП с МС, и практически в 4 раза выше, чем в группе больных РЭ без МС. Уровень ХС-ЛПВП в группах РЭ и ГП на фоне МС был несколько ниже, чем у пациенток без МС, тогда как показатель ХС-ЛПНП в группе РЭ с МС был значимо выше, чем у больных РЭ без МС. Уровень гликемии в группе РЭ с МС был достоверно выше, чем у больных РЭ без МС.

Таким образом, для больных с раком эндометрия и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома характерны значительные нарушения липидного обмена, которые характеризуются более высокими показателями содержания в сыворотке крови атерогенных фракций липидов (холестерин, ХС-ЛПНП) и низкими показателями антиатерогенных фракций (ХС-ЛПВП). Увеличение уровня гликемии натощак в исследуемых группах является серьезным фактором риска развития нарушений углеводного обмена. У больных с ГП на фоне метаболического синдрома выявлены аналогичные, но менее выраженные изменения.

Результаты анализа гормонального статуса больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия представлены в табл. 2.

Таблица 1

Характеристика метаболического статуса (M ± m)

Показатель	Исследуемые группы
	Рак эндометрия		Гиперпластические процессы
	1а (n=57)	1б(n=31)	2а(n=42)	2б(n=38)
ХС, ммоль/л	6,45±0,99*	4,45±0,86	5,73±0,32	4,12±0,99
ТГ, ммоль/л	2,32±0,65*	0,81±1,10	1,96±0,57**	0,68±0,67
ХС-ЛПВП, ммоль/л	1,12±0,89	1,54±0,97	1,21±0,43	1,32±0,45
ХС-ЛПНП, ммоль/л	4,51±0,99*	2,65±1,11	3,58±0,66	3,02±0,51
Гликемия натощак, ммоль/л	5,9±0,75*	3,46±0,75	4,8±0,63	3,6±0,89

Примечание: * – достоверность различий по сравнению с больными РЭ без МС; **– достоверность различий по сравнению с пациентками с ГП без МС, р<0,05.

Таблица 2

Характеристика гормонального статуса (M ± m)

Показатель	Исследуемые группы
	Рак эндометрия		Гиперпластические процессы
	1а (n=57)	1б(n=31)	2а(n=42)	2б(n=38)
ЛГ, ЕД/мл	16,3±3,6	15,31±3,3	15,43±4,81	14,98±3,8
ФСГ, ЕД/мл	40,93±0,59*	62,15±1,5	52,43±5,87	58,9±23,92
ЛГ/ФСГ	0,39±0,035*	0,24±0,069	0,29±0,012	0,25±0,05
ПрЛ, нг/мг	7,2±1,19*	4,75±3,34	9,85±2,7	7,88±2,76
Эстрадиол, нмоль/л	174,29±20,35	172,9±32,7	187,21±4,98	165,6±8,44
SHBG, нмоль/л	44,9±7,73*	81,6±11,76**	51,8±8,95	58,9±7,58
Прогестерон, нг/мл	0,525±0,51***	0,55±0,41***	0,95±0,54	1,0±0,18
Тестостерон, нг/мл	1,74±1,17*	1,07±0,17	1,7±1,6**	0,56±0,12

Примечание: * – достоверность различий по сравнению с больными РЭ без МС; ** – достоверность различий по сравнению с пациентками с ГП без МС, *** – достоверность различий по сравнению с пациентками с ГП с МС.

Таблица 3

Характеристика уровня гормонов метаболического баланса (M ± m)

Показатель	Рак эндометрия		Гиперпластические процессы
	1а (n=57) (М±ơ)	1б(n=31) (М±ơ)	2а(n=42) (М±ơ)	2б(n=38) (М±ơ)
Инсулин, мМЕ/мл	35,25±0,29*	14,49±0,56	29,83±0,39	14,82±0,19
Лептин, нг/мл	87,45±0,65	16,81±2,10**	72,56±0,77	15,68±0,67
Грелин, нг/мл	105,11±0,79	104,54±0,88	106,23±0,45	105,32±0,89

Примечание: * – достоверность различий по сравнению с больными РЭ без МС; ** – достоверность различий по сравнению с пациентками ГП с МС, р<0,05.

При проведении оценки гормонального статуса в исследуемых группах было выявлено, что содержание лютеотропного гормона у больных с РЭ на фоне МС было выше, чем у больных РЭ без метаболического синдрома, а в группе с гиперпластическими процессами на фоне МС значимо выше, чем при ГП без метаболического синдрома (табл. 2).

Анализ особенностей гормонального статуса выявил, что у больных РЭ и ГП с метаболическим синдромом отмечалась гипертестостеронемия в 65 %, гипопрогестеронемия в 71 %, гиперпролактинемия в 58 % случаев, а также повышение базального уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ, снижение уровня SHBG и ФСГ по сравнению с больными без МС.

Результаты анализа уровня гормонов энергетического статуса представлены в табл. 3.

Анализ полученных данных выявил, что уровень инсулина был в 2,5 раза выше в группе больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений, а у пациенток с ГП на фоне МС в 2 раза выше, чем в группе больных с ГП без метаболического синдрома. В группе больных РЭ с метаболическими нарушениями уровень лептина был выше, чем у больных ГП с МС, и в 6 раз выше, чем в группах РЭ и ГП без метаболического синдрома. При этом отмечался большой диапазон колебания лептина внутри группы РЭ на фоне метаболического синдрома: от 21,65 до 120, 67 нг/мл.

Содержание грелина натощак в исследуемых группах статистически значимо не различалось.

Таким образом, для пациенток с раком эндометрия и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома характерна высокая частота гиперинсулинемии, гиперлептинемии, тогда как показатели грелина во всех группах были в среднем идентичны.

Несмотря на то, что миома матки (ММ) традиционно рассматривается как доброкачественная опухоль женской половой сферы, она так же, как и пролиферативные процессы в эндометрии, сопровождается рядом эндокринно-метаболических сдвигов, а пик её заболеваемости приходится на перименопаузальный возраст [17]. Частота сочетания рака эндометрия и ММ по данным опера- ционного материала варьирует от 16,2 % до 64 % [4, 13, 18].

Нами было проведено изучение клинических характеристик метаболического синдрома при раке эндометрия в сочетании с ММ. У больных раком эндометрия с ММ частота выявления ожирения была выше, чем у больных без миомы (82 % и 68 % соответственно), а удельный вес ожирения III– IV степеней в подгруппе с ММ достигал 34 %. В группе пациенток без ММ ожирение III–IVстепеней выявлено в 21,5 % случаев (р=0,043). Анализ частоты артериальной гипертензии показал, что её встречаемость была статистически значимо выше у больных раком эндометрия с ММ, чем у больных без миомы (68 % и 58 % соответственно, р<0,05). Аналогичные различия с большей частотой встречаемости артериальной гипертензии при ММ были выявлены нами ранее для больных с железистой гиперплазией эндометрия (38,5 % и 46,3 %, р<0,05) [11], что свидетельствует о том, что сосудистый фактор является одним из компонентов гормонально-метаболического синдрома в развитии рака эндометрия и формировании ММ [1]. Частота нарушений углеводного обмена у больных раком эндометрия без миомы матки составила 18 %, а у больных с миомой матки – 30 % случаев.

В результате изучения параметров липидного спектра сыворотки крови больных раком эндометрия с миомой и без ММ получены данные, что дислипидемия выражена при наличии миомы матки в большей степени. Уровни общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов высокой плотности были определены у больных с железистой, атипической гиперплазией и раком эндометрия с миомой и без ММ. Статистически значимые различия в зависимости от наличия миомы матки получены при оценке уровня триглицеридов в группе пациенток с железистой гиперплазией эндометрия. В остальных случаях изменения не достигали уровня стаистической значимости, но носили аналогичный характер. У больных раком эндометрия уровень триглицеридов положительно коррелировал со степенью ожирения и отрицательно – со степенью дифференцировки опухоли (р<0,01). Таким образом, дислипидемия, как и клинические проявления обменно-эндокринных нарушений, является патогенетически значимым фактором в развитии как пролиферативных процессов в эндометрии, так и ММ [1, 2].

Обсуждение

У большинства больных раком эндометрия вследствие повышения активности гипоталамуса наблюдаются нарушения в гормональной и энергетической системах [27]. Согласно полученным данным, показатели гормонального статуса у пациенток с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома значительно отличаются от аналогичных показателей при отсутствии метаболического синдрома. Показано, что изменения гормонального статуса характеризуются высокой частотой нарушений, в том числе развития состояния гиперэстрогении, гипопрогестеронемии, гипертестостеронемии, гиперинсулинемии, гиперлептинемии. Кроме того, отмечается повышение базального уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ и снижение содержания ФСГ. Гиперэстрогенемия у пациенток на фоне метаболического синдрома обусловлена более активным метаболизмом половых стероидных гормонов в жировой ткани вследствие усиления периферической конверсии эстрона, а также за счет снижения выработки SHBG в печени [29]. Кроме того, как известно, при метаболическом синдроме за счет избыточной массы тела происходит усиление внегонадного образования эстрона из андрогенов и ингибирование циклической секреции ЛГ. Об относительной гиперэстрогенемии у больных РЭ и ГП с МС свидетельствует достаточно выраженное снижение уровня прогестерона, что созвучно ранее полученным данным [32]. Повышение уровня эстрогенов, прежде всего неактивной фракции эстрона, приводит к гиперсенсибилизации аденогипофиза по отношению к люлиберину, увеличивает продукцию гипоталамусом и самого люлиберина, вследствие чего повышается уровень ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ, что приводит к повышению продукции андрогенов и нарушению фолликулогенеза [33]. Нарушение стероидогенеза и изменение уровня ЛГ и SHBG вызывает также и гипертестостеронемию за счет повышения свободного тестостерона крови при нормальной секреции кортизола и АКТГ у женщин на фоне метаболического синдрома [14, 32, 33].

По данным литературы, патогенез метаболического синдрома может быть представлен как последовательность изменений в жировой ткани, печени и мышцах в отличие от существовавшей ранее концепции, отводившей основную роль интраабдоминальной жировой ткани [32]. Полученные данные свидетельствуют, что у пациенток с пролиферативными процессами на фоне МС отмечается значительное повышение уровня атерогенных фракций липидов (холестерина, ХС-ЛПНП). Активность липосинтетических ферментов обу- словливает развитие триглицеридемии. Согласно полученным результатам наиболее значительным изменениям в липидном обмене у женщин с МС подвергается фракция холестерина как регулятора жидкости биослоя клеток, усиливается микросвязь биослоя [20]. Встраивание холестерина в мембраны клеток вызывает изменение их структуры и активности ферментов [1, 23]. Печень в таких условиях, получая усиленный приток жирных кислот, вероятно, продуцирует более значительные количества липопротеинов очень низкой плотности и ингибирует действие инсулина в инсулиночувствительных тканях, что, в свою очередь, приводит к усугублению инсулинорезистентности [7].

У пациенток с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома отмечено изменение не только липидного спектра крови, но и углеводного обмена. По данным литературы, в этом процессе доминирующая роль принадлежит неферментативному аутоокислительному гликолизированию и окислительному стрессу [32]. У пациенток с МС отмечена выраженная инсулинорезистентность и как ее следствие гиперинсулинемия. Согласно данным литературы, инсулинорезистентность развивается последовательно, сначала в печени и мышцах и только при накоплении большого количества липидов – в адипоцитах, при увеличении их размеров происходит развитие инсулинорезистентности в жировой ткани [19]. Выявленное нарастание уровня инсулина и инсулинорезистентности происходит параллельно с увеличением ИМТ и абдоминального типа ожирения и, возможно, является причиной повышения уровня тестостерона и лептина. Известно, что гиперинсулинемия обусловливает нарушения секреторной динамики ЛГ, что подтверждается наличием инсулиновых рецепторов в гипофизе и стимуляцией секреции гонадотропинов в ответ на введение инсулина [14, 22]. Состояние гиперинсулинемии вызывает преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции, а стимулирующее взаимодействие инсулина с ЛГ является одним из ключевых параметров пролиферации эндометрия [33]. Кроме того, гиперсекреция ЛГ и инсулина приводит к дис-регуляции андрогенпродуцирующих ферментов и повышению выработки андрогенов яичниками и надпочечниками, с развитием гипертестостероне-мии и дегидроэпиандростеронемии [31].

Исследования последних лет позволили идентифицировать инсулинозависимый гормон – лептин. Динамика его уровня в значительной степени коррелирует с тяжестью метаболических расстройств и с концентрацией в организме соматотропного гормона. В настоящее время исследуются механизмы влияния лептина (через белковые онкорасполагающие посредники) на формирование пролиферативных процессов в эндометрии [22, 23]. Установлено, что в большинстве случаев при мета- болическом синдроме уровень лептина повышен, что наблюдается и в нашем исследовании. Одной из причин лептинорезистентности, помимо дефектов рецепторов лептина и аномалий в структуре связывающего транспортного белка, может быть нарушение прохождения лептина в гипоталамус на уровне гематоэнцефалического барьера [22, 29, 33]. В современной литературе существуют разноречивые сведения о взаимодействии лептина с гормонами репродуктивной системы, однако большинство исследователей считают, что эстрогены и пролактин стимулируют выработку лептина, а андрогены ее тормозят [8, 33]. Роль лептина в патогенезе пролиферативных процессов в эндометрии дискутируется в литературе. Согласно результатам, полученным в исследовании, в патогенезе пролиферативных процессов на фоне метаболического синдрома лептин играет существенную роль, вероятно, оказывая прямое воздействие на рецепторы лептина в яичниках, либо опосредованно – через влияние лептина на метаболические нарушения и инсулинорезистентность [21, 23]. Кроме того, выявлено, что повышение уровня лептина в крови у пациенток с метаболическим синдромом взаимосвязано с увеличением атерогенных фракций липидов и снижением ХС-ЛПВП. Это свидетельствует о возможности прямого влияния лептина на метаболизм углеводов и жиров. Взаимосвязь гиперлептинемии и гипертриглицеридемии характеризует энергетический резерв жировой ткани, основного источника синтеза лептина и триглицеридов в организме, так как известно, что синтез лептина в адипоцитах непосредственно связан с содержанием в них триглицеридов [26, 31].

Подтверждением значимости метаболических нарушений и миомы матки в патогенезе рака эндометрия может рассматриваться результат оценки