Рак яичников, первичный рак брюшины и рак маточных труб

Клиническое течение и методы лечения первичного рака брюшины и рака маточных труб аналогичны таковым при раке яичников (РЯ), в связи с этим все три нозологические формы рассматриваются совместно в одном разделе.

1.    ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

Клиническое, радиологическое и хирургическое стадирование производится в соответствии с классификацией TNM (8-е издание, 2016 г.) и FIGO (2014 г., табл. 1). Окончательное стадирование по TNM и FIGO осуществляется после лапаротомии или лапароскопии.

Таблица 1. Система стадирования рака яичников по TNM (8-е издание, 2016 г.) и FIGO (2014 г.)

TNM	FIGO
Т1	I        Опухоль ограничена яичниками
Т1а	IA	Опухоль ограничена одним яичником, капсула не повреждена, нет опухолевых разрастаний на поверхности яичника, нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости
Т1b	IB	Опухоль ограничена двумя яичниками, их капсулы не повреждены, нет опухолевых разрастаний на поверхности яичников, нет злокачественных клеток в асцитической жидкости или смывах из брюшной полости
T1c	IC	Опухоль ограничена одним или двумя яичниками и сопровождается любым из следующих факторов

TNM	FIGO
T1c1	IC1	Повреждение капсулы во время операции
T1c2	IC2	Повреждение капсулы до операции или опухоль на поверхности яичника/маточной трубы
T1c3	IC3	Злокачественные клетки в асцитической жидкости или смывах с брюшины
T2	II	Опухоль поражает один или два яичника с распространением на малый таз
T2a	IIA	Врастание и/или метастазирование в матку и/или в одну или обе маточные трубы
T2b	IIB	Распространение на другие ткани таза
T3 и/или N1	III	Опухоль поражает один или оба яичника с гистологически подтвержденными внутрибрюшинными метастазами за пределами таза и/или метастазами в регио- нарных лимфатических узлах (внутренних, наружных и общих подвздошных, запирательных, крестцовых или поясничных лимфоузлах)
N1	IIIA1	Метастазы только в забрюшинных лимфатических узлах
	IIIA1 (i)	Метастазы в лимфатических узлах размерами до 10 мм
	IIIA1 (ii)	Метастазы в лимфатических узлах размерами более 10 мм
T3a	IIIA2	Микроскопические гистологически подтвержденные внутрибрюшинные метастазы за пределами таза ± метастазы в забрюшинных лимфатических узлах
T3b	IIIB	Макроскопические внутрибрюшинные метастазы за пределами таза до 2 см включительно в наибольшем измерении ± метастазы в забрюшинных лимфатических узлах
T3с	IIIC	Внутрибрюшинные метастазы за пределами таза более 2 см в наибольшем измерении ± метастазы в забрюшинных лимфатических узлах (включая распространение опухоли на капсулу печени и селезенки без поражения паренхимы органов)
M1	IV	Отдаленные метастазы (исключая внутрибрюшинные метастазы)
	IVA	Плевральный выпот со злокачественными клетками
	IVB	Метастазы в паренхиматозных органах и других органах вне брюшной полости (в том числе паховых лимфатических узлах и лимфатических узлах за пределами брюшной полости)

2.    ДИАГНОСТИКА

Диагноз РЯ устанавливается на основании гистологического исследования материала, полученного во время операции или при биопсии на дооперационном этапе. При невозможности выполнения на первом этапе оперативного вмешательства или биопсии лечение начинается с предоперационной ХТ, в этом случае диагноз может быть установлен на основании данных цитологического исследования, уровня СА-125, клинической картины и отсутствия данных за первичную опухоль других локализаций. Рекомендуемый алгоритм диагностики при РЯ представлен на рис. 1.

К злокачественным эпителиальным опухолям яичников относят следующие гистологические типы (классификация ВОЗ, 5-е издание, 2020 г.):

• •    серозная карцинома;

  – 8460 /3, низкой степени злокачественности ( low grade );

  – 8461/3, высокой степени злокачественности ( high grade );

• •  8380/3, эндометриоидная карцинома;

  – 8474/3, серо-муцинозная карцинома;

• •  8480/3, муцинозная карцинома;

• •  8310/3, светлоклеточная карцинома;

• •  9000/ 3, злокачественная опухоль Бреннера;

• •  8020/3, недифференцированная карцинома;

• •  8323 /3, смешанная эпителиальная карцинома;

• •  9111/3, мезонефроподобная карцинома;

• •  8980/3, карциносаркома.

Классификацией ВОЗ предусматривается разделение серозного гистологического подтипа на две степени злокачественности — низкую ( low grade ) и высокую ( high grade ), в то время как для оценки эндометриоидных и муцинозных опухолей следует использовать трехуровневую морфологическую систему оценки степени злокачественности (опухоли низкой, умеренной и высокой степени злокачественности). Степень злокачественности опухоли обязательно должна быть отражена в патоморфологическом заключении, так как это может иметь значение для определения тактики лечения.

Объем обследования для установки диагноза:

• •    осмотр, сбор анамнеза болезни, семейного анамнеза;

• •    клинический анализ крови;

• •    биохимический анализ крови с показателями функции печени, почек;

• •    коагулограмма;

• •    общий анализ мочи;

• •    определение концентрации СА-125 в плазме крови;

• •    для женщин моложе 40 лет: определение концентрации в плазме крови АФП, β-ХГЧ и ЛДГ для исключения герминогенных опухолей, а также ингибина — для исключения стромальных опухолей;

• •    УЗИ органов брюшной полости и малого таза, шейно-надключичных, паховых областей и забрюшинного пространства, вен нижних конечностей по показаниям;

• •    КТ органов грудной клетки с в /в контрастированием;

• •    ЭГДС;

• •    колоноскопия;

• •    КТ брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием и/или МРТ брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием;

• •    ПЭТ-КТ с в/ в констрастированием в случае сомнительных результатов данных КТ или МРТ в отношении диагностики метастазов (данный метод не следует использовать для оценки эффективности ХТ и в процессе наблюдения, рекомен-

• дуется только для оценки степени распространенности опухолевого процесса при решении вопроса о его резектабельности при рецидивах);

• •    определение концентрации НЕ4 в плазме крови и определение индекса ROMA при отсутствии морфологической верификации диагноза;

• •    определение РЭА и CA19–9 в крови при подозрении на муцинозную карциному;

• •    диагностическая лапароскопия может выполняться для оценки резектабель-ности опухолевого процесса в сомнительных случаях.

3.    ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОГО РАКА ЯИЧНИКОВ, РАКА БРЮШИНЫ И РАКА МАТОЧНЫХ ТРУБ 3.1.    Хирургическое лечение и хирургическое стадирование

При многоцикловом лечении необходимые показатели для мониторинга определяются перед каждым курсом ХТ, перечень и сроки их выполнения подробно описаны в главе по общим принципам проведения противоопухолевой терапии (часть 1.1, стр. 38–53).

Всем пациенткам с серозными и эндометриоидными карциномами высокой степени злокачественности показано определение патогенных мутаций генов BRCA1/2. Возможно проведение ПЦР тестирования по образцу крови для выявления типичных наследственных мутаций с последующим выполнением секвенирования нового поколения (NGS) опухолевого образца для мутаций в генах BRCA1/2 при отрицательном ПЦР-тесте или выполнение NGS на первом этапе оценки мутационного статуса. При возможности тестирования на выявление дефицита системы репарации путем гомологичной репарации ДНК (HRD), который включает в себя определение патогенных мутаций в генах BRCА1/2 и геномной нестабильности, отдельный анализ на определение мутаций в генах BRCA проводить нецелесообразно. Определение HRD статуса проводится на образце опухолевой ткани.

У пациенток с герминальными мутациями желательно проведение последующего генетического консультирования для определения необходимости ДНК-диагностики кровных родственников.

При рецидивирующем течении опухолевого процесса целесообразно определение гиперэкспрессии HER2/neu методом ИГХ. Положительной реакцией считается интенсивное непрерывное (полное) или базолатеральное/латеральное мембранное окрашивание более чем 10% опухолевых клеток.

При рецидивах эндометриоидных, муцинозных и светлоклеточных карцином яичников целесообразно определение в опухолевом образце дефицита системы MMR методом ИГХ для определения показаний к иммунотерапии.

Выполнение комплексного геномного профилирования не рекомендуется в связи с крайне низкой вероятностью обнаружения терапевтически значимых мутаций.

• •    полная циторедукция — удаление всех макроскопических проявлений опухолевого процесса;

• •    оптимальная циторедукция — размеры остаточных опухолевых узлов ≤ 10 мм;

• •    неоптимальная циторедукция — размеры хотя бы одного из остаточных опухолевых очагов > 10 мм.

Выполнение лимфаденэктомии у пациенток с III–IV стадиями целесообразно при полной или оптимальной циторедукции в случае подозрения на метастатическое поражение лимфоузлов по данным предоперационного обследования или интраоперационной ревизии. Удалению подлежат внутренние, наружные, общие подвздошные, запирательные, преаортальные, парааортальные, аортокавальные, прекавальные и паракавальные, крестцовые лимфоузлы до уровня почечных сосудов (рис. 2, 3).

При визуальной картине I–II стадий обязательно выполнение процедур хирургического стадирования, которое включает следующее:

При I–II стадии в случае невыполнения процедур стадирования во время первой операции рекомендуется выполнение повторной операции с целью стадирования (рис. 4) Органосохраняющее хирургическое вмешательство (односторонняя аднексэктомия с резекцией второго яичника, оментэктомия, тазовая и поясничная лимфаденэктомия и выполнение процедур стадирования) возможно у молодых пациенток, желающих сохранить фертильность, при высокодифференцированных серозной, эндометриоидной или муцинозной карциномах IA и IC1 (при поражении одного яичника) стадий при наличии возможности тщательного диспансерного наблюдения и доказанном отсутствии наследственного характера заболевания.

При эндометриоидном гистологическом варианте в этих случаях следует выполнить биопсию эндометрия для исключения синхронного рака эндометрия. В случае желания пациентки сохранить свой репродуктивный материал, рекомендована консультация репродуктолога до начала лечения.

Лекарственное лечение после органосохраняющего лечения проводится по тем же показаниям, как и после стандартного объема хирургического вмешательства (рис. 2).

Малоинвазивные хирургические вмешательства, в частности лапароскопические, могут быть использованы только для верификации диагноза, определения стадии или для прогнозирования объема циторедуктивной операции.

Решение вопроса о проведении ХТ после операции основано на информации о стадии процесса, морфологическом варианте опухоли и степени злокачественности (табл. 2). ХТ желательно начинать не позднее 25 дня после операции, поскольку отсрочка начала ХТ позднее 25 дня приводит к ухудшению прогноза заболевания.

Таблица 2. Алгоритм назначения химиотерапии в зависимости от стадии и морфологических особенностей опухоли

Морфологические особенности опухоли    Стадия     Вариант лечения

Серозная карцинома low grade               IA–IB        Адъювантная ХТ не показана

Муцинозная карцинома

Эндометриоидная карцинома G1 или G2

Светлоклеточная карцинома

Морфологические особенности опухоли	Стадия	Вариант лечения
Серозная карцинома high grade Эндометриоидная карцинома G3 Карциносаркома	IA–IB	4–6 циклов адъювантной платиносодержащей ХТ
Любой гистологический тип при отсутствии процедур полного хирургического стадирования	IA–IB	6 циклов адъювантной платиносодержащей ХТ или повторное оперативное вмешательство с полным хирургическим стадированием с последующей ХТ по показаниям
Любой гистологический тип	IC–IV	6 циклов лечебной платиносодержащей ХТ1

• ¹    Оптимальная длительность неоадъювантной ХТ (для III–IV стадии при невозможности оптимальной первичной циторедукции) — 2–3 курса.

При невозможности выполнения на первом этапе хирургического вмешательства (неудовлетворительное общее состояние вследствие значительного распространения опухолевого процесса, серьезная сопутствующая патология) следует начинать лечение с ХТ с последующей промежуточной циторедуктивной операцией в максимально короткие сроки (после 2–3 циклов ХТ). После операции проводятся дополнительно 3–4 цикла ХТ по той же схеме вне зависимости от выраженности лечебного патоморфоза. В случае прогрессирования в процессе предоперационной ХТ возможен отказ от выполнения интервальной циторедукции и назначение ХТ II линии (рис. 3).

Использование внутрибрюшинной гипертермической химиоперфузии (HIPEC) не рекомендуется в рутинной клинической практике.

• В    табл. 3 представлены рекомендуемые режимы адъювантной и лечебной (I линии) ХТ.

При прогрессировании на фоне ХТ I линии (платинорефрактерный рак) возможна попытка монохимиотерапии одним из неплатиновых препаратов (табл. 4). Во всех других случаях, в том числе при неполном эффекте и наличии остаточной опухоли, целесообразно завершить лечение после 6 трехнедельных циклов ХТ (максимум — 8 циклов или 18 еженедельных введений) и перейти к динамическому наблюдению или поддерживающей терапии.

Таблица 3. Рекомендуемые режимы химиотерапии первичного рака яичников

Паклитаксел 175 мг/м ² в/в в 1-й день + карбоплатин AUC6 в/в в 1-й день каждые 3 нед. ¹

Паклитаксел 175 мг/м ² в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м ² в/в в 1-й день каждые 3 нед. ¹

Доцетаксел 75 мг/м ² в/в в 1-й день + цисплатин 75 мг/м ² в/в в 1-й день каждые 3 нед. ¹

Паклитаксел 60 мг/м ² в/в еженедельно + карбоплатин AUC2 в/в еженедельно ^{1, 2}

Паклитаксел 80 мг/м ² 1, 8 и 15 дни в/в + карбоплатин AUC5–6 в/в 1 день каждые 3 нед. ¹

15 мг /кг в /в 1 раз в 3 нед.) может быть начато вместе с ХТ, но не ранее 4 недель после циторедукции при условии заживления послеоперационной раны, и продолжено после ее завершения до общего количества 18–22 введения (или до прогрессирования, если оно наступит раньше). В случае выявления позитивного HRD статуса и отсутствия мутации BRCA см. таблицу 4 для условий назначения комбинации олапариба и бевацизумаба.

• ²    Предпочтительный режим для пациенток в возрасте ≥ 70 лет.

• 3.2.2.    Поддерживающая терапия после химиотерапии первой линии

• 3.2.2.1.    Бевацизумаб

• 3.2.2.2.    Олапариб

Назначение поддерживающей терапии основывается на данных о мутации BRCA1/2 и/или HRD статусе. Выбор поддерживающей терапии в зависимости от вышеуказанных характеристик представлен в табл. 4.

При назначении бевацизумаба в сочетании с ХТ возможно его продолжение в качестве поддерживающего лечения в дозах 7,5 или 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 нед. до общего количества 18–22 введений (или до прогрессирования, если оно наступит раньше). Если в процессе ХТ I линии в сочетании с бевацизумабом у пациентки была выявлена мутация генов BRCA 1/2, рекомендовано перевести пациентку на поддерживающее лечение олапарибом в сочетании или без бевацизумаба.

При выявлении позитивного HRD статуса за счет наличия признаков геномной нестабильности при отсутствии патогенных мутаций в генах BRCA 1/2 возможно продолжение поддерживающей терапии бевацизумабом 18–22 введения в сочетании с олапарибом в течении 2 лет (см. табл. 4). Режим дозирования олапариба — см. пункт 3.2.2.2.

Пациенткам с серозным/эндометриоидным РЯ высокой степени злокачественности III–IV cтадий рекомендовано назначение поддерживающей терапии олапарибом при соблюдении всех следующих условий (табл. 4):

• •    наличие герминальной или соматической мутаций в генах BRCA 1 /2 или HRD-позитивный статус;

• •    противоопухолевый ответ (полный или частичный) на платиносодержащую ХТ или отсутствие резидуальной опухоли после циторедукции.

• 3.2.2.3.    Эндокринная терапия

• 3.3.    Наблюдение после первичного лечения

Поддерживающая терапия олапарибом (в таблетках) проводится в дозе 300 мг × 2 раза в сутки внутрь в течение 2 лет или до прогрессирования (если последнее наступит раньше) или непереносимой токсичности. Желательно начать поддерживающую терапию олапарибом в течение 8 нед. после окончания ХТ. При HRD-позитивном статусе и отсутствия мутации BRCA1/2 олапариб назначается в комбинации с поддерживающей терапией бевацизумабом.

Таблица 4. Варианты поддерживающего лечения после химиотерапии I линии для пациенток с РЯ III–IV стадии в зависимости от результатов молекулярно-генетического тестирования

Тип молекулярного нарушения	Вариант поддерживающего лечения
HRD позитивный, BRCA1/2 мутация есть	1.    Олапариб в течение 2-х лет (МКЗ II-A) 1 2.    Бевацизумаб до 18–22 введений (с учетом введений во время ХТ) + олапариб до 2 лет (МКЗ II-A)

HRD позитивный, BRCA1/2 мутации нет	1. 2. 3.	Наблюдение Бевацизумаб до 18–22 введений (с учетом введений во время ХТ) + олапариб в течение 2-х лет; олапариб в течение 2 лет — при противопоказаниях в бевацизумабу (МКЗ II-B) Бевацизумаб до 18–22 введений (с учетом введений во время ХТ) (МКЗ II–D)
HRD негативный,	1.	Наблюдение
BRCA1/2 мутации нет	2.	Бевацизумаб до 18–22 введений (с учетом введений во время ХТ) (МКЗ II–D)

В случае серозного рака низкой степени злокачественности и эндометриоидного рака G1-G2 II–IV стадий после окончания ХТ возможна поддерживающая эндокринная терапия ингибиторами ароматазы (в стандартных дозах) в течение 3 лет или до прогрессирования. Необходимость определения экспрессии РЭ и РП в опухоли для оценки предполагаемой чувствительности к эндокринной терапии при РЯ не доказана и не является обязательной.

Рекомендуемый алгоритм лечения РЯ в зависимости от стадии представлен на рис. 2, 3, 4.

Принципы наблюдения за пациентками с РЯ после первичного лечения до конца не определены. Результаты крупного международного исследования MRC OV-05 продемонстрировали отсутствие необходимости тщательного инструментального обследования с целью максимально раннего выявления рецидива. ХТ II линии целесообразно начинать при появлении клинических симптомов. Раннее начало ХТ II линии, например, при маркерном рецидиве, не увеличивает продолжительность жизни, но ухудшает ее качество за счет побочных эффектов лечения.

По этой причине члены рабочей группы предлагают следующий алгоритм наблюдения за пациентками:

• •    определение концентрации СА125 в плазме крови, осмотр гинеколога и УЗИ брюшной полости и малого таза, забрюшинного пространства 1 раз в 3 мес. — в течение первого года, 1 раз в 6 мес. — в течение 2-го года, далее —ежегодно;

• •    углубленное обследование (КТ брюшной полости и малого таза, рентгено-графия/КТ грудной клетки,) показано при росте СА-125, появлении жалоб или выявлении патологии при гинекологическом осмотре или УЗИ.

4.    ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВОВ РАКА ЯИЧНИКОВ, РАКА БРЮШИНЫ И РАКА МАТОЧНЫХ ТРУБ 4.1.    Критерии прогрессирования и показания к началу лекарственной терапии

Прогрессированием РЯ является наличие любого из перечисленных ниже критериев:

• •    клинические (осмотр, пальпация) или радиологические (данные инструментального обследования) признаки прогрессирования;

• •    повышение уровня СА-125, подтвержденное двумя последовательными анализами, выполненными с интервалом не менее 1 недели, с соблюдением следующих условий:

  – повышение концентрации СА-125 в 2 раза выше ВГН при нормальных предшествующих значениях;

  – повышение уровня СА-125 в 2 раза выше своего наименьшего значения, зарегистрированного во время лечения и наблюдения (при отсутствии нормализации маркера).

• 4.2.    Повторные циторедуктивные вмешательства

Признаки прогрессирования не являются абсолютным показанием для начала новой линии ХТ, а служат для оценки эффективности предыдущего лечения, в т. ч. определения длительности бесплатинового интервала. Показанием для ХТ II и последующих линий является рост опухолевых очагов и/или наличие жалоб, связанных с опухолевым ростом.

У некоторых пациенток с рецидивами РЯ могут выполняться повторные циторедуктивные вмешательства. После ранее выполненной циторедукции с достижением полного ответа после первичного лечения может обсуждаться хирургическое лечение рецидивов РЯ при соблюдении следующих условий (AGO-Score):

• •    длительность бесплатинового интервала > 6 мес.;

• •    отсутствие клинически значимого асцита;

• •    удовлетворительное общее состояние пациентки (по шкале ECOG 0 баллов).

• 4.3.    Выбор режима химиотерапии

Повторная циторедуктивная операция целесообразна только в том случае, если хирург считает возможным выполнение полной циторедукции (без макроскопически определяемой остаточной опухоли). Хирургическое вмешательство следует планировать до начала ХТ по поводу рецидива. Показания к выполнению хирургических вмешательств по поводу рецидивов «редких» гистотипов рака яичников (low-grade опухоли, светлоклеточный рак, муцинозная аденокарцинома) определяются индивидуально (рис. 5).

В соответствии с общепринятой традицией выделяют следующие типы рецидивов рака яичников:

• •    платиночувствительный: длительность бесплатинового интервала > 6 мес.;

• •    платинорезистентный: длительность бесплатинового интервала < 6 мес.;

• •    платинорефрактерный: прогрессирование во время платиносодержащей ХТ I линии либо в течение 1 мес. после ее завершения.

При выборе варианта противоопухолевой терапии следует учитывать общее состояние пациентки, длительность бесплатинового интервала, эффективность предшествующей платиносодержащей ХТ, мутационный статус генов BRCA1/2, нежелательные эффекты ранее проведенной терапии и выраженность симптомов опухолевого процесса. При платиночувствительном рецидиве показано назначение комбинации цисплатина или карбоплатина с другим противоопухолевым препаратом, не использовавшимся ранее (табл. 5). При длительности бесплатинового интервала > 24 мес. возможно повторное назначение комбинации производного платины и таксанов. При меньшей длительности бесплатинового интервала предпочтение следует отдавать использованию другой схемы платиносодержащей химиотерапии. Использование неплатиновых дуплетов (то есть схем лечения, включающих два неплатиновых агента), не рекомендуется.

При длительности бесплатинового интервала менее 6 мес. целесообразно рассмотреть назначение монохимиотерапии неплатиновыми агентами. При дальнейшем прогрессировании опухоли повторное применение платиносодержащей ХТ является предпочтительным, если ранее не было зарегистрировано прогрессирования опухоли во время ХТ производными платины. При наличии мутации в генах BRCA или необходимости быстрого достижения симптоматического эффекта целесообразно сразу проводить платиносодержащую ХТ, если ранее не было зарегистрировано прогрессирования опухоли во время ХТ производными платины (табл. 5).

В случае прогрессирования заболевания в процессе двух последовательных линий ХТ целесообразность продолжения лечения сомнительна. В этом случае рекомендуется рассмотреть возможность проведения симптоматической терапии или включения пациентки в клинические исследования.

При использовании в I линии ХТ бестаксановой комбинации включение таксанов в режим II линии является предпочтительным (в комбинации с производными платины — при платиночувствительном рецидиве и монохимиотерапия таксанами — при платинорезистентном рецидиве). Рекомендуемое количество циклов ХТ II линии составляет 4–6 при наличии эффекта и удовлетворительной переносимости. Метрономная терапия проводится до прогрессирования или непереносимой токсичности (рис. 5).

Алгоритм терапии последующих рецидивов аналогичен описанному выше.

Таблица 5. Рекомендуемые режимы химиотерапии рецидивов рака яичников

Режим химиотерапии
Комбини-	Карбоплатин AUC5–6 в/в в 1-й день 21-дневного цикла в сочетании с одним из следующих
рованная	препаратов:
химиотерапия	•    доксорубицин 40–50 мг/м 2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; •    паклитаксел 175 мг/м 2 в/в в 1-й день 21 дневного цикла (или 60–80 мг/м 2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни 21-дневного цикла, в случае еженедельного введения паклитаксела возможно еженедельное введение карбоплатина 1 AUC2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни 21-дневного цикла); •    гемцитабин 1000 мг/м 2 в/в в 1-й, 8-й дни 21-дневного цикла (доза карбоплатина в составе данного режима не превышает AUC4); •    топотекан 0,75 мг/м 2 в/в 1-й — 3-й дни 21-дневного цикла (доза карбоплатина в составе данного режима не превышает AUC5). Цисплатин 60–75 мг/м 2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла в сочетании с одним из следующих препаратов: •    доксорубицин 40–50 мг/м 2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; •    паклитаксел 175 мг/м 2 в/в в 1-й день 21 дневного цикла или 60–80 мг/м 2 в/в в 1-й, 8-й, 15-й дни 21-дневного цикла •    доцетаксел 75 мг/м 2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; •    гемцитабин 1000 мг/м 2 в/в в 1-й, 8-й дни 21-дневного цикла; •    винорелбин 25 мг/м 2 в/в в 1-й, 8-й дни 21-дневного цикла; •    этопозид 100 мг внутрь в 1-й — 7-й дни 21-дневного цикла; •    иринотекан 60 мг/м 2 в 1-й, 8-й, 15-й дни 28-дневного цикла (в случае комбинации с иринотеканом рекомендуемая доза цисплатина не превышает 60 мг/м 2 в/в в 1-й день 28-дневного цикла); приоритетный режим для светлоклеточного рака после таксан-содержащей ХТ. Оксалиплатин 100–130 мг/м 2 в/в в 1-й день в сочетании с одним из следующих препаратов: •    доксорубицин 40–50 мг/м 2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; •    пегилированный липосомальный доксорубицин 30 мг/м 2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла; •    гемцитабин 1000 мг/м 2 в/в в 1-й, 8-й дни 21-дневного цикла; •    капецитабин 2000 мг/м 2 в 1-й — 14-й дни 21-дневного цикла (приоритетный режим для муцинозного рака после таксан-содержащей ХТ). •    оксалиплатин 85 мг/м 2 в/в в 1-й день + фолинат кальция 400 мг/м 2 в/в в 1-й день + фторурацил 400 мг/м 2 в/в болюс в 1-й день + фторурацил 2400 мг/м 2 в/в инфузия в течение 46 часов, интервал между циклами 14 дней (приоритетный режим для муцинозного рака после таксан-содержащей ХТ)
Монохимио-	• Этопозид 100 мг внутрь в 1-й — 10-й дни 21-дневного цикла или 50 мг внутрь в 1-й —
терапия,	21-й дни 28-дневного цикла
метрономная	• Доксорубицин 50–60 мг/м 2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла
химио-	• Винорелбин 25 мг/м 2 в/в в 1-й, 8-й дни 21-дневного цикла
терапия,	• Гемцитабин 1000 мг/м 2 1-й, 8-й, 15-й дни 28-дневного цикла
иммуно-	• Паклитаксел 60–80 мг/м 2 в/в в еженедельно (день 1-й, 8-й, 15-й 21-дневного или
терапия	28-дневного цикла) •    Доцетаксел 75 мг/м 2 в/в в 1-й день 21-дневного цикла •    Пеметрексед 500 мг/м 2 в/в в в 1-й день 21-дневного цикла •    Метрономная ХТ: циклофосфамид 50 мг внутрь ежедневно без перерыва ± метотрексат по 2,5 мг внутрь 2 раза в день 2 дня в неделю •    Пембролизумаб 200 мг в/в в 1-й день 21-дневного цикла или 400 мг в/в в 1-й день 42-дневного цикла (при наличии в опухоли MSI-H/dMMR) (МКЗ III-A)

	Режим химиотерапии
Эндокрино-терапия	•    Летрозол 2,5 мг в сутки внутрь ежедневно •    Анастрозол 1 мг в сутки внутрь ежедневно •    Мегестрол 160 мг в сутки внутрь ежедневно •    Фулвестрант 500 мг в/м в 1-й день 28-дневного цикла (в первый месяц вводится по 500 мг 1 раз в 14 дней)
Таргетная терапия	•    Кобиметиниб 60 мг внутрь ежедневно (при мутациях в генах RAS или BRAF) (МКЗ III–C) •    Траметиниб 2 мг внутрь ежедневно (при мутациях в генах RAS или BRAF) (МКЗ II-B) •    Трастузумаб дерукстекан 5,4 мг/кг в/в 1-й день 21-дневного цикла (при гиперэкспресии HER2/neu 3 + (МКЗ III-A)

• 4.4.    Поддерживающая терапия при рецидивах рака яичников4.4.1.    Бевацизумаб

• 4.4.2.    PARP-ингибитор олапариб

Добавление бевацизумаба (7,5 или 15 мг/кг в/в 1 раз в 3 нед.; 5 или 10 мг/кг 1 раз в 2 нед. в зависимости от режима ХТ) показано пациенткам с рецидивами заболевания, если препарат не был использован ранее (МКЗ III-A). Назначение поддерживающей терапии бевацизумабом у пациенток с мутацией BRCA1/2 рекомендовано после получения PARP-ингибитора в предыдущих линиях в поддерживающем режиме. Терапию бевацизумабом следует начинать с 1–2 цикла ХТ. После окончания ХТ введение бевацизумаба следует продолжить до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Возможно повторное назначение бевацизумаба совместно с ХТ и затем в поддерживающем режиме в последующих линиях лечения.

Назначение PARP-ингибитора олапариба в качестве поддерживающей терапии (если ранее он не использовался) рекомендуется при наличии всех следующих критериев (МКЗ II-B):

• •    карцинома высокой степени злокачественности при патогенной мутации (герминальной или соматической) в генах BRCA 1/2;

• •    объективный эффект после проведения последней платиносодержащей ХТ, назначенной по поводу платиночувствительного рецидива или отсутствие признаков болезни после полной повторной циторедукции с последующей ХТ.

• 4.4.3.    Особенности лечения рецидивов рака яичников после прогрессирования на фоне терапии ингибиторами PARP

• 4.5.    Лекарственное лечение рецидивов редких гистологических типов4.5.1.    Серозный рак низкой степени злокачественности

• 4.5.2.    Светлоклеточный рак

Прием олапариба (300 мг 2 раза в сутки внутрь в лекарственной форме «таблетки для приема внутрь») желательно начать в течение 8 нед. после окончания платиносодержащей ХТ. При рецидивах РЯ, в отличие от I линии терапии лечение препаратом следует продолжать до прогрессирования или непереносимой токсичности.

Прогрессирование рака яичников после завершения терапии PARP-ингибиторами предполагает ведение пациенток согласно общим принципам лечения рецидивов. Прогрессирование в процессе поддерживающей терапии PARP-ингибиторами может быть ассоциировано со снижением эффективности последующего назначения платиновых производных. Решение о тактике лечения в данной популяции пациенток следует принимать индивидуально.

При олигопрогрессировании рака яичников (например, рост 1–3 очагов в головном мозге или легких) в процессе длительной (более 6 мес) терапии ингибиторами PARP возможно рассмотреть проведение локального лечения (хирургия или стереотаксическая лучевая терапия) с последующим продолжением терапии ингибиторами PARP. Другим вариантом является использование неплатиновых режимов химиотерапии (+/- бевацизумаб).

У пациенток с аденокарциномой low-grade возможно назначение ГТ в качестве самостоятельной линии лечения после повторной циторедуктивной операции по поводу рецидива или при прогрессировании заболевания. Определение РЭ и РП не является обязательным для назначения ГТ, поскольку рецепторный статус при РЯ не коррелирует с ответом на данный вид терапии. Лечение проводится до прогрессирования или непере- носимой токсичности.

Для пациенток с low grade серозной аденокарциномой возможно назначение MEK ингибитора траметиниба или кобиметиниба до прогрессирования или непереносимой токсичности. Препараты данного класса наиболее эффективны при наличии мутаций KRAS, NRAS или BRAF. При отсутствии данных мутаций эффективость МЕК-ингибиторов примерно равна эффективности стандартной химиотерапии.

Целесообразно тестирование на MSI/dMMR методом ИГХ при планировании лечения рецидива. При dMMR целесообразна либо комбинация ипилимумаба 1 мг/кг 1 раз в 6 недель и ниволумаба 3 мг/кг 1 раз в 3 недели, либо монотерапия ниволумабом или пембролизумабом до 2 лет (МКЗ III-A). При MSS/pMMR целесообразна либо комбинация ленватиниба 20 мг в сутки и пембролизумаба 200 мг в/в 1 раз в 3 недели (МКЗ III-A), либо комбинация анти-PD-1 препарата с бевацизумабом (МКЗ III-A).

Режимы ХТ в сочетании или без бевацизумаба аналогичны таковым для серозного рака высокой степени злокачественности (табл. 5).

• 4.5.3.    Муцинозный рак

• 4.5.4.    Карциносаркома

• 4.5.5.    Мезонефроподобная карцинома (mesonephric-like carcinoma)

При метастатическом муцинозном РЯ целесообразно выполнить ИГХ для дифференциальной диагностики с метастазами карцином ЖКТ, печени или легкого (CK7, CK20 и CDX2), а также тестирование на MSI/dMMR методом ИГХ. При MSI-H целесообразна либо комбинация ипилимумаба (1 мг/кг) и ниволумаба (3 мг/кг), либо монотерапия ниволумабом или пембролизумабом до 2 лет (МКЗ III-A).

При MSS/pMMR целесообразны режимы ХТ с включением оксалиплатина с фтор-пиримидинами или иринотекана с фторпиримидинами ; целесообразно добавление бевацизумаба к ХТ при наличии макроскопических опухолевых очагов.

Режимы ХТ в сочетании или без бевацизумаба аналогичны таковым для серозного рака высокой степени злокачественности (табл. 5).

Подбор лекарственных препаратов, эффективных для лечения сарком, не целесообразен.

Мезонефроподобная карцинома — редкая опухоль; собранная информация не позволяет обобщить данные по биологии опухоли и ее прогнозу. Лечение включает в себя хирургический этап как основной; данных по безопасности органосохраняющего лечения недостаточно.

Адъювантная и лечебная ХТ проводятся в соответствии с лечением серозной карциномы high grade (табл. 3, 5).

Часто встречается мутация KRAS или NRAS. Описана эффективность MEK-ингибитора при лечении рецидива с наличием данных мутаций.

• 4.6.    Лучевая терапия

• 4.7.    Профилактика реакций гиперчувствительности

Некоторые несерозные гистологические типы, например, светлоклеточный, муцинозный или эндометриоидный, во многих случаях локализованы в тазу, а метастазирование может быть ограничено регионарными лимфатическими узлами. При развитии резистентности несерозных гистотипов к лекарственной терапии возможно применение ЛТ рецидивных очагов и метастазов.

При лечении пациенток с анамнезом аллергических реакций (реакций гиперчувствительности) на платиновые агенты рекомендуется оценить возможность продолжения терапии платиновыми препаратами, используя следующий алгоритм.

• 1)    Оценить выраженность аллергической реакции. В случае развития аллергической реакции степени 1–3 по шкале CTCAE следует рассмотреть возможность продолжения терапии с использованием десенсибилизирующей схемы введения препарата. В случае развития аллергической реакции 4 степени по CTCAE (жизнеугрожающая реакция гиперчувствительности) препарат, вызвавший её развитие, должен быть отменен и не назначаться в последующем до консультации специалиста, имеющего опыт в проведении десенсибилизирующей терапии (аллерголог или онколог-химиотерапевт).

• 2)    При выборе протокола десенсибилизации следует руководствоваться данными специальной литературы. Протокол десенсибилизации должен включать дробное введение препарата, вызвавшего аллергическую реакцию, и профилактическое применение препаратов, снижающих риск гиперчувствительности (H1-гистамино-блокаторы, ГКС). При лечении пациенток с реакциями гиперчувствительности обязательно следование выбранному протоколу десенсибилизации при проведении каждого последующего курса лечения.

• 3)    Перед проведением терапии с использованием десенсибилизирующей схемы следует убедиться, что персонал клиники знаком с симптомами аллергических реакций, порядком действий в случае их возникновения. Должен быть обеспечен быстрый доступ к необходимым препаратам (H1-гистаминоблокаторы, ГКС, адреналин) и/или к реанимационной службе.

• 4)    При повторном развитии реакций гиперчувствительности, несмотря на следование протоколу десенсибилизации, дальнейшие решения по тактике лечения следует принимать индивидуально, с учетом соотношения риска и пользы от продолжения терапии, а также выраженности реакции гиперчувствительности.

• 5)    В некоторых случаях может быть целесообразной замена платинового агента, вызвавшего реакцию гиперчувствительности, на другой препарат того же класса (например, карбоплатина на цисплатин или оксалиплатин). При замене препарата следует учитывать спектр его токсичности и эффективности в составе используемого режима лечения.

В настоящее время отсутствуют данные, демонстрирующие преимущество какого-либо конкретного протокола перед другими возможными схемами десенсибилизации. В качестве примера можно привести следующий алгоритм действий (протокол десенсибилизации к карбоплатину). Десенсибилизация к цисплатину, оксалиплатину может проводиться по аналогичным принципам проведения лечения):

• а)    фексофенадин 60 мг (или аналогичный Н1-блокатор) внутрь 2 раза в сутки, начиная за 24 ч до проведения ХТ; 120 мг внутрь за 3 часа до ХТ;

• б)    дексаметазон 20 мг в/м, в/в или внутрь за 12 ч до ХТ; 20 мг — за 3 часа до ХТ; 20 мг в/в — за 30 мин. до ХТ;

• в)    фамотидин 20 мг (или аналогичный Н2-блокатор) в/в или внутрь за 30 мин. до ХТ;

• г)    дифенгидрамин 50 мг (или аналогичный Н1-блокатор) в /в за 30 мин. до ХТ, далее — 25 мг каждые 4 часа 3 введения;

• д)    дробное введение карбоплатина (суммарная доза препарата определяется по формуле Кальверта), доза препарата разводится дробно на 4 флакона 0,9% раствора NaCl:

• –    1 флакон — 1 /1000 суммарной дозы на 30 мл 0,9% NaCl в/в капельно в течение 30 мин.;

• –    2 флакон — 1 /100 суммарной дозы на 50 мл 0,9 % NaCl в/в капельно в течение 30 мин.;

• –    3 флакон — 1/ 10 суммарной дозы на 100 мл 0,9 % NaCl в/ в капельно в течение 60 мин.;

• –    4 флакон — вся оставшаяся доза препарата на 250 мл 0,9% NaCl в/в капельно в течение ≥ 90 мин.

Более подробная информация по реакциям гиперчувствительности и инфузионным реакциям представлена в соответствующем разделе по сопроводительной терапии (часть 2, стр. 365–386).

Рисунок 1. Рекомендуемый алгоритм первичной диагностики при подозрении на рак яичников, рак маточной трубы и первичный рак брюшины

Рисунок 2. Рекомендуемый алгоритм лечения раннего рака яичников

ДА ♦

См. схемы ХТ II линии (табл. 5)

Рисунок 3. Рекомендуемый алгоритм лечения первичного распространенного рака яичников

Пациентка после операции по поводу первичного рака яичников

Рисунок 4. Рекомендуемый алгоритм лечения первичного рака яичников после хирургического вмешательства

Рецидив рака яичников

Рисунок 5. Рекомендуемый алгоритм лечения рецидивов рака яичников том/vol. 15(3s2)2025

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Malignant Tumors