Рак предстательной железы и наследственные синдромы

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространенных видов рака в мире и одной ведущих причин смерти от рака у мужчин в экономически развитых странах [27]. В Европе заболеваемость РПЖ составляет 214 случаев на 100 000 мужчин, опережая рак легких и колоректальный рак [6], и занимает второе место среди основных причин смерти от рака у мужчин [16]. Ожидается, что из 238.590 выявленных в 2013 году в США случаев РПЖ, 29.720 умрут от данного заболевания [27]. Доля РПЖ в структуре заболеваемости мужского населения Молдовы неуклонно растет. За 5 лет (2008–2013 гг.) число впервые диагностированных заболеваний увеличилось с 242 до 388 случаев. Распространенность РПЖ в молдавской популяции в 2012 г. составила 0.063±0.0019% (1292 случая на 100.000 мужского населения).

Среди причин, которые могли быть причастны к развитию РПЖ, отмечали: географическое место проживания [19], возраст [19], инфекционные воспалительные процессы [2], этнических фон [22], диету [29], половые гормоны [15], семейные [1,3,7,13,23,30] и наследственные факторы [1,9,11,20,24]. Положительный семейный анамнез является одним из самых сильных эпидемиологических факторов риска развития РПЖ [11,20,24], который увеличивает риск для родственников первой степени более чем два раза. Вместе с тем, семейные и наследственные факторы, вызывающие развитие РПЖ, не впол-

Другим доказательством наличия генетического фактора в этиологии РПЖ является возникновение РПЖ как компонента наследственного синдрома HNPCC (hereditary nonpoliposis colorectal cancer) [4,8,12,2125,,33,34] или как проявление ПМЗН [14,35]. Более 40 лет тому назад Henry Lynch впервые сообщил о наблюдении случаев РПЖ в наследственно отягощенных раковых семьях. Не исключено, что это может быть связано с общими этиологическими факторами [10,17,18]. Это получило подтверждение в нескольких последующих исследованиях [4,8,12,21,33,34]. Авторы включали РПЖ в спектр внекишечных (экстраинтестинальных) злокачественных опухолей, характерных для синдрома Линча,

Журнал «Злокачественные опухоли»

Рак предстательной железы

Таблица 1. Распределение опухолей по органам и системам при первично-множественных злокачественных новообразованиях

Всего                                         Локализация второй опухоли

Локализация опухоли	первых опухолей	Прямая кишка	Ободочная кишка	Тело матки	Шейка матки	Яичники	Молочная железа	Желудок	Легкое	Предстательная железа	Другие локализации
Губа	17	6	6	-	-	-	-	1	3		1
Кожа	28	14	8	1	4	1	-	1	-		2
Щитовид-ная железа	5	-	1	-	3	-	-	-	-		1
Предстательная железа	8	5	2	-	-	-	-	-	-	-	1
Легкое	8	2	1	-	1	-	1	-	-		3
Желудок	11	3	4	1	-	-	-	-	-		3
Ободочная кишка	177	33	85	11	5	2	6	9	4	1	21
Прямая кишка	120	22	44	9	2	4	2	11	1	3	22
Тело матки	33	4	11	-	5	5	4	-	-		4
Шейка матки	40	6	12	2	-	-	6	-	-		14
Яичники	7	2	1	-	1	-	2	-	-		1
Молочная железа	67	10	9	8	13	8	8	1	2		8
Кровь, лимфатическая ткань	15	3	-	-	-	-	1	5	-		6
Прочие	24	8	-	-	6	-	-	1	1		8

Примечание: * — число больных четырьмя опухолями

*-число больных пятью опухолями

*-число больных шестью опухолями

Таблица 2. Частота злокачественных и доброкачественных новообразований среди родственников первой степени родства пробандов с ПМЗН, с синдромом HNPCC и колоректальным раком (CCR)

Патология у пробанда	Всего		Родственники первой
	Число пробандов	Число обследованных	Всего	Больные (%)
				РПЖ1	АПЖ	РЩЖ	РТК
ПМЗН	543	3637	405 (11.1±1.6)	2a (0.11±2.3)	3 (0.17±)	6 (0.16)	119 (3.3±1.6)
HNPCC	126	810	260 (32.1±2.9)	3 (0.8±6.3)	-	-	112 (13.8±3.2)
CCR	1788	12343	1341 (10.9±0.8)	2 (0.03)	-	1 (0.008)	262 (2.1±0.9)
Популяция				0.063± 0.0019		0.12± 0.0016	0.56± 0.004

Примечание: * — p<0.05 (по отношению к контролю)

1 — часта вычислена из числа родственников-мужчин пробандов

Рак предстательной железы и наследственные синдромы

Прямая кишка Ободочная кишка Локализация последующих опухолей Яичники      Молочная железа Желудок Другие локализации Всего последующих опухолей - 3 - - 1 - 21 - 1 - - - 1 30 1 - - - - 5 11 - - - - - - 8 - - - - - - 8 - 1 - - - - 12 4 - - 1* 2 216 - 14 - 1 - 2 137 1 2 - - - - 36 - 2 1 1 - - 44 - - - - - - 7 - - - - - 1 68 1* - 1 - - 1 18 - - - - - - 8 степени родства

Больные (%)

РТМ	РШМ	РЯ	РМЖ	РЖ	ПМЗН	РЛ	ДЗНО	ДДНО
26	8	15	26	41	22	16	51	71
(1.4±2.3)	(0.4±2.2)	(0.8±3.4)	(1.4±2.3)	(1.1±1.6)	(0.6±1.7)	(0.4±1.5)	(1.4±1.7)	(1.9±1.6)
24*	1	13	20	18	20	6	19	24
(5.8.3.5±)	(0.2)	(3.1±5.0)	(4.8±4.9)	(2.2±3.5)	(2.5±3.6)	(0.7±3.7)	(2.3±3.5)	(5.8±3.5)
72	23	28	96	188	21	87	261	300
(6.1±2.8)	(0.4±1.3)	(0.4±1.2)	(1.5±1.2)	(1.5±0.9)	(0.2±0.9)	(0.7±0.9)	(2.1±0.9)	(2.4±0.9)
0.13±	0.17±	0.07±	0.46±	0.28±	0.009C	0.51±	2.04±
0.003	0.003	0.002	0.005	0.003	0.0005	0.004	0.006

Журнал «Злокачественные опухоли»

Рак предстательной железы

Таблица 3. Частота злокачественных и доброкачественных новообразований среди родственников первой степени родства пробандов-мужчин с ПМЗН, с синдромом HNPCC и колоректальным раком a

Патология у пробанда	Всего Число         Число пробандов   обследованных		Всего	РПЖ1	АПЖ	Родственники первой Больные (%) РЩЖ        РТК            РТМ
ПМЗН	206	1463	120 (8.2±)	1 (0.14)	2 (0.3)	4 (0.3)	40 (2.7±2.6)	3 (0.4)
HNPCC	42	307	96 (31.3±4.7)	2 (1.3)	2 (1.3)	-	48 (15.6±5.2)	8 (5.3±8.5)
CCR	878	6117	578 (9.4±1.2)	-	-	-	123 (2.0±1.3)	35 (1.8±2.2)
Популяция				0.063± 0.0019		0.12± 0.0016	0.56± 0.004	0.13± 0.003

Примечание: 1 — часта вычислена из числа родственников-мужчин пробандов a — Среди 2174 родственников 337 пробандов-женщин с ПМЗН РПЖ был выявлен только в 1 (0.05%) случае.

Рисунок 1. Родословная больного Б. с синдромом HNPCC

но данные о распространенности и риске развития РПЖ были противоречивыми и его точный риск остается неизвестным. В тоже время некоторыми авторами РПЖ не был признан как один из признаков проявления синдрома HNPCC [25,28]). Исходя из предпосылок, что, ассоциация РПЖ с наследственными синдромами рака остается еще плохо изученной, нам представлялось важным оценить относительный риск РПЖ и других (внепростатных) опухолей в семьях больных с ПМЗН и с синдромом HNPCC. В настоящее время РПЖ продолжает оставаться заболеванием с неясной этиологией. Вопрос о причинах возникновения РПЖ и роли наследственных факторов в их развитии на сегодняшний день остается открытым. Поэтому простой вопрос: «Действительно ли рак предстательной железы является наследуемым?» остается еще открытым.

Материалом для исследования послужили данные регистра раковых семей (РРС), включающий сведения о 560 больных с ПМЗН и 126 пациентов с синдромом HNPCC, находившихся на обследовании и лечении в ПМСУ Институте онкологии Молдовы с 1 января 1977 г. по 31-е декабря 2013 года, и их родственников первой степени родства. У всех больных с ПМЗН и синдромом HNPCC диагнозы были подтверждены морфологически.

Идентификация наследственных синдромов, проводилась в соответствии с установленными международными критериями, для каждого из них. Диагноз ПМЗН устанавливался с применением критериев, сформулированных Billroth в 1889 году (Цит. по Neugut A. I. at al., 1999). Каждая родословная c синдромом HNPCC классифицировалась в соответствии с модифицированными амстердамскими критериями [31,32]. Изучение семейного накопления РПЖ проводилось как в семьях больных с ПМЗН, так и в семьях с синдромом HNPCC. Для исключения возможности систематического смещения выборки больных в сторону наследственно отягощенных семей, каждая семья регистрировалась через одного члена семьи, т.е. путем одиночного отбора. Из-за отсутствия полных и достоверных данных о заболевания у родственников второй степени родства и причин их смерти, в исследование включены только родственники первой степени родства. Особое внимание уделялось подтверждению диагноза онкологического заболевания у родственников I степени родства: родителей, сибсов (братьев и сестер), детей, которые затем включались в дальнейший анализ. Подтверждение диагноза осуществлялось по выпискам из историй болезни родственников,

Рак предстательной железы и наследственные синдромы степени родства

Больные (%)

РШМ РЯ РМЖ РЖ ПМЗН РЛ ДЗНО ДДНО 5 5 2 10 7 8 18 15 (0.7) (0.7) (0.3) (0.7±2.8) (0.48±2.8) (0.5±2.7) (1.2±2.6) (1.0±2.6) 1 4 2 5 11 - 7 5 (0.7) (2.7±) (1.3) (1.6±6.3) (3.6±5.9) (2.3±6.1) (1.6±6.3) - 10 35 81 11 42 140 101 (0.5±2.3) (1..8±2.2) (1.3±1.2) (0.18±1.3) (0.7±2.5) (2.2±1.2) (1.6±1.2) 0.17± 0.07± 0.46± 0.28± 0.009± 0.51± 2.04± 0.003 0.002 0.005 0.003 0.0005 0.004 0.006 находившихся на учете в Институте онкологии. При отсутствии соответствующей медицинской документации, подтверждающей диагноз, использовались анамнестические данные, полученные от двух и более родственников. В дальнейшем, на основании обнаруженного полного совпадение сведений, полученных со слов больных и из доступных медицинских документов (справок, выписок из историй болезни, архивных материалов), анамнестические данные считались вполне достоверными. В качестве контроля служили популяционные частоты указанных заболеваний.

Среди 560 пробандов с ПМЗН было 217 (38.7%) мужчин и 343 (61.3%) женщин (таб.1). У этих пациентов были выявлены 1181 опухоль, из которых 642 — последующие (вторые, третьи и т.д.) опухоли, в том числе 329 синхронных и 313 — метахронных. Средний возраст пробандов с ПМЗН — 65.4±1.7. Распределение ПМЗН по органам и системам представлено в таблице 3. У 60 (10.7%) больных были выявлены 3 и более опухоли, в том числе у 44 (7.8%) больных по 3 опухоли, у 11 (2.0%) — по 4 опухоли, у 4 (0.7%) — 5 опухолей и у 1–6 опухолей. Только у 12 (2.1%) пациентов-мужчин одна из опухолей поражала предстательную железу. У них выявлены 24 опухоли. У двух из них опухоли были синхронными, а у 10 — метахронными. У 8 пациентов с РПЖ вторые опухоли локализовались: в прямой кишке (5), ободочной кишке (2) и мочевом пузыре (1). В качестве второй опухоли РПЖ наблюдали у 4 пациентов: у 3 с раком прямой кишки и у 1 — раком ободочной кишки. Средних возраст больных с РПЖ составил 59.2±2.2 лет. Только у 2 (0.3%) пациентов первой опухолью был РПЖ.

Клинико-генеалогические сведения удалось получить у 543 пациентов с ПМЗН, в том числе у 206 про-бандов-мужчин. Среди 3637 родственников первой степени родства пробандов с ПМЗН РПЖ выявлен у 2 (0.11±2.3%), что в 1.7 раза превышает популяционный риск (0.063±0.0019%) (таб.2). Относительный риск РПЖ для родственников пациентов из семей с синдромом HNPCC составляет 0.8±6.3% и превышает таковой в контрольной группе в 12.7 раз (р<0.05). Эта частота была несколько выше (в 2.2 и 20.6 раза) в семьях только про-бандов-мужчин. Для того чтобы определить кто из родственников-мужчин первой степени родства (отец, брат, сын) наиболее подвержен РПЖ проведена оценка относи- тельного риска в семьях пробандов-мужчин. Среди 1460 родственников-мужчин 206 пробандов с ПМЗН выявлен 1 (0.14%) случай РПЖ — у сына. Выявленные сочетания РПЖ и колоректального рака могут быть случайными. Вместе с тем, такие ассоциации могут являться частью известного синдрома HNPCC.

Для оценки риска рака предстательной железы в семьях с синдромом HNPCC проведен ретроспективный анализ семей, соответствующие Амстердамским критериям, из базы данных Регистра раковых семей. Таких семей оказалось 126 (таб.2). В 42 семьях пробан-дов-мужчин с синдромом HNPCC РПЖ был выявлен у 2 (1.3%) родственников-мужчин, что превышает популяционный риск в 20.6 раза (таб.3). Эти два случая РПЖ были выявлены у сына и брата пробандов. Обращает на себя внимание тот факт, что среди родственников первой степени родства в исследуемых группах пациентов отмечается высокий уровень накопления рака органов репродуктивной системы у женщин: тела матки (1.4– 6.1%), молочной железы (1.4–4.8%) и ПМЗН (0.2–2.5%). Ярким примером выше сказанного может служить родословная пациента Б. (рис. 1).

Для того чтобы определить кто из родственников-мужчин первой степени родства (отец, брат, сын) наиболее подвержен РПЖ проведена оценка относительного риска в семьях пробандов-мужчин (таб. 3). Среди 1460 родственников-мужчин 206 пробандов с ПМЗН выявлен 1 случай РПЖ. Относительный риск РПЖ среди родственников пациентов-мужчин с ПМЗН составил 0.14%. В 42 семьях пробандов-мужчин с синдромом HNPCC РПЖ был выявлен у 2 (1.3%) родственников (брата и сына), что превышает популяционный риск в 20.6 раза.

Высокий относительный риск заболеть РПЖ для кровных родственников-мужчин пробандов с ПМЗН и синдромом HNPCC предполагает наличие унаследованной генетически обусловленной предрасположенности к развитию болезни. Вместе с тем, существует мнение, что семейный и наследственный рак простаты, по-види-мому, проявляется как сайт-специфический, а не является частью любого другого известного синдрома наследственного рака [24,28].

Учитывая, что наше исследование ограничено небольшим числом семей, эта проблема может быть в даль-

Журнал «Злокачественные опухоли»

Рак предстательной железы нейшем вновь рассмотрена, когда база данных будет пополнена дополнительным числом наблюдений.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что для индивидуумов, родственники которых поражены ПМЗН и/или наследственным неполипозным колоректальным раком, риск заболеть РПЖ в 2.2 и 20.6 раза, соответственно, выше по сравнению с теми, у которых нет семейного отягощения. Эти данные свидетельствуют о том, что синдром HNPCC должен быть включен группу наследственных синдромов повышен- ного риска развития наследственного РПЖ. Скрининг пациентов с РПЖ может быть эффективной стратегией для выявления пациентов синдрома HNPCC. Необходимы молекулярно-генетические исследования, чтобы определить генетическую основу подверженности к раку предстательной железы в этих семьях. Хотя молекулярный механизм и патогенез рака предстательной железы в описанных семьях остается неизвестным, его ассоциация с синдромом HNPCC и синдромом полинеоплазий, очевидна.