Рак щитовидной железы на фоне беременности. Обзор литературы

tHYROid CАnCeR OCCuRinG duRinG PReGnАnCY. liteRАtuRe ReVieW

А.А. Chernyаkov1, s.Y. Chizhevskаyа1,2, e.l. Choynzonov1,2, l.n. Bаlаtskаyа1,l.V. spirinа1,2, А.l. Chernyshovа1, M.R. Mukhаmedov1, O.s. dil1

1Cancer Research Institute, Тomsk National Research Medical Center, Russian Academy of Sciences

5, Kooperativny St., Tomsk, 634009, Russia

2Siberian State Medical University of the Ministry of Health of Russia

2, Moskovsky tract, Tomsk, 634050, Russia abstract introduction. Thyroid cаncer is the most common endocrine malignancies accounting for approximately 2 % of all cancers in Russiа аnd 2.3 % in the world. Several studies have reported on the influence of hormonаl status on the prognosis of thyroid cаncer, in pаrticulаr, femаle sex hormones, such as estrogens аnd progesterone, contribute to thyroid cell proliferation. In this regard, thyroid cancer occurring during pregnancy is of particular interest. the purpose of the study was to аnаlyze the literаture sources concerning thyroid cаncer occurring during pregnаncy and to evaluate the impact of pregnаncy on the progression of thyroid cancer. Mаteriаl аnd

Морфологическая классификация РЩЖ включает в себя несколько вариантов: папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический раки. В 90–95 % случаев встречаются папиллярный и фолликулярный варианты РЩЖ, возникающие из А- и В- клеток фолликулярного эпителия. Доля медуллярного рака, происходящего из парафолликулярных С-клеток, составляет 4 %. Самый редкий вариант РЩЖ – анапластический (недифференцированный), который составляет 0,2–0,5 %, его источником являются любые клетки щитовидной железы (ЩЖ) [4, 5].

Папиллярный рак чаще всего встречается в возрасте 20–30 лет, однако и в более позднем возрасте он наблюдается достаточно часто. Этот вариант РЩЖ характеризуется медленным ростом и метастазированием в регионарные лимфатические узлы, где опухолевые клетки достаточно долго могут персистировать без последующего метастазирования. Данный морфологический вариант имеет более благоприятный прогноз. Фолликулярный РЩЖ распространен среди взрослых, преимущественно в возрасте 50–60 лет. Он характеризуется ранним лимфо- и гематогенным метастазированием. Медуллярный рак является более агрессивным, при нем 10-летняя выживаемость после тиреоидэктомии не превышает 50 % [6]. Существуют семейные формы РЩЖ при синдроме множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 2А- и 2В-типов. При этом синдроме частота медуллярного рака возрастает до 25 %. Анапластический РЩЖ отличает крайне агрессивное течение за счет местного инвазивного роста и частого метастазирования.

По данным эпидемиологических исследований, злокачественные новообразования (ЗНО) щитовидной железы встречаются чаще у лиц женского пола. Различия в уровнях заболеваемости РЩЖ между лицами мужского и женского пола начинают прослеживаться после 14 лет, до этого возраста заболеваемость среди разных полов не отличается. В постменопаузальном периоде заболеваемость РЩЖ у женщин становится прямо пропорциональной возрасту и начинает приближаться к таковой у мужчин [7, 8]. Данные обстоятельства позволяют судить о вкладе женских половых гормонов в канцерогенез РЩЖ. В связи с этим особый интерес представляет РЩЖ, протекающий на фоне беременности, так как во время гестации гормональный фон женщины значительные изменяется.

Эстрогены относятся к половым гормонам стероидного ряда. Существует три «классических» варианта эстрогенов: эстрон, эстрадиол и эстриол. Самым функционально активным из них является эстрадиол, и именно у него самая высокая аффинность к соответствующим рецепторам. У женщин существуют следующие пути синтеза эстрогенов: гонадный, который локализуется в яичниках женщины; внегонадный, к которому относятся следующие локализации: печень, жировая ткань, сетчатая зона надпочечников, а также синтез эстрогенов плацентой [8]. Активирующую роль эстрогенов в отношении тиреоцитов подтверждает целый ряд наблюдений. Описано циклическое изменение объема определенных узлов ЩЖ в различные фазы менструального цикла, а также их же стойкое увеличение с наступлением менархе или беременности [8, 10].

Наличие рецепторов эстрадиола (ЭР) в нормальных и опухолевых клетках щитовидной железы, а также их взаимосвязь с морфологическим вариантом РЩЖ легли в основу множества работ. S. Xu et al. при помощи иммуногистохимических методов определили экспрессию эстрогеновых рецепторов в нормальных тиреоцитах, аденоме, узловом зобе, дифференцированном и недифференцированном видах РЩЖ [9]. Y. Lee et al., исследуя рецепторы к эстрогенам в различных морфологических вариантах РЩЖ, установили, что только в клетках папиллярного РЩЖ экспрессируются рецепторы как эстрогенов, так и прогестеронов (ПР). Причем ПР не экспрессируются в соседних с опухолями клетках ЩЖ [11]. Однако до конца остается не ясным вклад ПР в патофизиологию опухолей ЩЖ. Имеют ли они активирующее или тормозящее (протективное) влияние в отношении прогрессирования опухоли.

Различают два вида рецепторов эстрогенов (ЭР) – ЭРα и ЭРβ, которые в различных соотношениях экспрессируются во многих тканях и органах, реализуя в основном противоположные эффекты. Первые способствуют пролиферации клеток, стимуляции инвазивной активности и интенсифицируют способность к миграции. Вторые, напротив, угнетают пролиферацию и способствуют апоптозу [12–14]. Изменение соотношений видов ЭР в виде увеличения ЭРα и уменьшения

ЭРβ, а также состояния, сопровождающиеся ги-перэстрогенией, ассоциированы с агрессивными вариантами течения РЩЖ. А. Heikilа et al. пишут о необходимости более активной терапии при уменьшении экспрессии ЭРβ [15].

Важное значение при беременности имеет хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Устaновлено, что ХГЧ по своему строению подобен тиреотропному гормону (ТТГ): они имеют одинaковые по структуре α-субъединицы [16–19]. Во время нормальной беременности ХГЧ обладает активирующим влиянием на рецепторы к ТТГ в клетках ЩЖ, что приводит к резкому повышению продукции ТГ. Возросшие уровни тиреоидных гормонов по механизму отрицательной обратной связи тормозят секрецию ТТГ. Таким образом, имеет место частичное торможение гипофиза. Однако у отдельных женщин избыток ХГЧ оказывает парадоксально более выраженное стимулирующее действие, что, вероятнее всего, объясняется индивидуальными различиями в структуре гликозилированного циркулирующего ХГЧ, дисбалансом секреции ХГЧ с временной гиперпродукцией бета-субъединицы, повышением сродства к рецепторам ТТГ. Необходимо отметить, что вследствие генетических, конституциональных различий, при многоплодной беременности в связи с большой массой трофобласта наблюдается более высокий уровень концентрации ХГЧ в крови [20]. В данной ситуации продукция ТТГ гипофизом подавляется значительно [21].

Рассматривая проблему взаимосвязи РЩЖ и беременности, нельзя не упомянуть о количественном и качественном изменениях в соотношении гормонов. На ранних сроках беременности гормональные изменения обусловлены активностью желтого тела яичников, которое начинает синтезировать прогестерон. По мере своего развития плацента выполняет основную эндокринную функцию, в ней начинается синтез прогестерона, хорионического гонадотропина (ХГ), плацентарного лактогена, кортикотропин-рилизинг-фактора, эстрогенов [22, 23]. В зависимости от срока беременности наблюдается прямо пропорциональное повышение уровня практически всех гормонов в крови, за исключением ХГ. Хорионический гонадотропин достигает своего пика на 10-й нед беременности, а затем плавно снижается до 20-й нед, выходя на плато и сохраняя данный уровень на протяжении всей беременности [23].

Рассмотрев взаимосвязь беременности и щитовидной железы в зависимости от гормонального статуса женщины, логично перейти к исследованиям, касающимся течения РЩЖ на фоне беременности. Следует отметить, что точки зрения разных ученых достаточно противоречивы. В одних из первых работ, посвященных данной проблеме и датированных прошлым веком, общепризнанным считалось протективное влияние беременности на

РЩЖ. Q. Molteni et al. в 1981 г. формулируют следующее положение: достоверно не определяется ухудшение течения РЩЖ на фоне беременности. Однако в отношении данной работы следует сделать ряд замечаний. Во-первых, авторами приведено небольшое число наблюдений (40 случаев). Во-вторых, образцы в исследуемой группе были представлены не только РЩЖ, но и ЗНО слюнных желез, кожи области головы и шеи, меланомой и др. [24]. В 1994 г. в исследовании, проведенном регистром опухолей Нью-Мексико, сообщалось, что выживаемость при РЩЖ у 22 беременных женщин в возрасте 18–46 лет существенно не отличалась от таковой у небеременных женщин соответствующего возраста, также страдающих раком щитовидной железы [25]. Авторы из университете Огайо (1997) считают, что влияние беременности на течение и исход злокачественных новообразований щитовидной железы незначительно, хотя они и признают определенный вклад гормонов, продуцируемых во время беременности, в частности ХГЧ, на течение онкологического процесса. Исследование включало 61 беременную и 528 небеременных женщин. Авторы затрудняются дать точные оценки относительно взаимосвязи гормонального статуса беременной женщины и исхода РЩЖ [26].

Крайне важным представляется исследование S. Yаsmeen et al. (2005), в котором анализируется 595 случаев РЩЖ, ассоциированного с беременностью. Исследователи сделали несколько выводов: беременность не является каким-либо фоном (профилактирующим или отягощающим) для течения РЩЖ; она не влияет на исход, безре-цидивную выживаемость или смертность от РЩЖ [27]. Аналогичной точки зрения придерживаются и европейские ученые, которые в 2010 г. писали о маловероятном влиянии беременности на течение и исход дифференцированного РЩЖ [28]. Здесь необходимо сделать уточнение. Авторы рассматривают связь беременности у женщин и течения дифференцированного (папиллярный, фолликулярный) РЩЖ. В статье не упоминаются другие морфологические варианты (анапластический, медуллярный РЩЖ), которые отличаются более неблагоприятным прогнозом и высокой летальностью. Кроме того, эти гистологические варианты не обладают рецепторами к прогестерону, но экспрессируют значительное количество рецепторов эстрогенов.

В то же время есть рaботы, которые стaвят под сомнения приведенные выше выводы и утверждaют, что беременность и сопровождающее ее увеличение эстриола, в меньшей степени эстрадиола и эстрона, негaтивным обрaзом скaзывaются нa течении РЩЖ. В частности, M. Vаimаn et al. сообщают о более высокой частоте рецидива РЩЖ среди беременных женщин или женщин на первом году после родов. Высокий уровень эстрадиола в данных наблюдениях ассоциирован с более неблагоприятным прогнозом [29]. Приводятся дан- ные, что в опухолях, диагностированных на фоне беременности, экспрессия ЭРα значимо выше, чем у небеременных женщин, что расценивается как неблагоприятный прогностический признак [29, 30]. Есть также сведения о случаях прогрессирования микрокарцином ЩЖ на различных сроках гестации [31, 32].

Тем не менее большинство исследований за последние 2–3 года убедительно показывают отсутствие влияния беременности на РЩЖ. Q. Cаo et al. осуществили обширное ретроспективное исследование [33]. Они выбрали 18 332 случая РЩЖ (из них 96 ‒ беременные женщины, 18 236 – контроль). После тщательного отбора и исключения неподходящих кандидатов из контрольной группы принято решение оставить 192 случая в группе контроля. Выявлено, что значимые различия в отношении исхода и течения РЩЖ между группой контроля и группой беременных отсутствуют. Наблюдались лишь повышенные уровни свободного тироксина (15,47 [13,61–17,67] vs 14,38 [13,20–15,81] pmol/mL; p<0,001), АТ-ТПО (43,55 [31,43–71,43] vs 35,95 [28,00–48,03] U/mL; p=0,008), но схожие уровни ТТГ (1,46 [0,56–3,15] vs 1,36 [0,81–1,92] mIU/mL;