Рак вульвы. Вклад лучевой терапии в лечение заболевания

Рак вульвы (РВ) – злокачественное новообразование, исходящее из покровного эпителия наружных половых органов у женщин [1]. Рак вульвы является одним из малораспространенных гинекологических неоплазий с частотой встречаемости до 2–2,6 на 100 000 человек в год [2–6], а средний возраст пациенток с РВ составляет 68 лет [3, 6]. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женских половых органов доля рака вульвы составляет около 2–5 % [7]. Чаще всего опухоли вульвы локализуются в области больших, малых половых губ и клитора (70–75 %), но могут располагаться в области задней спайки, бартолиновой железы, иногда они представляют собой мультифокальные образования [8].

В основе заболевания лежат два основных этиологических фактора – инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) и возрастные инволютивно-атрофические процессы. Чаще встречаются 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 55, 59, 83 генотипы ВПЧ [7, 9]. Также к факторам риска относятся курение, воспалительные и атрофические заболевания вульвы, хроническая травматизация половых органов, метаболический синдром и иммунодефицит [2, 10]. В большинстве случаев гистологический вариант данной опухоли – плоскоклеточный рак [1]. Однако существуют более редкие гистологические варианты – меланома, саркома, аденокарцинома, веррукозная карцинома, базальноклеточная карцинома, болезнь Педжета, саркома [2, 11]. К развитию рака вульвы приводит дисплазия покровного эпителия половых органов (интраэпителиальная неоплазия вульвы – vaginal intraepithelial neoplasia, VIN), возникающая на фоне хронических воспалительных и дистрофических изменений, травм, трещин, присутствия ВПЧ. При отсутствии лечения происходит прогрессирование дисплазии в преинвазивный, а затем в инвазивный рак [7]. Присутствие ВПЧ при раке вульвы устанавливается в 75–85 % [7]. Однако в ряде случаев РВ может развиваться и в отсутствие вируса папилломы человека – ВПЧ-независимый рак вульвы [12]. ВПЧ-ассоциированный плоско- клеточный рак вульвы имеет лучший прогноз, чем ВПЧ-независимый [12, 13].

Опухолевое поражение вульвы может иметь различные клинические проявления, выделяются три основные формы роста опухоли: экзофитная, эндофитная и инфильтративно-отечная. При экзофитном росте опухоль имеет вид «цветной капусты». При эндофитной форме опухоль имеет вид язвы. При инфильтративно-отечной форме – ткани вульвы отечны и инфильтрированы опухолью [5].

Для классификации опухолей вульвы используются международные классификации по системе TNM (tumor, nodus, metastasis) и стадиям FIGO (Международная ассоциация акушеров-гинекологов). Диагноз злокачественного поражения вульвы ставится только на основании патологоанатомического исследования [1].

Метастазирование при раке вульвы происходит чаще всего лимфогенным путем. Первыми обычно поражаются поверхностные паховые лимфатические узлы, затем – глубокие паховые лимфоузлы, по ходу бедренных сосудов. На втором этапе вовлекаются тазовые лимфатические узлы. При раке клитора и большой железы преддверия тазовые лимфоузлы могут быть поражены, минуя паховые. Частота метастазирования в регионарные лимфоузлы зависит от размера и глубины инвазии опухоли [14].

По данным Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO), 5-летняя выживаемость при РВ I стадии составляет 61,5 %, при РВ II стадии – 33,7 %, при РВ III стадии – 25,5 %, при РВ IV стадии – 8,9 % [15]. По данным SEER 2022 (Surveillance Epidemiolog and End Results in the United States), 5-летняя выживаемость при локальном раке вульвы (ранние стадии) составляет 85,6 %, с регионарным метастазированием – 47,5 %, при отдаленных метастазах – 23,3 % [16]. Местные рецидивы чаще всего возникают в первые 2 года после лечения, поэтому больные РВ вульвы должны проходить контрольные обследования каждые 3–6 мес в течение первых 2 лет, а затем каждые 6–12 мес после лечения (FIGO).

Лечение рака вульвы

В настоящее время около 40 % больных получают только лучевую терапию (ЛТ), при этом 5-летняя выживаемость составляет 47–50 %. Лучевая терапия играет важную роль в лечении больных РВ и применяется в послеоперационном, предоперационном режимах и в самостоятельном варианте [17, 18].

На ранних стадиях заболевания показано хирургическое лечение (TisN0M0, T1aN0M0, Ib cтадии (TIbN0M0)). При отказе или противопоказаниях к хирургическому лечению возможно проведение лучевой или химиолучевой терапии. При наличии положительных краев резекции после оперативного лечения рекомендуется выполнить реоперацию, однако если вновь выявлены положительные края резекции – показана дистанционная лучевая терапия. При отрицательных краях резекции и РВ I стадии показаны наблюдение или дистанционная лучевая терапия при наличии следующих факторов риска: близкие края опухоли (до 0,5 см); лимфоваскулярная инвазия; размер опухоли более 4 см; глубина инвазии более 0,5 см; мультифокальное расположение опухоли [2].

При ранних локальных стадиях рака вульвы рекомендуется оперативное вмешательство, что позволяет получать высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости, общая выживаемость при хирургическом лечении составляет 88 %, при ЛТ – 63 %, безрецидивная выживаемость – 92 и 67 % соответственно [19]. Начиная со II стадии, существует несколько лечебных опций. Так, при минимальном распространении опухоли на нижнюю треть уретры и/или влагалища рекомендовано хирургическое лечение с дистальной уретроэктомией и/или дистальной вагинэктомией и адъювантной лучевой терапией, второй вариант лечения – химиолучевая терапия (ХЛТ) [20]. При резектабельном РВ III стадии возможно проведение операции с адъювантной химиолучевой или лучевой терапией. При нерезектабельном РВ III стадии рекомендована ХЛТ или ЛТ по радикальной программе (при наличии противопоказаний к химиотерапии или отказе пациентки от химиотерапии). Еще одной лечебной опцией при РВ III стадии является неоадъювантная химиолучевая терапия с последующей радикальной операцией. При РВ IVA стадии рекомендованы химиолуче-вое лечение или лучевая терапия (при отказе или противопоказаниях к химиотерапии). Пациенткам с РВ IVB стадии (отдаленные метастазы) рекомендуются химиотерапия или лучевая терапия по индивидуальной программе [20].

Планирование лучевой терапии

Предлучевая подготовка к лучевому лечению начинается с КТ или МР-топометрии. Положение пациентки: на спине, с разведенными ногами (позиция лягушки) на вакуумном матрасе. Реко- мендуется использовать болюс на область вульвы толщиной 0,5–1 см. Болюс на паховую область применять рутинно не рекомендуется, за исключением экстракапсулярного распространения паховых лимфоузлов и вовлечения кожи [8].

На этапе планирования лечения врач выделяет объем для облучения в зависимости от режима лечения (предоперационная, послеоперационная или радикальная радиотерапия). При планировании ЛТ обязательными для оконтуривания, с целью расчета подводимых толерантных доз по гистограммам доза-объем, являются мочевой пузырь, прямая кишка, петли тонкой кишки, головки бедренных костей [21], дополнительно можно выделить – анус, костный мозг.

Рекомендуется (American Society for Radiation Oncology, Consensus Recommendations for Radiation Therapy Contouring and Treatment of Vulvar Carcinoma 2016) создавать контуры мочевого пузыря и прямой кишки с использованием отступа на Internal target volume (ITV) для минимизации погрешности облучения при разной наполненности мочевого пузыря и прямой кишки. Мнения авторов по поводу подготовки мочевого пузыря разнятся: некоторые считают, что предлучевую топометрию и последующие сеансы лечения необходимо выполнять с полным мочевым пузырем, однако другие предпочитают лечение с «пустым» мочевым пузырем, аргументируя это лучшей воспроизводимостью. Если на топометрических изображениях прямая кишка растянута (диаметр >3,5 см), рекомендуется повторить исследование после дополнительной подготовки кишечника [18].

При планировании лечения рака вульвы предпочтительнее использовать конформные методики облучения, лучевую терапию с модуляцией интенсивности (intensity-modulated radiotherapy, IMRT) [18, 22, 23]. IMRT в настоящее время используется в протоколе NRG Oncology (Gynecologic Oncology Group [GOG] 0279 [18, 23]. Лучевая терапия с модуляцией интенсивности при РВ ассоциируется с высокими показателями послеоперационного ло-корегионарного контроля и низкой токсичностью [24]. При проведении лучевой терапии необходим регулярный визуальный (КТ) контроль укладки пациентки, положения мишени и органов риска [25].

Послеоперационная дистанционная лучевая терапия

Облучение области ложа опухоли необходимо в случае высокого риска местного рецидива. Показания к послеоперационной лучевой терапии на ложе опухоли (область вульвы): инвазия опухоли более 0,5 см; положительный край резекции; близкий край резекции (линия разреза от опухоли менее 1 см) [1]. По мнению зарубежных авторов, край резекции будет считаться близким при отступе от линии разреза до 8 мм [26, 27], что будет являться показанием к адъювантному лечению;

относительным показанием к включению вульвы в объем облучения может считаться поражение паховых лимфатических узлов. В таких случаях решение об облучении ложа опухоли принимается индивидуально.

По данным J. Yang et al., у больных с плоскоклеточным раком вульвы I–III стадии, получивших оперативное лечение в клинике Майо в 2000–18 гг., к дополнительным предикторам местного рецидива относятся поражение средней линии, мультифокальное заболевание, предраковые изменения по краям резекции и глубина инвазии >1 мм [28]. По мнению Grootenhuis N.C. et al., основным фактором риска местного рецидива РВ является положительный край резекции [29]. После анализа результатов лечения 287 больных раком вульвы в 2000–10 гг. в двух голландских экспертных центрах (медицинский центр университета Радбауда и университетский медицинский центр Гронингена) выявлено, что расстояние от края резекции до свободного края опухоли в пределах 8, 5 или 3 мм не влияло на риск развития местного рецидива. Многовариантный анализ показал более высокую частоту местного рецидива у больных с предраковыми заболеваниями (VIN) в крае резекции, а также у пациенток с РВ II стадии и выше по FIGO. Частота местных рецидивов через 10 лет после лечения у пациенток с предраковым поражением в крае резекции достигала 76 %, по сравнению с 31 % для пациентов без VIN [29].

Показаниями к облучению регионарных лимфатических узлов (РЛУ) являются макроскопические метастазы в РЛУ; >2 микроскопических метастазов в РЛУ [20]. При оперативном лечении показано выполнение биопсии сторожевого лимфатического узла (СЛУ). При негативном СЛУ рекомендуется дальнейшая тактика ведения пациентки в виде динамического наблюдения. При одиночном метастазе до 2 мм в СЛУ рекомендуется дистанционная лучевая терапия с лекарственной радиомодификацией (цисплатином). Исследование GROINSS-V II показало, что лучевая терапия на область регионарных лимфатических узлов является безопасной альтернативой пахово-бедренной лимфаденэктомии у пациенток с микрометастазами в СЛУ [30]. При метастазе в СЛУ более 2 мм предпочтительными являются выполнение полной пахово-бедренной лимфаденэктомии или проведение дистанционной лучевой терапии с лекарственной радиомодификацией. В настоящее время проводится исследование GROINSS-V III/NRG-GY024, направленное на оценку замены пахово-бедренной лимфаденэктомии на лучевую терапию СОД 56 Гр, при наличии метастаза в СЛУ более 2 мм. Исследование должно завершиться в январе 2029 г. [31].

Если имеется один положительный СЛУ и не выполнена завершающая пахово-бедренная лимфаденэктомия, то рекомендуется проведение адъювантного лечения (химиолучевая или лучевая терапия) независимо от размера этого метастаза.

При наличии двух и более положительных СЛУ или при экстракапсулярном распространении метастатической опухоли рекомендуется адъювантная химиолучевая или лучевая терапия даже после пахово-бедренной лимфаденэктомии. При положительных лимфатических узлах после пахово-бедренной лимфаденэктомии показан курс дистанционной лучевой терапии с лекарственной радиомодификацией [32]. При наличии одного патологического лимфатического узла без экстракап-сулярного распространения и пахово-бедренной лимфаденэктомии, но с такими факторами риска, как больший размер первичной опухоли, большой размер лимфатических узлов, неадекватная лимфаденэктомия и лимфоваскулярная инвазия, адъювантное лечение улучшает прогноз течения заболевания [2]. Если во время операции выявлен положительный ипсилатеральный паховый лимфатический узел, необходимо обследовать контралатеральный паховый узел.

Лучевую терапию следует начинать не позднее 6–8 нед после операции, сразу же после адекватного заживления послеоперационной раны. Общее время лечения рака вульвы (операция + ЛТ) должно занимать менее 105 дней [33]. Послеоперационная дистанционная лучевая терапия проводится в режиме стандартного фракционирования, разовая доза 1,8–2,0 Гр, 5 раз в нед. Объемы облучения в послеоперационном режиме:

– CTV-T (clinical target volume-tumor, клинический объем облучения) включает ложе удаленной опухоли, подкожную клетчатку, слизистую оболочку, исключаются кости.

– CTV-N (clinical target volume-nodus) включает тазовые и пахово-бедренные лимфатические узлы. Тазовые лимфатические узлы (общие подвздошные, наружные и внутренние подвздошные) обводятся с включением сосудов на ширину 7 мм. Пресакральная область включается в объем облучения (на 1 см кпереди от S1-S2) в случае перехода инфильтрации опухоли на влагалище. Паховобедренные лимфатические узлы включаются в общий объем с окружающими сосудами до 1,0–1,5 см (исключаются кости, мышцы и кожа) [20].

– PTV (planning target volume, планируемый объем облучения) является окончательным объемом для планирования лечения и включает отступы: CTV-T + 5–10 мм, CTV-N + 5–7 мм.

При метастатическом поражении лимфатических узлов рекомендуется обязательное добавление химиотерапевтического компонента (еженедельное введение цисплатина) к лучевой терапии для улучшения прогноза общей и безре-цидивной выживаемости [34].

Радикальная дистанционнаялучевая терапия

При невозможности проведения хирургического лечения рекомендована радикальная химиолучевая (лучевой) терапия. Объемы облучения:

– GTV-T (gross tumor volume – определяемый объем облучения) – визуализируемое, пальпируемое образование вульвы. На этапе предлучевой топометрии для лучшей визуализации опухоли возможно использование рентген-контрастных меток для выделения границ опухоли. Если при предлучевой топометрии используются КТ-изображения, важно использовать функцию fusion на этапе контуринга – совмещение изображений с МР снимками или ПЭТ-КТ изображениями.

– GTV-N (gross tumor volume-nodus) – метастатически пораженный лимфатический узел. Отступ от пораженного лимфатического узла на планируемый объем не менее 5 мм.

– CTV-T (clinical target volume-tumor, клинический объем облучения) включает GTV-T, всю вульву до поверхности кожи (с нижней частью лобковой клетчатки).

– CTV-N (clinical target volume-nodus) включает тазовые, пахово-бедренные лимфатические узлы. Расположение верхней границы поля облучения должно быть не ниже середины крестцовоподвздошного сочленения или не выше границ L4/L5 (при отсутствии поражения лимфатических узлов). При метастатическом поражении тазовых лимфатических узлов верхняя граница поля облучения должна быть на 2–5 см выше измененного лимфоузла [20]. Тазовые лимфоузлы (общие подвздошные, наружные и внутренние подвздошные) обводятся с включением сосудов на ширину 7 мм. Пресакральная область также включается в объем облучения (на 1 см кпереди от S1–S2) в случае перехода инфильтрации опухоли на влагалище. У пациенток с переходом опухолевой инфильтрации на прямую кишку регионарные периректальные лимфатические узлы должны входить в объем облучения [35, 36]. Паховые лимфатические узлы оконтуриваются как большой объем мягких тканей [20], ограниченный мышцами, а спереди – практически до кожи. Контур проходит от верхушки ветви лонной кости до нижней части малого вертела бедренной кости. Паховая граница должна быть параллельна паховой складке и располагаться достаточно низко, чтобы охватить пахово-бедренное ложе до межвертельной линии бедренных костей. Каудальной границей пахово-бедренного ложа является вершина малого трохантера бедренной кости. Объем CTV в паху не должен выходить за пределы кожи и при отсутствии поражения кожи должен быть обрезан на 3 мм (при поражении кожи CTV должен распространяться на кожу).

– PTV (planning target volume, планируемый объем облучения) является окончательным объемом для планирования лечения и включает отступы: CTV-T + 5–10 мм, CTV-N + 5–7 мм (GOG-0279 Protocol).

Лечение проводится на фоне радиомодификации цисплатином в дозе 40 мг/м2 1 раз в нед на протяжении всего курса ЛТ. Такая комбинация обеспечивает высокий уровень полного клинического ответа при приемлемой токсичности. При почечной недостаточности (клиренс креатинина 40–60 мл/мин) возможна редукция дозы цисплатина до 20 мг/м2 или использование карбоплатина (AUC2) [37, 38]. Дистанционная лучевая терапия проводится в режиме стандартного фракциони-

Таблица 1/table 1

Величины разовых и суммарных поглощенных доз, режимы фракционирования при самостоятельной брахитерапии и брахитерапии в сочетании с дистанционной лучевой терапией, медиана общей выживаемости [42]

Values of single and total absorbed doses, fractionation regimens for brachytherapy used alone or brachytherapy used in combination with external beam radiation therapy, median overall survival [42]

Параметры/Parameteres	Внутритканевая брахитерапии (n=6)/ Interstitial brachytherapy (n=6)	Сочетание дистанционной лучевой терапии и брахитерапии (n=11)/ Combination of external radiation therapy and brachytherapy (n=11)
Средняя суммарная поглощенная доза за курс брахитерапии/ Average total absorbed dose per course of brachytherapy	38 Гр/38 Gr	20 Гр/20 Gr
Средняя суммарная поглощенная доза за курс дистанционной лучевой терапии/ Average total absorbed dose per course of external radiation therapy	–	50 Гр/50 Gr
Разовая поглощенная дозы и фракционирование при брахитерапии HDR/ Single absorbed dose and fractionation in brachytherapy HDR	3,4–4,0 Гр, 2 раза в день, 8–12 фракций/ 3,4–4,0 G, 2 times a day, 8–12 fractions	3,4–4,0 Гр, 2 раза в день, 4–5 фракций/ 3,4–4,0 G, 2 times a day, 4–5 fractions
Медиана общей выживаемости (мес)/ Median overall survival (months)	62 (12–102)	33 (10–122)

Примечание: таблица составлена авторами.

Note: created by the authors.

рования, разовая поглощенная доза 1,8–2,0		Гр, 5	По данным D. Natesan et al., предоперационная
раз в нед.                                      лучевая терапия с последующей операцией имеет лучший прогноз по общей выживаемости по срав- Предоперационная дистанционная            нению с радикальной лучевой терапией (57,1 vs лучевая терапия                             41,7 %), однако эскалация дозы на опухоль более При предоперационной лучевой терапии 55 Гр и добавление лекарственной радиомодифи-объемы облучения аналогичны объемам при  кации повышают общую выживаемость и делает ее радикальном курсе ЛТ, суммарная доза на регио-   подобной при неоадъювантной ЛТ с последующей нарные зоны 45–50 Гр, на опухоль – 55–59,4 Гр операцией [40]. [8, 39]. Лечение проводится в стандартном фрак-     Предписание доз при дистанционной лучевой ционировании – разовая доза 1,8–2,0 Гр, 5 раз терапии: первичная опухоль при радикальной хи-в нед. Положение пациентки во время лечения миолучевой (лучевой) терапии должна получить аналогично положению при послеоперационной 60–70 Гр; ложе опухоли, вульва (отрицательные и радикальной лучевой терапии. Лекарственная края резекции) – 45–50 Гр; ложе опухоли, вульва радиомодификация – цисплатин 40 мг/м2. Также с (близкие или положительные края резекции) – 54– целью лекарственной радиомодификации возмож- 60 Гр; клинически и/или рентгенографически не по-но использовать цисплатин в дозе 100 мг/м2 1 раз в раженные пахово-бедренные лимфатические узлы – 3 нед и 5-фторурацил – 1000 мг/м2/сут, в 1–5-й дни 45–50 Гр; пахово-бедренные лимфатические узлы каждые 3 нед [24]. Добавление цитостатиков к лу- (метастатические, но без экстракапсулярного по-чевому лечению обязательно при положительном ражения, после оперативного лечения) – 50–55 Гр; статусе лимфатических узлов [15].                пахово-бедренные лимфатические узлы с экстра Таблица 2/table 2 Режимы фракционирования при брахитерапии рака вульвы Fractionation regimens in brachytherapy for vulvar cancer
Источники/ Researches	Медиана и величина суммарной дозы при брахитерапии в самостоятельном варианте/ Median and total dose of brachytherapy alone	Брахитерапевтическое усиление дозы после дистанционного компонента лучевого лечения/ Brachytherapy boost after external beam radiation therapy		Результаты/Results
Mahantshetty U. еt al. [42]	Медиана суммарной дозы EQD2 38,4 изоГр (35,5–46,7 Гр, альфа/ бета=10)/ Median total EQD2 dose 38.4 Gy (35.5–46.7 Gy, alpha/beta=10)	Медиана суммарной дозы EQD2 23,3 изоГр (13–37,3 Гр, альфа/ бета=10)/ The median total EQD2 dose was 23.3 Gy (13– 37.3 Gy, alpha/beta=10).		5-летняя ОВ – 82 %/ 5-year OS – 82 %
Castelnau-Marchand P. et al. [45]	26 пациенток, EQD2 60 изоГр (55–60 Гр, альфа/бета=10)/ 26 patients, EQD2 60 Gy (55–60 Gy, alpha/beta=10)		–	3-летняя ОВ – 81 %, БРВ – 57 %/ 3-year OS – 81 %, RFS – 57 %
Kellas-Sleczka S. et al. [46]	1-я группа: 8 пациенток, EQD2 15–43 изоГр (альфа/бета=10)/ Group 1: 8 patients, EQD2 15-43 isoGy (alpha/beta=10)	2-я группа: 6 пациенток, EQD2 32–42 ИзоГр (альфа/бета=10)/ 2nd group: 6 patients, EQD2 32-42 IsoGy (alpha/beta=10)		1 группа: 1- и 3-летняя ОВ составила 100 и 80 %, регрессия опухоли у всех пациенток после лечения, рецидив – у 4 из 8 больных; 2 группа: 1-летняя ОВ – 83 %, у всех после лечения регрессия опухоли, рецидив – у 4 из 6 больных/ Group 1: 1- and 3-year OS was 100 and 80 %, respectively. Tumor regression in all patients after treatment, 4 out of 8 women relapsed; Group 2: 1-year OS – 83 %, all patients had tumor regression, but 4 out of 6 patients had a recurrence
Dyk P.T. et al. [47]	50 пациенток, EQD2 51,3 изоГр (30–60 Гр) альфа/бета=10/ 50 patients, EQD2 51.3 Gy (30–60 Gy) alpha/beta=10			Локальный контроль через 1 год 72 %/ Local control after 1 year 72 %