Рак желудка: современные подходы и перспективы лечения при канцероматозе брюшины (литературный обзор)

Gastric cancer (GC) is one of the most common cancers worldwide. The majority of newly diagnosed gastric cancer cases present with distant metastases. Рeritoneal carcinomatosis (РC) is the most unfavorable type of progression of primary GC, which occurs in 14–43 % of patients. the purpose of the study was to highlight modern approaches to the treatment of GC with РC. Material and Methods. We analyzed 136 publications available from РubMed, Medline, Cochrane Library, and Elibrary databases. The final analysis included 46 studies that met the specified parameters. Results. The modern approaches to the treatment of GC with peritoneal carcinomatosis were reviewed, namely: cytoreductive surgery (CRS), combination of cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (CRS/HIРEC); neoadjuvant intraperitoneal/systemic chemotherapy (NIРS) and pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (РIРAC). The results of large randomized trials and meta-analyses were analyzed. Benefits and limitations of these trials were assessed. conclusion. The peritoneal cancer index (РCI) and the level of cytoreduction are two key prognostic factors for increasing the median overall survival. By reducing tumor volume through cytoreductive surgery, it is possible to allow tumor cells to re-enter the proliferative phase of the cell cycle and make them more sensitive to antitumor agents. The hematoperitoneal barrier is the main reason that prevents the effective delivery of drugs from the systemic bloodstream to the abdominal cavity, which is why the effect of systemic chemotherapy on peritoneal metastases is extremely limited. Intraperitoneal chemotherapy offers a more effective and intensive regional therapy, creating a so-called «depot» of a chemotherapy drug, thereby prolonging the effect of the administered drugs. Cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (CRS + HIРEC) using the combination of surgical resection, cytotoxic chemotherapy, hyperthermic ablation of the tumor and hydrodynamic flushing, is a promising approach in the treatment of GC with peritoneal carcinomatosis.

Результаты

Неоадъювантная интраперитонеальная и системная химиотерапия

(NIPS – neoadjuvant intraрeritoneal and systemic chemotherapy)

В 2006 г. предложена новая терапевтическая стратегия двунаправленной химиотерапии для пациентов с РЖ с перитонеальным канцерома-тозом, состоящая из неоадъювантной внутрибрюшинной и системной химиотерапии [16]. Данная комбинация в неоадъювантном режиме направлена на предотвращение перитонеальных метастазов. Такой подход имеет решающее значение для лечения РЖ. Попытки контролировать ПК после его развития считаются бесполезными. Гематоперитонеальный барьер является основной причиной, которая препятствует эффективной доставке агентов из системного кровотока в брюшную полость, из-за чего влияние системной химиотерапии на перитонеальные метастазы крайне ограничено [17]. Проведен ряд клинических исследований, изучающих интраперитонеальное введение противоопухолевых препаратов, которые показали обнадеживающие результаты [16].

У части пациентов (33–42 %), с положительной цитологией асцитического отделяемого до лечения, после нескольких курсов системной и интраперитонеальной ХТ при повторном исследовании асцитического отделяемого опухолевые клетки не были обнаружены [17]. Таким образом, были созданы благоприятные условия для последующего оперативного лечения [18]. Внутрибрюшная ХТ по сравнению с системной имеет ряд преимуществ: препараты, вводимые интраперитонеально, действуют непосредственно на метастатические очаги на поверхности брюшины и на свободные раковые клетки в брюшной полости; создается более высокая концентрация препарата в брюшной полости, по сравнению с внутривенным введением; за счет медленного всасывания в системный кровоток увеличивается период полувыведения и снижается системная токсичность некоторых цитостатиков [18]. По сравнению с традиционной системной ХТ внутрибрюшная химиотерапия предлагает более эффективную и интенсивную региональную терапию. Внутрибрюшное введение противоопухолевых препаратов может создать так называемое депо химиопрепарата, увеличить концентрацию лекарственных препаратов в брюшной полости и тем самым пролонгировать действие вводимых препаратов [19].

Однако у внутрибрюшной химиотерапии есть несколько недостатков, из них основным является ограниченная проникающая способность. Глубина проникновения паклитаксела (PTX), введенного внутрибрюшинно, достигает приблизительно 100–200 мкм от поверхности опухоли согласно данным визуализации флуоресцентной микроскопии [20]. Предполагается, что использование препаратов с благоприятной фармакокинетикой (медленное и нестабильное поступление в системный кровоток) при внутрибрюшной химиотерапии будет оптимальным локорегионарным лечением. При этом сочетание внутрибрюшной и системной ХТ за счет суммации эффектов может позитивно отразиться на качестве жизни и общей выживаемости пациентов [21].

Для оценки эффективности и токсичности NIPS Y. Yonemura et al. [16] предложили проспективное исследование фазы II у пациентов с РЖ с ПК. С помощью лапароскопии, лапаротомии с биопсией или цитологического исследования асцита они выявляли пациентов с синхронными метастазами в брюшину (при отсутствии других отдаленных метастазов). Во время диагностической операции, пациентам имплантировалась перитонеальная порт-система [17]. Перед химиотерапией проводилось цитологическое исследование асцитического отделяемого. Для внутрибрюшной химиотерапии использовались Таксотер 40 мг и Карбоплатин 150 мг, на водной нагрузке. Внутривенно, в тот же день, вводили Метотрексат 100 мг/м2 и 5-фторурацил 600 мг/м2 в 100 мл физиологического раствора в течение 15 мин. Этот режим проводился с интервалом в 7 дней, в количестве 2 циклов. После 2-го цикла повторяли цитологическое исследование смыва брюшины. Положительная цитология являлась критерием для проведения еще 2 циклов неоадъювантной ХТ. В случае отрицательной цитологии выполняли контрольное обследование (гастроскопию, ультразвуковое исследование и компьютерную томографию, при необходимости лапароскопию). В случае, если опухоли не показывали заметных изменений, продолжали химиотерапию. Целью режима NIPS был полный или почти полный ответ на метастазы на поверхности тонкой кишки. Гастрэктомия и париетальная перитонэк-томия, для выполнения полной циторедукции, проводились в том случае, если перитонеальные метастазы на поверхности тонкой кишки были устранены с помощью NIPS. Однако более чем у половины пациентов канцероматоз продолжал прогрессировать, несмотря на терапию [17, 19].

Для контроля перитонеальной диссеминации внутрибрюшная химиотерапия может оказаться разумной и многообещающей стратегией лечения РЖ с канцероматозом брюшины, только в случае выполнения ее после оптимального циторедуктивного оперативного лечения [19]. В настоящее время в качестве перитонеального агента активно обсуждается вопрос о применении паклитаксела. Внутрибрюшное введение паклитаксела впервые было применено при лечении рака яичников с перитонеальным канцероматозом [20]. Его клинические эффекты были подтверждены несколькими клиническими испытаниями [22]. Из-за своей большой молекулярной массы и высокой растворимости в жирах паклитаксел медленно всасывается через лимфатическую систему после интраперитонеального введения, что приводит к высокой концентрации этого лекарственного средства в брюшной полости [23].

Циторедуктивная хирургия (cytoreductive surgery)

За последние годы в мировой литературе все чаще появляются сообщения об успешном выполнении условно «радикального» хирургического вмешательства (R0) у пациентов с исходно нерезек-табельным диссеминированным РЖ после положи- тельного ответа на неоадъювантную химиотерапию, проводимую первым этапом [28, 29]. Применение агрессивной трех- (FLOT, DCF) и даже четырехкомпонентной (FOLFIRINOX) лекарственной терапии в некоторых случаях значительно сокращает объем поражения и позволяет выполнить циторедуктивную операцию. Данный подход получил название «конверсионная хирургия» [29].

Гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия (HIPEC – hyperthermic intraperitoneal chemotherapy)

Клеточная кинетика Гомперца постулирует, что на начальных стадиях рост опухолевых клеток экспоненциальный. В дальнейшем кровоснабжение опухоли уменьшается, что замедляет ее рост. Таким образом, уменьшив количество опухолевой массы за счет циторедукции, можно позволить опухолевым клеткам повторно войти в пролиферативную фазу клеточного цикла и, возможно, сделать их более чувствительными к противоопухолевым агентам. Данная теория служит основанием методов CRS и HIPEC. Важность удаления опухоли с помощью CRS дополнительно подчеркивается концепцией, согласно которой внутрибрюшная химиотерапия проникает в очаг канцероматоза путем простой диффузии, и глубина проникновения ограниченна 2–3 мм [26, 33]. Гипертермия увеличивает чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическим агентам и увеличивает эффективность некоторых цитостатиков (оксалиплатин, цисплатин, митомицин C). При этом концентрация препарата примерно в 20 раз выше, чем в плазме [31, 32]. За счет гемато-перитонеального барьера достигается минимизация системной токсичности. В настоящее время нет единого мнения относительно оптимального режима приема лекарств или стратегии дозирования. Митомицин С, цисплатин и таксаны обладают характеристиками идеального лекарства (подтвержденная системная активность, синергетическая с гипертермией активность и токсичность, пропорционально зависимая от концентрации) и являются наиболее часто используемыми агентами [13].

В 2017 г. во Франции группами BIG RENAPE и FREGAT под руководством P.E. Bonnot [34] проведено ретроспективное клиническое исследование CYTO-CHIP, в котором сравнивали группы больных РЖ с перитонеальным канцероматозом, получавших циторедуктивную хирургию (CRS) – группа А, с пациентами после циторедуктивной хирургии и гипертермической внутрибрюшной химиотерапией (CRS + HIPEC) – группа В. В исследование включено 277 пациентов, из 19 французских центров, за период с 1989 по 2014 г., получавших полную циторедуктивную хирургию (CC-0 или CC-1), из них в группу А – 97 больных, в группу В – 180 пациентов. Распространение ПК оценивали с помощью индекса перитонеального канцероматоза (PCI). Регрессивная модель пропорциональных рисков Кокса с обратной вероятностью взвешивания лечения (IPTW) на основе оценки склонности использовалась для оценки эффекта HIPEC и учета смешивающих факторов. Авторы утверждают, что HIPEC способствовал увеличению общей выживаемости. Медиана ОВ составила 18,8 против 12,1 мес (р˂0,05). Это лечение, при реализации оптимальной CRS, следует рассматривать как золотой стандарт, поскольку результаты химиотерапии остаются неудовлетворительными [34].

Лапароскопическая гипертермическая внутрибрюшная химиотерапия с последующей циторедуктивной хирургией (LS-HIPEC + CRS)

HIPEC по сравнению с системной терапией необходимы дальнейшие исследования, чтобы максимально снизить риски осложнений [35, 36].

Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением в сочетании с системной химиотерапией

(PIPAC – pressured intraperitoneal aerosol chemotherapy)

PIPAC представляет собой новый подход к внутрибрюшной химиотерапии. Впервые данная процедура была осуществлена в 2011 г. в Мюн-стерском университете (Германия) [37]. В августе 2013 г. в МНИОИ им. П.А. Герцена проведена первая процедура PIPAC в России [38]. Принцип действия методики основан на физических свойствах газов, находящихся под давлением. При введении мелкодисперсного аэрозоля отмечается более равномерное распределение химиопрепарата, увеличивается глубина проникновения в опухолевые ткани по сравнению с обычным внутриполостным введением или HIPEC [39]. Для включения в протокол лечения пациентам выполняют диагностическую лапароскопию или лапаротомию с оценкой PCI и морфологической верификацией. На первом этапе лечения проводят 4 курса системной химиотерапии по схеме XELOX. Далее 3 сеанса PIPAC с интервалом 6 нед. Между сеансами проводят 2 курса системной химиотерапии по схеме XELOX. Во время процедуры PIPAC эвакуируется асцит с замером объема жидкости. Далее через один из троакаров вводится форсунка-распылитель, подключенная к ангиоинжектору высокого давления. Осуществляется равномерное распыление растворов химиопрепаратов. Химиотерапевтический аэрозоль (цисплатин в дозе 7,5 мг/м2 в 150 мл 0,9 % NaCl, доксорубицин 1,5 мг/м2 в 50 мл 0,9 % NaCl) выдерживается в течение 30 мин на фоне постоянного карбоксипе-ритонеума (12 мм рт. ст.) [40]. Пациент выбывает из исследования, в случае прогрессирования опухолевого процесса на фоне лечения. Критерии прогрессирования: нарастание PCI, специфического асцита, отсутствие лечебного патоморфоза, появление отдаленных лимфогенных и гематогенных метастазов, ургентных осложнений. В случае эффективного лечения пациенту выполняется циторедуктивная хирургия. Медиана общей выживаемости составила 15,6 мес против 12 мес при химиотерапии, но несколько хуже, чем при CRS + HIPEC, – 18,8 мес (р˂0,05) [40]. В связи с чем целесообразнее выполнять циторедуктивное оперативное лечение в комбинации с HIPEC, однако данная опция возможна только в крупных онкологических центрах.

Заключение