Раннее выявление когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом

¹Введение. Рассеянный склероз (РС) представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое характеризуется распространенными очагами поражения головного и спинного мозга. РС приводит к развитию двигательных, чувствительных и патопсихологических симптомов, и все они могут появляться независимо друг от друга. Нарушения когнитивных функций выявляются у 43-72% пациентов с рассеянным склерозом [1–3] и регистрируются на разных стадиях и при различных типах течения заболевания. Как и другие проявления РС, когнитивные нарушения отличаются изменчивостью и неоднородностью [4–6]. Тем не менее деменция встречается редко, а более распространенным вариантом является «мягкий» или «латентный» тип проявлений [7].

Широкое использование методов нейровизуализации у пациентов с РС способствует лучшему пониманию структурных и функциональных изменений головного мозга, характерных для данного заболевания, хотя многие аспекты требуют дальнейшего изучения. По данным проведенных морфофункциональных сопоставлений, свой вклад в развитие когнитивной дисфункции вносят повреждения как белого, так и серого вещества [8, 9]. Четких данных о прямой причинно-следственной связи между когнитивными нарушениями (КН) и структурой повреждения ЦНС, длительностью заболевания и типом течения получено не было [10].

Наиболее распространенные когнитивные симптомы при РС включают в себя нарушения внимания, скорости и эффективности обработки информации, кратковременной и долговременной памяти и зрительно-пространственной ориентации [1, 10]. Эти нарушения существенно влияют на социальную адаптацию пациентов, нарушая их способность выполнять домашние дела, участвовать в общественной жизни, активно трудиться. Таким образом, когнитивный дефицит нарушает те аспекты повседневной жизни, которые определяют общее качество жизни больного [11–14].

Анализ научной литературы показывает выраженное разнообразие психологических нарушений, наблюдаемых у больных PC, и наличие различных точек зрения по поводу их происхождения. Можно также отметить недостаточное число работ, посвя-

щенных анализу корреляций данных нарушений с клиническими и параклиническими особенностями заболевания. Тем не менее выявление таких корреляций может стать основой для разработки новых диагностических и прогностических стратегий, а также медико-социальных реабилитационных программ с целью оптимизации ведения данного контингента больных. Перспективной целью является поиск инструментов, позволяющих осуществлять раннее выявление когнитивной дисфункции у пациентов с рассеянным склерозом. Раннее выявление когнитивных нарушений позволит осуществлять более раннее и, возможно, более эффективное лечение.

Цель : изучение когнитивных нарушений у больных рассеянным склерозом с акцентом на нарушения скорости и эффективности обработки информации и выявление закономерностей данных нарушений в зависимости от длительности и тяжести заболевания.

Материал и методы . Исследование проводилось в соответствии с международным стандартом качества научных исследований (Good Clinical Practice). До включения в исследование у всех участников получено письменное информированное согласие. В исследовании участвовали 50 пациентов с установленным диагнозом: «Клинически достоверный рассеянный склероз, в соответствии с критериями МакДональда 2010 г.» У всех пациентов наблюдалось рецидивирующее-ремитирующее течение заболевания. Пациенты находились в стабильном состоянии в течение, как минимум, 30 дней до включения в исследование. У всех пациентов на протяжении последнего года наблюдалось, как минимум, одно клиническое обострение или, как минимум, два обострения в течение последних двух лет. Среди обследованных были 34 женщины и 16 мужчин. Возраст пациентов колебался от 14 до 43 лет. Длительность заболевания к моменту исследования составила от 1 года до 25 лет. Пациенты с первично и вторично прогрессирующим типом течения в исследование не включались.

Суммарная оценка неврологического дефицита проводилась по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS). Скорость и эффективность обработки информации изучалась при помощи символьно-цифрового теста (SDMT) и теста PASAT-3. Символьно-цифровой тест включает набор цифр от 1 до 9, каждая из которых ассоциирована с определенным символом. Пациенту дается задание заполнить пустой бланк цифрами, кото- рым соответствует определенный символ. Балльной оценкой является общее число правильно внесенных цифр в соответствии с символами в течение 90 секунд. Результаты, полученные в исследовании, сравнивались с нормативными показателями, представленными в брошюре по проведению исследования [14]. Тест PASAT-3 (Paced Auditory Serial Addition Test) — слуховой тест на сложение чисел в заданном темпе (каждые 3 секунды) выполнялся согласно оригинальной инструкции [15].

Всем больным проведено исследование когнитивного вызванного потенциала (КВП) Р300 на аппарате Нейрон-спектр-5 (Нейрософт). В качестве анализируемых параметров выступали латентности основных пиков при регистрации когнитивного вызванного потенциала на основе парадигмы «add — ball». Соотношение значимых и незначимых аудиосигналов было 1:3 с частотой звука 1000 Гц и 2000 Гц соответственно, интенсивностью 60 дБ.

Анализ данных проводили с использованием программного обеспечения SPSS для Windows (версия 22.0, SPSS, Chicago IL). Характер распределения данных оценивался графическим методом и методом Шапиро — Уилка. Описание признаков, имеющих нормальное распределение, представлено в виде M±SD, где М — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение; для признаков с распределением, отличным от нормального, результаты представлены в виде Ме [Ԛ1; Ԛ3], где Me — медиана, Ԛ1 и Ԛ3 — первый и третий квартили. Для обработки данных с нормальным типом распределения использовали параметрические методы: t-тест для независимых группировок, парный t-тест. При характере распределения данных, отличном от нормального, применяли непараметрические методы: критерий Манна — Уитни, критерий Вальда — Вольфовица, критерий χ2, критерий Вилкоксона, критерий знаков. При оценке факторов, изменяющихся в результате увеличения длительности заболевания РС, использовался множественный логистический регрессионный анализ; регрессионный — для оценки отношения шансов возникновения изменений по данным когнитивных тестов и результатов когнитивных вызванных потенциалов. Переменные с одномерной р, равной 0,05, выбраны в качестве кандидатов в многомерном анализе. В качестве статистического метода оценки влияния исследуемых групп на переменные отклика, по данным результатов психофизиологических тестов и когнитивных вызванных потенциалов, использовался однофакторный ANOVA.

Результаты . Все обследованные пациенты разделены на две группы в зависимости от длительности течения заболевания. В первую группу включены 34 пациента с длительностью заболевания от 1 до 3 лет (группа 1). Возраст больных первой группы колебался от 14 до 43 лет, а степень неврологического дефицита составила от 1 до 4 баллов по шкале EDSS. Вторую группу составили 16 больных со сроком заболевания от 4 до 25 лет (группа 2). Возраст пациентов второй группы также колебался в диапазоне 14–43 года, а неврологический дефицит от 1 до 6 баллов по EDSS.

Каждая группа оценивалась отдельно с целью выявления статистически значимых изменений по данным когнитивных тестов и показателей когнитивных вызванных потенциалов для поиска наиболее чувствительного инструмента выявления ранних признаков когнитивной дисфункции. Клинико-демографическая характеристика каждой группы исследования представлена в табл. 1.

Таблица 1

Клинико-демографическая характеристика групп пациентов

Показатели	Группа 1 (n=34)	Группа 2 (n=16)
Возраст, годы	26,5 [22,5; 32,8]	31,0 [22,3; 39,0]
Возраст начала заболевания, годы	27,0 [24,3; 34,0]	41,5 [25,3; 47,3]
Длительность заболевания, годы	1,5±0,7	9,3±6,8
EDSS, баллы	2,0±1,0	4,0 [1,0; 4,0]
Соотношение М:Ж	1:2,4	1:1,7

Сравнение показателей слухового теста на сложение в заданном темпе (каждые 3 секунды) PAS-AT-3 в группах не показало достоверных отличий. Показатели теста PASAT-3 в группах сравнения представлены в табл. 2.

Таблица 2

Показатели теста PASSAT в группах пациентов

Показатель	Группа 1	Группа 2
Общее количество правильных ответов, абс.	36 [29; 49]	35 [28; 50]
Общее количество правильных ответов, %	61,3 [47,3; 81,3]	58,3 [46,6; 84,2]
Количество правильных ответов в I части, абс.	20 [16; 27]	19 [12; 26]
Количество правильных ответов во II части, абс.	20 [14; 26]	17 [14; 24]
Количество ошибок, абс.	5±5	5 [2; 8]
Количество пропусков, абс.	14 [5; 25]	19±15

Как видно, пациенты обеих групп имеют практически идентичные результаты выполнения теста на сложение чисел. Незначительная тенденция к уменьшению числа правильных ответов во второй части теста не является достоверной. Данный тест, направленный на оценку объема слухоречевой рабочей памяти и внимания, не показал существенных изменений у пациентов с РС и не имеет корреляции с длительностью заболевания.

Результаты выполнения символьно-цифрового теста (SDMT) у большинства пациентов обеих групп находились в пределах возрастной нормы. Только 8,8% больных первой и 12,5% второй группы имели показатели ниже возрастной нормы. Отличия групп по результатам выполнения данного теста выявлено не было. Показателей теста SDMT в группах больных представлены на рисунке.

Проведено исследование корреляции показателей данных тестов и тяжести заболевания. Зависимости результатов обоих тестов и выраженности неврологического дефицита по шкале EDSS также не было выявлено.

Достоверные различия сравниваемых групп пациентов отмечены только при анализе параметров вызванного когнитивного потенциала (табл. 3). Показатели всех пиков КВП имели отчетливые разли-

до 3 лет                         от 4 и более лет

Группа

Столбцы ошибок: 95% дов. инт.

Показатели теста SDMT в группах больных чия с тенденцией к уменьшению латенции первого и второго негативного и позитивного пиков в группе 2. Латенция третьего негативного и позитивного пиков во второй группе скачкообразно возрастала и достоверно отличалась от показателей первой группы.

Таблица 3

Параметры когнитивных вызванных потенциалов в группах больных

Латенция основных пиков (мс)	Группа 1	Группа 2
P1	105,0 [83,5; 131,0]	95,0 [72,8; 123,0]
N1	158,0 [125,5; 177,0]	136,0 [114,3; 167,8]
P2	210,5 [181,8; 220,0]	196,0 [185,5; 212,5]
N2	253,5 [209,0; 284,8]	248,0 [222,5; 311,8]
P3	321,0 [287,0; 345,8] *	337,0 [393,5; 365,3] *
N3	384,0 [339,0; 423,0] *	400,0 [376,8; 427,8] *

Примечание: * — различия в группах достоверны (р<0,05).

Обсуждение. По данным литературы, нарушения когнитивных функций выявляются у 43-72% пациентов с рассеянным склерозом. Наиболее распространенные когнитивные симптомы при РС включают в себя нарушения внимания, памяти, скорости и эффективности обработки информации. Эти нарушения усугубляются по мере прогрессирования заболевания и, безусловно, влияют на общее качество жизни больного. Разработка инструмента скрининга ранних признаков когнитивной дисфункции у пациентов с рассеянным склерозом позволит создать новые диагностические и прогностические стратегии, а также эффективные реабилитационные программы.

Когнитивные скрининговые тесты PASSAT и SDMT, направленные на оценку оперативной памяти, внимания, скорости и эффективности обработки информации, в проведенном исследовании не показали корреляции с длительностью течения заболевания. Не выявлено зависимости показателей данных тестов и от выраженности неврологического дефицита, который отражает активность процесса при рецидивирующе-ремитирующем РС. Данные тесты позволяют проследить динамику процесса и отклик на терапию у отдельного больного, но не могут выступать в качестве инструмента скрининга ранних признаков когнитивных нарушений у молодых пациентов с рассеянным склерозом.

В научной литературе последних лет есть работы, доказывающие взаимосвязь низкой амплитуды и увеличенной латенции потенциала Р300 и когнитивной дисфункции у пациентов с рассеянным склерозом. Исследователи обосновывают данную взаимосвязь тем, что такие факторы, как уменьшение амплитуды и увеличение скорости сигнала, ограничивают возможности когнитивного отклика [16]. В нашем исследовании также было получено значимое увеличение латенции потенциала Р300 в группе пациентов с рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом по мере увеличения длительности и тяжести заболевания. Данный фактор послужил основой для создания множественной логистической модели.

В первую модель включено большинство показателей когнитивных скрининговых тестов, длительность и возраст начала заболевания. Сформированная модель не имела достаточной надежности, что свидетельствовало о низкой значимости включенных в анализ регрессоров. Надежность второй модели возросла до приемлемых значений лишь после выключения в нее переменной «латентность Р300». Надежность увеличилась до значений 0,328 по R-квадрат Кокса и Снелла. Данные двух сформированных моделей представлены в табл. 4.

Таблица 4

Параметры моделей логистического регрессионного анализа

Основные показатели модели	Модель1	Модель 2
–2 Log-правдоподобие	47,357	41,146
R-квадрат Кокса и Снелла	0,240	0,328*
R-квадрат Нэйджелкерка	0,333	0,452*
Чувствительность	90,3	86,7
Специфичность	43,8	56,3
Общая надежность	74,5	76,1

В табл. 5 отображены параметры ROC-кривых предложенных моделей. Графическое отображение множественного логистического регрессионного анализа показывает возрастание надежности второй модели при включении в анализ латентности Р300.

Таблица 5

Параметры ROC кривых предложенных моделей

Основные показатели ROC кривой	Модель 1	Модель 2
Область	0,773	0,846
Стандартная ошибка	0,075	0,063
Асимптоматическая значимость	0,003	0,001
Нижняя граница 95% ДИ	0,627	0,722
Верхняя граница 95% ДИ	0,919	0,969

По данным анализа ANOVA, значимость Р300 соответствовала 0,045, в то время как значимость латентностей более ранних пиков и данных скрининговых когнитивных тестов не превышала 0,2.

Заключение. Таким образом, проведенное исследование позволяет подтвердить значимое увеличение латентности Р300 на фоне стабильных показателей когнитивных тестов и ранних пиков когнитивных вызванных потенциалов, что свидетельствует о возможности использовать данную методику для ранней диагностики когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом.

Данное исследование является начальным этапом работы по поиску инструмента скрининга ранних проявлений когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом. В дальнейшем планируется расширить исследование с модернизацией его дизайна. Предполагается увеличение когорты обследованных больных за счет пациентов с первично и вторично прогрессирующим течением рассеянного склероза, расширение дизайна исследования с оценкой чувствительности других скрининговых когнитивных шкал (Монреальская шкала оценки когнитивных функций — МоСА), батарея лобных тестов и др.), с включением анкет и опросников, выявляющих аффективные нарушения.