Ранние результаты лучевой терапии местнораспространённого рака органов головы и шеи в режиме ускоренного фракционирования

Рак органов головы и шеи (ОГИШ) – это гетерогенная группа заболеваний, включающая в себя злокачественные новообразования носа, гортани, глотки, придаточных пазух и слюнных желез. Ежегодно в мире выявляется около 550 тыс. новых случаев рака ОГИШ [1]. В России опухолями ОГИШ каждый год заболевает более 20 тыс. человек. Это составляет 7,1% в структуре злокачественных новообразований [2]. Обращает на себя внимание средний возраст пациентов с раком ОГИШ. Вероятность развития данной патологии многократно возрастает к 50-55 годам. Около 60-70% пациентов на момент постановки диагноза находятся в активном трудоспособном возрасте.

По данным статистики, лишь одна треть больных начинает лечение на I-II стадиях заболевания (T1-2N0) [3]. Согласно ряду современных рекомендаций комбинированное лечение является стандартом в лечении местнораспространённых форм рака ОГИШ [4, 5]. При операбель-

Гордон К.Б .* – н.с., к.м.н.; Гулидов И.А. – зав. отд., д.м.н., проф.; Семёнов А.В . – м.н.с.; Раджапова М.У . – в.н.с., к.м.н.; Севрюков Ф.Е. – зав. отд., к.м.н. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

ном процессе рекомендовано хирургическое вмешательство с дальнейшей адъювантной терапией. При нерезектабельных опухолях или отказе пациента от операции вариантами лечения являются лучевая терапия, химиотерапия или сочетание этих двух методов. Но чаще всего больные получают симптоматическое лечение [6].

Обращают на себя внимание и неудовлетворительные результаты терапии местнораспространённых форм заболевания: локальный рецидив при неоперабельном раке III-IV стадий при проведении только консервативного лечения происходит в 50-60% случаев в течение 2 лет. Регионарный рецидив заболевания выявляется у 20-30% пациентов в течение этого же срока. Общая пятилетняя выживаемость в случае рецидива после консервативного лечения составляет 25% [7].

Основными путями возможного повышения эффективности лучевой терапии являются эскалация суммарной дозы на опухоль и/или сокращение общего времени лечения для противодействия эффекту репопуляции опухолевых клеток [8, 9]. Budach et al. продемонстрировали увеличение показателя общей выживаемости в среднем на 12 месяцев при одновременной хи-миолучевой терапии местнораспространённых форм рака ОГИШ по сравнению с самостоятельным лучевым лечением [10]. Имеется также российский опыт, демонстрирующий преимущество одновременного химиолучевого лечения по сравнению с лучевой терапией местнораспространённого рака ОГИШ [11].

В работе Bourhis et al. [12] было доказано, что изменение режима фракционирования может являться путём повышения эффективности лучевой терапии. Нетрадиционные режимы фракционирования продемонстрировали увеличение 5-летней общей выживаемости на 3% (p=0,003), а режим гиперфракционирования повышал общую выживаемость на 8,2% (по сравнению с конвенциональным облучением, p=0,02).

В работах российских авторов также существуют предпосылки к дальнейшему изучению проблемы применения нетрадиционных режимов фракционирования, в том числе при использовании современной протонной терапии [13-15].

Интенсификация лучевой терапии хоть и обладает доказанной эффективностью, однако зачастую сопряжена с увеличением частоты развития явлений ранней и поздней токсичности. Большие объёмы облучения и близкое расположение критических структур не всегда оставляют возможность для эскалации суммарной очаговой дозы. Однако высокий риск локорегионар-ного рецидива у пациентов с местнораспространённым раком ОГИШ направляет специалистов на поиск оптимальной методики лучевой терапии, обеспечивающей высокий уровень локоре-гионарного контроля при допустимых уровнях ранней и поздней токсичности лечения.

Цель исследования: оценить непосредственную эффективность и раннюю токсичность лучевой терапии местнораспространённых форм плоскоклеточного рака органов головы и шеи III-IVB стадий в режиме умеренного гипофракционирования (с разовой очаговой дозой 2,4 Гр) в самостоятельном варианте и в сочетании с радиосенсибилизирующей химиотерапией.

Материалы и методы

Клинический материал представлен результатами лечения 69 больных с впервые выявленным, морфологически верифицированным диагнозом рака органов головы и шеи III-IVB стадий. В 100% случаев это был плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки. Соотношение мужчин и женщин составило 4,3:1. Средний возраст – 52,2±3,53 лет. Перед началом лечения общее состояние больных оценивали по шкале Карновского. Среднее значение составило 80 баллов.

Стадию заболевания устанавливали в соответствии с международной классификацией TNM (7-е издание) [16].

Таблица

Распределение больных в зависимости от стадии заболевания

Стадия заболевания	Число больных
III	33
IVA	16
IVB	20
Всего:	69

У 49 (70,0%) пациентов имелось метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. У 20 (30,0%) пациентов местнораспространённая форма заболевания была обусловлена размерами первичного очага.

Лучевую терапию в самостоятельном варианте получили 16 (23,2%) пациентов, лучевую терапию с индукционной химиотерапией (от одного до трёх циклов) – 28 (40,5%) пациентов. Одновременное химиолучевое лечение проведено 25 (36,3%) пациентам.

Были использованы методики конформного облучения, трёхмерного планирования, трёхмерной визуализации мишени (рис. 1). Разовая очаговая доза на первичный опухолевый очаг составляла 2,4 Гр. Облучение проводилось один раз в день, 5 дней в неделю, до суммарной очаговой дозы 60-62,4 Гр, что соответствует 64,5-67 Гр (EQD2), подведённым в режиме конвенционального облучения. Профилактическое облучение лимфатических коллекторов шеи проводилось до суммарной очаговой дозы 46-48 Гр (эквивалентно 49,4-51,6 Гр в режиме традиционного фракционирования). При этом выигрыш в сроках проведения облучения по сравнению с традиционным режимом составил 5-6 дней.

Рис. 1. Пример дозного распределения 3D-конформной терапии по поводу плоскоклеточного рака носоглотки. Оценку лучевых нагрузок на органы риска при изменённом режиме фракционирования проводили по линейно-квадратичному уравнению.

Через 4 недели после окончания курса лучевой терапии проводили оценку степени регрессии опухоли и поражённых лимфатических узлов. При неполной регрессии регионарных метастазов через 4-6 недель после окончания лучевого лечения больным выполняли лимфодис-секцию, при неполной регрессии первичного опухолевого очага и операбельном процессе – хирургическое вмешательство, при неоперабельных опухолях была применена системная химиотерапия.

В качестве системной химиотерапии использовали сочетание препаратов платины и 5-фторурацила; 4 пациента получили сочетание препаратов платины, 5-фторурацила и таксанов.

Пациентам проводили сопроводительную симптоматическую терапию, при снижении нутритивного статуса – энтеральную нутритивную поддержку.

Оценку состояния слизистых оболочек верхних дыхательных путей для определения степени мукозита в зоне облучения проводили в соответствии со шкалой RTOG/EORTC. При развитии острого лучевого мукозита (RTOG 3-4) в лечении делали вынужденный перерыв до стихания реакций слизистой оболочки. В рамках исследования фиксировали время перерыва и суммарную дозу, на которой в лечении делали перерыв.

Полученные данные были обработаны с применением общепринятых методов вариационной статистики с использованием стандартных пакетов программ статистического анализа Statistica.

Результаты

Непосредственную эффективность лучевой терапии оценивали спустя 4 недели после окончания курса лучевой терапии и стихания ранних лучевых реакций согласно рекомендациям RECIST 1.1. Для оценки регрессии опухоли, согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, использовали эндоскопические, ультразвуковые и рентгенологические методы исследования. Всем пациентам проводили оценку состояния слизистых оболочек верхних дыхательных путей и кожных покровов. Лучевые реакции разной степени выраженности по окончании курса лучевой терапии были зарегистрированы у 100% пациентов.

Мукозиты 3-4 степени развились у 7 (43,8%) пациентов, получивших курс лучевой терапии в самостоятельном варианте, 9 (32,2%) пациентов в группе с индукционной химиотерапией, 8 (32,0%) пациентов в группе симультанного химиолучевого лечения. Однако эти данные не позволяют утверждать, что химиолучевое лечение по уровню ранней токсичности сравнимо с самостоятельной лучевой терапией. Лучевая терапия в самостоятельном варианте, как правило, применялась в случаях обширного опухолевого поражения, выраженного болевого синдрома, изначально ослабленного соматического статуса пациента. По нашему мнению, данные факторы послужили причиной развития столь частых лучевых реакций тяжёлой степени в группе самостоятельной лучевой терапии.

У 46 (66,6%) пациентов был проведён непрерывный курс лечения. 23 пациентам из-за развившихся лучевых реакций (мукозит 3-4 степени, присоединение инфекции, общее ухудшение самочувствия) в лечении был сделан вынужденный перерыв. Средняя продолжительность перерыва составила 16 дней. 100% пациентов, прошедших курс лучевой терапии в самостоятельном варианте, перенесли его без перерыва. В группе с индукционной химиотерапией таковых оказалось 42,8%, симультанной – 20,8%.

Объективный ответ опухоли на лучевую терапию был зарегистрирован у 63 (91,3%) пациентов. Обращает на себя внимание тот факт, что полная регрессия опухолевого очага чаще наблюдалась в группах с индукционной и симультанной химиотерапией (63,2% против 37,0% в группе самостоятельной лучевой терапии). Выявлены значимые различия в пользу добавления в схему лечения местнораспространённых форм рака головы и шеи химиотерапии в любой из вариаций по сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте (p<0,05).

Время наблюдения за группой больных варьируется от 1 до 20 месяцев, медиана наблюдения составляет 5,5 месяца, средний срок наблюдения – 7,3 месяца. Однолетняя общая выживаемость (рис. 2) при этом составляет 71,8±7,0%. Уровень локального контроля (рис. 3) в течение 12-месяцев – 66,1±8,3%.

Рис. 2. Показатели общей выживаемости.

Рис. 3. Показатели локорегионарного контроля.

Обсуждение

Имеющиеся на сегодняшний день данные указывают на необходимость изучения эффективности и целесообразности применения нетрадиционных режимов фракционирования в лучевой терапии рака ОГИШ. Режим ускоренного фракционирования значительно снижает время пребывания больного в стационаре при сохранении приемлемого уровня токсичности лечения и достаточно высокой эффективности. Известно, что на радиорезистетность рано реагирующих на облучение опухолей, к которым относится плоскоклеточный рак, оказывает влияние скорость клеточной репопуляции. Под репопуляцией понимают процесс регенерации тканей вскоре после облучения. С увеличением общего времени облучения радиоустойчивость тканей увеличивается. Данные литературы указывают на повышение риска локорегионарного рецидива при пролонгированном лечении [17]. По данным Suwinski et al. [18], каждый день перерыва свыше 6 дней увеличивает вероятность рецидива заболевания на 2%. Следует отметить, что даже в течение коротких промежутков между облучениями, например выходными днями, клеточная популяция продолжает расти. Однако радиорезистентность ткани остаётся на прежнем уровне [19].

Вынужденные перерывы в лечении плоскоклеточного рака ОГИШ, как правило, приходятся на 3-4 недели курса в связи с развитием тяжёлых лучевых мукозитов. Данный период совпадает с увеличением скорости пролиферации опухолевых стволовых клеток [20]. Следовательно, перерыв в лечении может привести к значительному снижению уровня локорегионарного контроля.

Изменённые режимы фракционирования, как и проведение одновременного химиолуче-вого лечения, являются дополнительными факторами агрессии. Следовательно, они увеличивают вероятность вынужденного перерыва. Мы считаем, что схема применения симультанной химиотерапии вместе с лучевой терапией в режиме ускоренного фракционирования требует тщательного отбора больных. Внимательное отношение к предлучевой подготовке (санация полости рта, удаление съёмных металлических конструкций) и качеству сопроводительной терапии – два других фактора, способных уменьшить число вынужденных перерывов в данной группе больных.

Заключение

Лучевая терапия плоскоклеточного рака головы и шеи в режиме ускоренного фракционирования с разовой очаговой дневной дозой 2,4 Гр (в самостоятельном варианте и в сочетании с химиотерапией) является эффективным методом с приемлемым уровнем ранней токсичности. 100% пациентов, начавших курс, закончили его, получив запланированную дозу лучевой терапии. Суммарная очаговая доза составляла 60,0-62,4 Гр, эквивалентных 64,5-67,1 Гр в конвенциональном режиме фракционирования. Интенсификация лучевого лечения позволяет значительно сократить его продолжительность при отсутствии вынужденного перерыва. Радикальный курс лучевой терапии в режиме ускоренного фракционирования занимает 5-6 недель против 7-8 недель в режиме традиционного фракционирования. Это позволяет говорить о том, что метод является экономически целесообразным. Однако требуются чёткие показания к применению данного метода, особенно при проведении одновременного химиолучевого лечения. Необходимо дальнейшее наблюдение за группой пациентов для оценки рисков развития поздних осложнений лучевой терапии, получения данных общей выживаемости и локорегионарного контроля при длительных сроках наблюдения.