Расчёт фармакокинетических и дозиметрических характеристик микросфер альбумина, меченных 188Re, при различных путях введения

Микросферы на основе сывороточного альбумина крови человека (МСА) являются уникальным транспортом для селективной доставки разнообразных лекарств и радиоизотопов к очагам поражения органов и тканей. В отличие от микросфер, полученных из других материалов (ионообменные смолы, стекло, полимеры, желатин и др.), МСА обладают целым рядом преимуществ, таких как простота получения, биосовместимость, способность метаболизироваться в организме без образования токсических продуктов. Кроме того, МСА способны связывать радионуклиды с разными химическими свойствами за счёт пористой структуры и высвобождать их одновременно с протеолизом денатурированного белка [1].

Радиоактивные микросферы широко применяются в ядерной медицине для диагностики и терапии онкологических и неонкологических заболеваний. Оптимальными для этих целей явля-

ются β-излучающие радионуклиды: 90Y, 131I, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re и др. [2]. Например, микросферы, меченные 90Y и 166Ho, в настоящее время успешно применяются для трансартериальной радиоэмболизации химиорезистентного и неоперабельного рака печени [3]. Сообщается также о возможности мечения 188Re микросфер из стекла [4], полимерных смол [5], природных и синтетических полимерных материалов [6]. Таким образом, микросферы являются перспективными носителями радиоактивной метки и характеризуются высокой степенью избирательного накопления в органах и тканях, что определяется не только их физико-химическими параметрами, но и способами введения в организм.

В качестве перспективного для радионуклидной терапии в нашей стране уже давно зарекомендовал себя препарат 188Re-МСА [7, 8]. В МРНЦ им. А.Ф. Цыба в 2021-2023 гг. были разработаны и проведены клинические исследования I-II фазы радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП) «Микросферы альбумина 5-10 мкм, 188Re» и «Микросферы альбумина 20-40 мкм, 188Re» – препаратов для радиосиновэктомии и радиоэмболизации соответственно, продемонстрировавших высокую эффективность и безопасность проводимой терапии [7-10].

Преимущества ¹⁸⁸Re перед другими радиоизотопами состоят в том, что он является генераторным радионуклидом и может быть использован для получения РФЛП в клинике ex tempore [11]. Хороший терапевтический эффект ¹⁸⁸Re обусловлен β-излучением высокой энергии (E β ^max=2,12 МэВ) и небольшим периодом полураспада (Т 1/2 =17,0 ч), а наличие в спектре γ-квантов с оптимальной энергией (E γ =155 кэВ) позволяет отслеживать распределение РФЛП в организме с помощью гамма-камеры [12].

В работе [13] получены экспериментальные данные фармакокинетики меченных 188Re МСА диаметром 10-20 мкм в организме лабораторных мышей при разных путях введения РФЛП (внутривенные, внутримышечные, внутриопухолевые инъекции). На основе экспериментальных результатов с помощью статистических методов было показано, что способ введения 188Re-МСА существенно влияет на его поведение в организме, а сами полученные экспериментальные данные могут быть использованы для оценки потенциала 188Re-МСА для радионуклидной терапии опухолей разных локализаций.

Для более детального изучения фармакокинетических и дозиметрических характеристик ¹⁸⁸Re-МСА в организме лабораторных животных можно использовать метод камерного моделирования. Данный метод позволяет количественно описать течение процесса in vivo , математически рассчитывать скорости перехода РФЛП между органами и тканями (камерами модели), а также зависимые от них фармакокинетические и дозиметрические характеристики [14]. Кроме того, метод камерных моделей и построения экспоненциальных функций камерного накопления-выведения даёт естественную возможность строить индивидуальные модели кинетики РФЛП в критических органах и патологических очагах и тем самым обеспечить более адекватную оценку уровней их внутреннего радиационного облучения, чем применение стандартных методик из рекомендаций Международной комиссии по радиологической защите [15].

Таким образом, цель работы заключалась в разработке камерной математической модели кинетики меченных 188Re МСА в организме лабораторных животных при различных путях введения в соответствии с условиями эксперимента [13] и расчёте на её основе фармакокинетических и дозиметрических характеристик (накопленных к определённому моменту времени и полных поглощённых доз) данного РФЛП.

Материалы и методы

Объектом исследования являлся меченный 188Re препарат на основе МСА (188Re-Микро-сферы альбумина диаметром 10-20 мкм). Методика получения этого РФЛП описана в работе [13]. Изучение биораспределения 188Re-МСА при внутривенной и внутримышечной инъекциях препарата проводили на беспородных белых мышах и при внутриопухолевой инъекции – на инбредных мышах С57Bl/6. Методика получения солидного варианта аденокарциномы Льюиса также описана в работе [13]. Средняя масса лабораторных животных составляла 22±3 г. Всего было использовано 90 мышей. Введение РФЛП осуществлялось внутривенно (в хвостовую вену) – № 1, внутримышечно (в мышцу бедра) – № 2 и внутриопухолево (в центр опухоли) – № 3 по 185 кБк суспензии 188Re-МСА в 0,1% растворе Твина-80 в физиологическом растворе в объёме 0,1 мл.

Через определённые интервалы времени (5 мин, 1, 3, 24, 48 и 72 ч) по пять животных в каждый срок умерщвляли под наркозом декапитацией, выделяли пробы органов и тканей, помещали в пластиковые пробирки, взвешивали на электронных весах «Sartorius» (Германия) и проводили радиометрию с помощью автоматического гамма-счётчика «Wizard» версии 2480 фирмы «PerkinElmer/Wallac» (Финляндия). По данным радиометрии на каждый срок наблюдения рассчитывали количество радиоактивности на 1 г органа (ткани) в процентах от введённой активности. Статистически обработанные результаты радиометрии приведены в работе [13].

Камерная модель и идентификация её параметров

Для описания кинетики 188Re-МСА в организме мышей в соответствии с условиями эксперимента [13] мы разработали камерную модель, геометрическая схема которой представлена на рис. 1. Данная модель включает в себя центральную камеру крови (обозначена цифрой 0) и периферические камеры: почек (1), печени (2), других органов и тканей (обозначены буквой i). Внутривенная инъекция РФЛП соответствует способу введения № 1 на данной схеме. При внутримышечной и внутриопухолевой инъекциях (способ введения № 2) появляется ещё одна камера (обозначена буквой а).

Рис. 1. Иллюстрация камерной модели.

Функции удержания активности ¹⁸⁸Re-МСА в камерах (или функции накопления-выведения) будем обозначать как F с нижним индексом, соответствующим обозначению данной камеры. Транспортные константы (биологические константы скорости перехода РФЛП между камерами, на рис. 1 изображены стрелочками) имеют обозначения K с двумя нижними индексами, где первый индекс указывает на камеру, из которой выводится РФЛП, и второй индекс – на камеру, в которой он накапливается. Константы K i и K 2 (в сумме с K 10 и K 20 ) определяют скорости почечного и печёночного клиренса соответственно (на рис. 1 изображены выходящими стрелочками из камер почек и печени). Также в модели учтён радиоактивный распад изотопа ¹⁸⁸Re, постоянная распада которого λ ≈0,041 ч^-1. Образующийся дочерний нуклид ¹⁸⁸Os является стабильным.

Математическая интерпретация данной камерной модели в рамках химической кинетики первого порядка [14] сводится к следующей системе линейных дифференциальных уравнений с постоянными коэффициентами:

f^ = K _0a F ₀ -(K _a0 +A)F _a ,

"^Т = ^K a0 ^F а + ^K 10 ^F 1 + ^K 20 ^F 2 + ^K i0 ^F i ^{- (K} 0a + ^K 01 + ^K 0i + ^^)F 0 ,

—^Koifzfo - (“1(2)0 + K1(2) + ^)F0, “£■ = K0iF0 - (Ki0 + %)Fi, где при внутривенном введении Fa=0, K0 a=0, Ka 0=0 (остаётся только три уравнения). Функции F удобно выражать в относительных единицах (на единицу введённой активности A 0) и, таким образом, они могут принимать значения от 0 до 1. Начальные условия для системы уравнений (1) принимают вид:

F 0(0) = 1, F i(2)(0) = Fi (0) = 0 - способ введения № 1,

Fa (0) = 1, F 0(0) = F 1(2)(0) = Fi (0) = 0 - способ введения № 2. (2)

Система (1) с условиями (2) представляет собой задачу Коши, решение которой может быть найдено аналитически или при помощи численных методов [16]. При аналитическом решении получаются очень громоздкие математические выражения, в которых фармакокинетические кривые F для всех камер представляются через линейную комбинацию экспоненциальных функций, т.е. являются полиэкспоненциальными со многими константами скорости накопления и выведения. Поскольку при доклинических исследованиях не требуется достижение повышенной точности расчётов фармакокинетических и дозиметрических характеристик РФЛП [17], фармакокинетические кривые достаточно выразить через комбинацию двух экспонент, одна из которых учитывает процесс накопления, а другая - процесс выведения РФЛП [18]. Таким образом, решение системы уравнений (1) можно представить в приближённом виде (при λ =0):

' Fa(t) = C a exp⁽-K a0 t)

F 0 ⁽t⁾ = € 0 ““°  (exp⁽-K 0 t) - exp⁽-K a0 t)),

Ka0-K0

^F 1(2) ^(t) = ^“^—“—^          ^{- eXp(-K} 01(2) ^t)),

(F i (t) = €

“ ⁰ⁱ  (expt-Kat) - exp⁽-K 0i t)),

^K0i -“ i0

где C a , C 0 , C 1(2) и Ci - максимальные значения соответствующих функций удержания активности. Учёт радиоактивного распада ¹⁸⁸Re-МСА ( λ ≠0) приводит к появлению дополнительного множителя exp(-λt) в правой части всех уравнений (3).

Задача идентификации кинетических параметров модели (транспортных констант) решается с помощью функционала невязки Ф( К ) , который задаёт меру отклонения расчётной (модельной) характеристики (в нашем случае это функции F ) от её экспериментальных значений в заданные моменты времени tj . В качестве таких значений использовались результаты радиометрии органов и тканей мышей, приведённые в работе [13]. Тогда функционал невязки принимает вид:

Ф(К) = X^ i fF мод (t^ - F эксп (t j )} ² , (4)

где К - вектор кинетических параметров модели (значения всех транспортных констант);

N – количество экспериментальных значений для каждой камеры модели.

Для определения истинных значений транспортных констант требуется решить вариационную задачу по нахождению минимума функционала (4), т.е.

8Ф(К)1_К >° = ° , ^82ф >  ° ,                                                              (5)

при условии положительных значений всех транспортных констант, которые в данном случае приобретают смысл вариационных параметров. Найденные таким образом значения транспортных констант далее подставляются в упрощённые решения (3) системы уравнений (1) для построения фармакокинетических кривых «Концентрация-время» (при λ =0) или «Активность-время» (при λ ≠0).

При условии быстрого накопления РФЛП в камере (когда значение константы скорости накопления много больше значения константы скорости выведения, например, K о i >>  Ki 0 ) из решений (3) следует, что константа накопления может быть также определена через тангенс угла наклона касательной, проведённой к фармакокинетической кривой на начальном участке её подъёма, например для i -камеры:

KoJ^F ' _i(t = 0) = tg(a) . (6)

Методика расчёта фармакокинетических и дозиметрических характеристик

Зная константы скорости выведения для каждой камеры, можно рассчитать биологические и эффективные периоды полувыведения 188Re-МСА по формулам:

T_bi0 - t_max + In 2/K , T_eff =         ,                                                     (7)

"    ^Tbio + ^Tl/2

где tmax – время достижения максимальной концентрации в камере; K – биологическая константа выведения ¹⁸⁸Re-МСА для данной камеры. Также значения периодов полувыведения можно определить по построенным фармакокинетическим кривым F = F ( t ) «Концентрация-время» (биологический период полувыведения) и «Активность-время» (эффективный период полувыведения) как время, за которое количество ¹⁸⁸Re-МСА уменьшается вдвое по сравнению с его максимальным значением в камере.

Другими важными фармакокинетическими характеристиками для оценки функциональной пригодности РФЛП являются клиренс крови Cl , кажущийся объём распределения Vd и средняя концентрация активности < CA > [14]:

Cl = A ° /AUC , V_d = Cl/(K + А) , < С_А >= A ° /V_d ,                                     (8)

где AUC (area under curve) – площадь под кривой «Активность-время», физическим смыслом которой является число ядерных распадов РФЛП в камере.

К дозиметрическим характеристикам 188Re-МСА относятся накопленные к определённому моменту времени и полные поглощённые дозы в органах и тканях организма. Рассчитать их можно для всех камер модели с использованием фармакокинетических кривых «Активность-время». Причём достаточно учесть вклад только от β-частиц, т.к. именно они оказывают существенный терапевтический эффект, а вкладом от γ-излучения 188Re-МСА можно пренебречь [19].

Накопленная к моменту времени t поглощённая доза в j -органе определяется через площадь AUCj в соответствующей j - камере [20]:

D j (t) = kA₀^AUC j (t) , AUC j (t) = ?₀Р_}(т)(1т ,                                      (9)

где < Eβ > – средняя энергия β-частиц распада радионуклида ¹⁸⁸Re (< E β >=0,780 МэВ/распад [19]); mj - масса j - органа; k - коэффициент пропорциональности. Так как пробег в-частиц в органах и тканях не превышает нескольких мм [19], то органом-источником в этом случае является только сам орган-мишень, в котором и происходит облучение ( j - орган). Длина же пробега Y-квантов намного больше размера исследуемых камер, но их линейная передача энергии существенно ниже. Поэтому для расчёта формирования поглощённых доз в камерах достаточно учёта лишь β-распада. При t → ∞ из формул (9) получаются также полные поглощённые дозы во всех органах.

Результаты и обсуждение

Идентификация транспортных констант камерной модели проводилась с использованием численных методов (наименьших квадратов, Хука-Дживса) [16]. Для осуществления процедур минимизации (4), (5) и расчёта дозиметрических характеристик (9) нами была разработана и написана программа на языке программирования C++.

В табл. 1 представлены рассчитанные во всех камерах модели транспортные константы накопления и выведения и основные фармакокинетические характеристики 188Re-МСА в организме мышей при трёх путях введения РФЛП: внутривенный (первая строка чисел для каждого органа), внутримышечный (вторая строка), внутриопухолевый (третья строка). В скобках указаны приближённые значения констант накопления, определённые через тангенс угла наклона касательной по формуле (6). Периоды полувыведения рассчитывались по формулам (7).

Таблица 1

Фармакокинетические характеристики 188Re-МСА в организме мышей

Ткань, орган	t max	с тс , %/г	с тах , %/г	Биологические константы скорости, ч–1		Периоды полувыведения, ч
				накопления	выведения	биол.	эффект.
	–	0,81±0,07	0,67	–	0,028	24,8	10,1
Кровь	3 ч	0,22±0,01	0,21	1,54 (6,80)	0,025	30,7	10,9
	24 ч	0,17±0,04	0,17	0,20 (4,96)	0,009	101,0	14,6
	3 ч	74,3±22,4	65,3	1,54 (4,16)	0,030	26,1	10,3
Щитовидная	24 ч	17,80±3,76	16,17	0,20 (0,79)	0,018	62,5	13,4
железа	3 ч	27,0±4,28	23,0	1,54 (0,82)	0,001	696,0	16,6
	5 мин	311,3±12,8	282,0	55,5 (12,0)	0,010	69,4	13,7
Лёгкие	24 ч	0,10±0,01	0,11	0,20 (6,13)	0,027	49,7	12,7
	3 ч	2,15±0,50	2,35	1,54 (1,69)	0,040	20,3	9,3
	5 мин	3,00±0,14	2,60	55,5 (12,0)	0,020	34,7	11,4
Почки	24 ч	0,46±0,02	0,46	0,20 (1,54)	0,019	60,5	13,3
	> 72 ч	–	–	–	–	–	–
	3 ч	12,70±0,55	12,21	1,54 (11,0)	0,008	89,6	14,3
Печень	24 ч	0,20±0,02	0,20	0,20 (2,60)	0,011	87,0	14,2
	3 ч	1,89±0,28	1,64	1,54 (4,40)	0,022	34,5	11,4

Продолжение таблицы 1

Ткань, орган	t max	С тс , %/г	с то , %/г	Биологические константы скорости, ч–1		Периоды полувыведения, ч
				накопления	выведения	биол.	эффект.
	3 ч	10,10±0,95	10,6	1,54 (6,01)	0,007	102,0	14,6
Селезёнка	24 ч	0,053±0,01	0,050	0,20 (3,37)	0,005	162,6	15,4
	24 ч	0,29±0,04	0,39	0,20 (3,74)	0,045	39,4	11,9
	3 ч	5,10±1,11	3,11	1,54 (4,07)	0,044	18,8	8,9
Желудок	3 ч	0,93±0,10	1,17	1,54 (0,94)	0,041	19,9	9,2
	24 ч	0,76±0,19	0,86	0,20 (2,94)	0,016	67,3	13,6
Мышца бедра	5 мин	0,089±0,012	0,060	55,5 (12,0)	0,025	27,7	10,5
	24 ч	0,055±0,007	0,057	0,20 (4,01)	0,032	45,7	12,4
интактная	3 ч	0,046±0,012	0,046	1,54 (2,61)	0,008	89,6	14,3
Мышца бедра с введ. МСА	–	191,6±14,3	183,6	–	0,010	69,3	13,7
Опухоль с введ. МСА	–	22,9±2,42	19,94	–	0,004	173,2	15,5

В табл. 2 представлены рассчитанные по формулам (8) значения эффективных фармакокинетических характеристик 188Re-МСА на 1 кБк вводимой активности РФЛП для камеры введения: крови при внутривенном, мышцы бедра при внутримышечном и опухоли при внутриопухоле-вом способе введения.

Таблица 2 Эффективные фармакокинетические характеристики ¹⁸⁸Re-МСА для камеры введения

Способ введения	Площадь под кривой «Активность-время», кБк·ч/мл	Клиренс, мл/ч	Кажущийся объём распределения, мл	Средняя концентрация активности, кБк/мл
В/вен.	0,10	10,31	149,42	0,01
В/мыш.	36,00	0,03	0,55	1,82
В/опух.	4,43	0,22	5,00	0,20

Анализ результатов моделирования и расчёта характеристик, представленных в табл. 1 и 2, показал, что способ введения существенно влияет на поведение ¹⁸⁸Re-МСА в организме лабораторных животных. Так, после внутривенной инъекции происходит максимально быстрая миграция РФЛП из крови в периферические камеры. Константы накопления ¹⁸⁸Re-МСА во всех органах при этом пути введения достигают высоких значений 1,54≤ K ≤55,5 ч^-1. Напротив, при внутримышечной и внутриопухолевой инъекциях скорости накопления ¹⁸⁸Re-МСА в органах и тканях примерно в 10 раз меньше: 0,20≤ K ≤6,80 ч^-1 - при внутримышечном введении и 0,20≤ K ≤4,96 ч^-1 - при внутриопухолевом введении РФЛП. При внутривенном введении максимальная концентрация ¹⁸⁸Re-МСА достигается уже через 5 мин в лёгких (282,0 %/г), тогда как при внутримышечной и внутриопухолевой инъекциях максимальные концентрации ¹⁸⁸Re-МСА в течение нескольких часов сохраняются в камере введения (183,6 %/г - для мышцы бедра и 19,94 %/г - для опухоли). Кроме того, при внутривенном введении максимальные концентрации РФЛП во всех исследованных органах и тканях в различные моменты времени в несколько раз превышают аналогичные значения концентраций при внутримышечном и внутриопухолевом путях введения.

Критическим органом со значительным накоплением активности при всех путях введения является щитовидная железа. Например, при внутриопухолевом введении РФЛП максимальное значение активности, достигаемое в ней через 3 ч (23,0 %/г), даже превышает аналогичное значение для опухоли. Данный процесс может быть вызван дополнительным накоплением в щитовидной железе освободившегося 188Re в результате частичного распада депонированного в органах и тканях 188Re-МСА по мере рассасывания белковых микросфер.

Сравнение значений констант выведения из почек и печени при внутривенном и внутримышечном путях введения РФЛП позволяет сделать вывод о преимущественно почечном клиренсе ¹⁸⁸Re-МСА из организма в целом. При внутриопухолевом введении РФЛП оценить почечный клиренс не удалось из-за отсутствия экспериментальных данных о биораспределении ¹⁸⁸Re-МСА после 72 ч от момента его введения в опухоль ( tmax >72 ч).

Рассчитанные значения эффективных периодов полувыведения 188Re-МСА из всех органов лежат в пределах от 8,9 ч (желудок при внутривенном введении) до 16,6 ч (щитовидная железа при внутриопухолевом введении) и не превышают периода физического полураспада 188Re равного 17 ч (табл. 1). Как было показано ранее в нашей работе [18], значения эффективных периодов полувыведения совпадают со значениями периодов полунакопления полной поглощённой дозы в соответствующих органах и они могут быть использованы в качестве дозиметрической характеристики для оценки скорости накопления поглощённых доз в камерах.

Анализ результатов расчётов характеристик, представленных в табл. 2, позволяет извлечь дополнительную информацию о распределении ¹⁸⁸Re-МСА в организме в целом, которая согласуется с уже сделанными выводами. Так, при внутривенном введении рассчитанное значение клиренса крови примерно в 50 и 350 раз превышает значение клиренса РФЛП из опухоли и мышцы при внутриопухолевом и внутримышечном путях введения соответственно. При этом значение клиренса из опухоли примерно в 7 раз больше, чем из мышцы. Следовательно, ¹⁸⁸Re-МСА при внутриопухолевом введении в начале распределения выводится из опухоли быстрее, чем при внутримышечном введении из мышцы. Сравнение рассчитанных значений объёмов распределения показывает, что при внутривенной инъекции ¹⁸⁸Re-МСА из системного кровотока практически весь депонируется в органах и тканях ( Vd >4 мл, для мышей). Напротив, при внутримышечной и внутриопухолевой инъекциях объём распределения сопоставим с объёмом органа и весь ¹⁸⁸Re-МСА преимущественно находится в мышце и опухоли соответственно.

С использованием данных табл. 1 по формулам (9) рассчитывались накопленные к определённому моменту времени и полные поглощённые дозы в органах и тканях мышей от 188Re-МСА. В качестве примера на рис. 2 приведены накопленные поглощённые дозы в некоторых органах, рассчитанные при разных путях введения РФЛП: 1 – внутривенный, 2 – внутримышечный, 3 – внутриопухолевый. Органом-мишенью являются органы с максимальным депонированием 188Re-МСА: лёгкие, мышца бедра и опухоль соответственно.

Рис. 2. Динамика накопления поглощённых доз от ¹⁸⁸Re-МСА в а) крови, б) щитовидной железе, в) органе-мишени лабораторных мышей.

Как видно из рис. 2, значения поглощённых доз монотонно возрастают со временем, достигая своих предельных значений, равных полным поглощённым дозам, примерно к 80 ч от начала введения РФЛП при всех инъекциях. Причём «выпуклость» кривой поглощённой дозы зависит не только от предельного значения, но и от значения периода полунакопления полной поглощённой дозы, равного эффективному периоду полувыведения ¹⁸⁸Re-МСА из соответствующего органа (о чём уже упоминалось ранее). Как показали наши расчёты, предельное значение поглощённой дозы в органе достигается за промежуток времени, равный или больший пяти эффективным периодам полувыведения, т.е. ≥5 Teff . Полученные в других органах зависимости накопленных поглощённых доз аналогичны, однако значения самих поглощённых доз в камерах при разных способах введения РФЛП существенно различаются.

В табл. 3 представлены значения полных поглощённых доз в органах и тканях мышей, рассчитанные при разных путях введения РФЛП. В скобках указаны значения поглощённых доз, определённые через константы накопления с применением формулы (6).

Таблица 3

Полные поглощённые дозы от 188Re-МСА, мГр/кБк

Способ введения	Органы и ткани
	кровь	лёгкие	щитовидная железа	почки	печень	селезёнка	желудок	мышца бедра инт.	мышца бедра с вв. МСА	опухоль с введ. МСА
В/вен.	0,044	24,922 (24,856)	4,037 (4,104)	0,192 (0,191)	1,095 (1,120)	0,971 (0,990)	0,161 (0,163)	0,004 (0,004)	–	–
В/мыш.	0,014 (0,014)	0,006 (0,007)	1,026 (1,175)	0,029 (0,034)	0,014 (0,017)	0,004 (0,005)	0,063 (0,062)	0,003 (0,003)	16,238	–
В/опух.	0,013 (0,015)	0,127 (0,128)	2,408 (2,355)	–	0,114 (0,116)	0,017 (0,020)	0,057 (0,067)	0,004 (0,004)	–	2,000

Рассчитанные в рамках внутривенного способа введения значения полных поглощённых доз во всех камерах в несколько раз превышают аналогичные значения, полученные при внутримышечном и внутриопухолевом способах, что отражает факт депонирования 188Re-МСА в органах и тканях при внутривенном введении. При этом наибольшее значение поглощённой дозы достигается в лёгких. И оно в десятки раз превышает значения поглощённых доз в других органах, что отражает тропность 188Re-МСА к лёгочной ткани при внутривенной инъекции. Напротив, при внутримышечном и внутриопухолевом путях введения РФЛП наибольшие значения поглощённых доз получены в камерах введения (мышцы бедра и опухоли соответственно), которые также в десятки раз превышают значения поглощённых доз в других органах. Критическим органом при всех путях введения является щитовидная железа, рассчитанное значение полной поглощённой дозы в которой существенно больше аналогичных значений в других органах, а при внутриопухолевом введении оно даже превышает значение поглощённой дозы в опухоли! Наименьшее значение полной поглощённой дозы получено для мышцы бедра интактной при всех способах введения РФЛП.

Таким образом, динамика накопления поглощённых доз в органах и тканях от 188Re-МСА полностью соответствует его фармакокинетике (табл. 1, 2) при всех рассмотренных путях введения. А фармакокинетические и дозиметрические характеристики 188Re-МСА в организме лабораторных животных существенно зависят от способа его введения.

Заключение

Разработана камерная математическая модель кинетики 188Re-МСА в организме лабораторных животных при различных путях введения в соответствии с условиями эксперимента. С использованием экспериментальных данных радиометрии органов и тканей получены и проанализированы фармакокинетические кривые и кривые накопления поглощённых доз в камерах модели (органах и тканях), а также определены фармакокинетические и дозиметрические характеристики 188Re-МСА (транспортные константы накопления и выведения, биологические и эффективные периоды полувыведения, максимальные концентрации и времена их достижения, клиренс крови и кажущийся объём распределения, площадь под кривой и средняя концентрация активности, накопленные и полные поглощённые дозы внутреннего облучения и их периоды полунакопления).

Анализ рассчитанных фармакокинетических характеристик показал, что 188Re-МСА при внутривенном введении избирательно накапливается в лёгких, тогда как при внутримышечном и внут-риопухолевом введениях он остаётся в данной камере длительное время (мышца бедра и опухоль соответственно). Также выявлено повышенное накопление 188Re-МСА в щитовидной железе при всех путях введения, и в камерах печени и селезёнки при внутривенном введении, что может быть обусловлено частичным распадом депонированного 188Re-МСА в лёгких, мышце бедра и опухоли по мере рассасывания белковых микросфер. При этом сам 188Re-МСА выводится из организма преимущественно почками, а скорость и время выведения зависят от пути введения.

Из анализа рассчитанных дозиметрических характеристик следует, что значения накопленных поглощённых доз в органах и тканях при всех путях введения монотонно возрастают от момента введения 188Re-МСА, достигая своих предельных значений, равных полным поглощённым дозам примерно к 80 ч (этот промежуток времени примерно равен значению пяти эффективных периодов полувыведения). Максимальные значения полных поглощённых доз при внутривенном введении получены в камере лёгких, при внутримышечном – в камере мышцы бедра, при внут-риопухолевом – в камере опухоли. Также критическим органом для 188Re-МСА является щитовидная железа. В ней выявлены более высокие значения поглощённых доз по сравнению с остальными камерами модели при всех путях введения. Рассчитанные лучевые нагрузки на кровь при всех способах введения являются незначительными, однако при внутривенном введении они примерно в три раза больше, чем при других путях введения. При внутримышечном и внутриопухолевом введениях 188Re-МСА характеризуется более медленной динамикой накопления поглощённых доз во всех органах и тканях, чем при внутривенном введении.

Полученные результаты моделирования в совокупности позволяют рассматривать 188Re-МСА в качестве перспективного РФЛП для радионуклидной терапии опухолей разной локализации. При этом фармакокинетические и дозиметрические характеристики 188Re-МСА в организме существенно зависят от способа его введения.