Расчёт пространственных распределений поглощённой энергии ионизирующего излучения в биологической ткани для протяжённых биоструктур при внутреннем облучении альфа-частицами, электронами и фотонами с различными энергиями: унифицированный подход для применения в ядерной медицине

Одним из важнейших элементов радиотерапии является планирование и верификация поглощённых доз ионизирующего излучения в очагах (опухолевых образованиях), а также в окружающих опухоль нормальных органах/тканях (органах риска). Дозиметрическое планирование необходимо для обеспечения как эффективности методов радиотерапии, так и их безопасности.

Степаненко В.Ф.* – зав. лаб., д.б.н., проф.; Богачева В.В .– в.н.с., к.б.н.; Дорохов А.В. – инж.-иссл.; Петухов А.Д. – с.н.с., к.б.н.; Кучеров В.В. – зав. отд., к.м.н.; Крылов В.В. – зав. отд., д.м.н.; Петросян А.П. – врач, к.м.н.; Кочетова Т.Ю. – врач-радиолог; Шуринов А.Ю. – с.н.с., к.м.н.; Иванов С.А. – директор, чл.-корр. РАН, д.м.н., проф. кафедры РУДН. МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Шегай П.В. – зам. ген. директора, к.м.н.; Каприн А.Д. – ген. директор, директор МНИОИ им. П.А. Герцена, зав. каф. РУДН, акад. РАН, д.м.н., проф. ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.

Этим вопросам уделяется большое внимание не только в соответствующих регулятивных документах международного уровня (ВОЗ, МКРЕИ [1-5]), но и в национальных руководствах РФ [6, 7].

Вместе с тем, применение радиофармпрепаратов (РФП) в ядерной медицине достаточно длительное время, начиная с первых попыток использования РФП, не сопровождалось соответствующим дозиметрическим обеспечением. Это было связано с тем, что методы дозиметрии внутреннего облучения организма человека существенно сложнее методов дозиметрии внешнего облучения и весьма затратны по времени, что усложняло их применение в клинической практике. В результате сложилась парадоксальная ситуация, когда принципы клинической радиобиологии, заключающиеся в том, что терапевтические эффекты и безопасность воздействия на человека ионизирующего излучения непосредственно зависят от поглощённой дозы этого излучения, измеряемого в единицах Гр, замещались в радионуклидной терапии (РНТ) на суррогатный подход, когда вместо поглощённых доз при планировании РНТ использовались так называемые «стандартные введённые активности РФП», измеряемые в единицах МБк. Однако, введение «стандартных активностей РФП» совершенно не означает, что поглощённая доза (в Гр) в очаге или органе риска будет определяться только введённой активностью РФП (в МБк) [8, 9]. Величина поглощённой дозы внутреннего облучения (в Гр) в очаге или органе риска при одной и той же введённой активности РФП существенно зависит также от объёма биологической структуры, в которую поступил РФП, и от динамики его накопления и выведения [8-10].

В последние годы, как это следует из Публикации Европейской ассоциации ядерной медицины [8], Публикации МАГАТЭ 2024 г. [9], Публикации 140 Международной комиссии по радиологической защите [11], Доклада 96 Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям [12], подходы к обеспечению эффективности и безопасности РНТ существенно изменились – происходит смена парадигмы в этой области: от введения пациентам эмпирически установленных активностей РФП к индивидуальному дозиметрическому планированию, основанному на оценках доз внутреннего облучения опухолевых образований и органов риска пациентов.

Общий подход к расчётам поглощённых доз внутреннего облучения при использовании РФП в ядерной медицине был рекомендован Медицинским комитетом по дозам внутреннего облучения (Medical Internal Radiation Dose Committee или MIRD) [13]. В соответствии с подходом MIRD, одним из важнейших параметров, используемых при расчётах распределений поглощённых доз внутреннего облучения радионуклидами, является величина «поглощённой доли энергии» (Ф). Величина Ф представляет собой отношение энергии ионизирующего излучения, поглощённой некоторой биоструктурой «мишенью», к энергии, излучаемой некоторой биоструктурой «источником», в объёме которой распределён излучающий радионуклид. Рассматриваются две типичные ситуации внутреннего облучения: а) «самооблучение», когда биоструктуры «источник» и «мишень» совпадают и б) – «взаимное облучение», когда «источник» и «мишень» не совпадают. Как правило, расчёт величин Ф для биоструктур различных размеров и форм, представляемых с помощью соответствующих геометрических моделей, выполняется методами стохастического моделирования взаимодействия с веществом ионизирующего излучения различного вида и разной энергии, что требует значительных объёмов вычислений и больших затрат времени. Как правило, они публикуются в виде соответствующих обширных справочных материалов (см., например, [14]), т.к. в большинстве случаев оперативный расчёт величин Ф весьма затруднён из-за большого объёма необходимых вычислений. В связи с рекомендациями международных организаций [9, 11, 12] о необходимости дозиметрического планирования РНТ в клинической практике с целью обеспечения дозиметрических гарантий безопасности и эффективности РНТ, возрастает актуальность разработок методов дозиметрических расчётов поглощённых доз внутреннего облучения, позволяющих, при сохранении валидности дозиметрических оценок, упростить процедуры и сократить объёмы необходимых вычислений. Унификация и упрощение процедур дозиметрии внутреннего облучения является ключевыми позициями для внедрения в клиническую практику методов дозиметрического обоснования/обеспечения применения РФП с терапевтическими и диагностическими целями [8, 9, 12].

Материалы и методы

Использованы программные средства и базы данных ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, имеющие государственную регистрацию [15-18]. Расчёт пространственных распределений поглощённых долей Ф для альфа-частиц, электронов и фотонов различной энергии внутри и вне биоструктур в виде сфер и слоёв разных размеров проведён путём аналитического интегрирования изоэнергетических функций точечных изотропных источников ионизирующего излучения (см. рис. 1 со схематической иллюстрацией точечного изотропного источника) по объёмам протяжённых биоструктур с равномерно распределёнными в них точечными источниками в пределах окружающих эти объёмы конгруэнтных поверхностей в биологической ткани (рис. 2 и 3).

Рис. 3. Биоструктура, моделируемая объёмом в идее слоя в виде слоя, с равномерно распределёнными в объёме точечными источниками, и окружающая биоструктуру конгруэнтная изоэнергетическая поверхность в биологической ткани. d – толщина биоструктуры в виде слоя с равномерно распределёнными в её объёме точечными источниками ионизирующего излучения; x –толщина слоя биологической ткани, прилегающего к излучающей биоструктуре.

Рис. 1. Схематическая иллюстрация размена и поглощения энергии ионизирующего излучения в объёмах биологической ткани, заключённых в пределах сферических изоэнергетических поверхностей, окружающих расположенный в их центре точечный изотропный источник излучения; 1 – точечный изотропный источник ионизирующего излучения; 2 – объёмы биологической ткани, заключённые в пределах изо-энергетических поверхностей различных радиусов (пунктирные линии);

• 3    – схематические изображения траекторий размена и поглощения излучения точечного изотропного источника;

• 4    – изоэнергетическая поверхность (сплошная линия) с радиусом R99, в пределах которой поглощается 99% энергии, излучаемой точечным изо-

Рис. 2. Биоструктура, моделируемая сферическим объёмом, с равномерно распределенными в объёме точечными источниками ионизирующего излучения и окружающая биоструктуру конгруэнтная изоэнергетическая поверхность. r – радиус сферической биоструктуры с равномерно распределенными в её объёме точечными источниками ионизирующего излучения; X – радиальное расстояние от центра излучающей сферической биоструктуры до окружающей её изоэнергетиче-ской поверхности; x=X-r – толщина сферического слоя биологической ткани, окружающего излучающую биоструктуру.

тропным источником.

Плотность и состав биологической ткани соответствует данным, приведённым в Публикации 89 МКРЗ [19]. Нелинейная аппроксимация результатов расчётов аналитическими функциями выполнена с использованием программы Microcal Origin 6.1.

Результаты и обсуждение

Величины поглощённых долей энергии при внутреннем облученииальфа-частицами

На рис. 4 в графическом виде показаны результаты расчётов поглощённых в биологической ткани долей энергии (Ф) при внутреннем облучении альфа-частицами различных энергий, излучаемыми источниками, представляющими скими объёмами разных радиусов.

собой биоструктуры,

моделируемые сфериче-

O(x/R99)=A2+(A1 •A2)/[1+((x/R99,J/X0)p]

<4r/R99)^+(A1-«MWRWWl

A2=0,9999+0,00168;

A1 =0,0001 ±0,000007:

X0=0,9050+0,0176;

p=1,60458+0.0241;

^=0,998;

42=1,0000+0,00132;

A1=0,0001 ±0,000008;

X0=0,075010,00128;

0=1,9828610,0267;

б Рис. 4. Результаты расчётов величин Ф для биоструктур, моделируемых сферическими объёмами, и излучающими альфа-частицы в диапазоне энергий 0,01-10 МэВ. По оси ординат: а) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри объёмов сфер различных радиусов (r), к энергиям, излучённым этими же источниками («самооблучение»); б) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри окружающих источники слоёв биологической ткани с различной толщиной (x), к энергиям, излучённым источниками. По оси абсцисс: а) r/R99 – отношения радиусов (r) сфер, содержащих равномерно распределённые в объёмах точечные источники с разными энергиями, к соответствующим этим энергиям величинам R99; б) x/R99 – отношения толщины (x) сферических слоёв-«мишеней», окружающих сферы-источники равномерно распределёнными в объёмах точечными источниками с разными энергиями, к соответствующим этим энергиям величинам R99.

®(

A2=0,990010,00143;

A1=0:

X0=0,4400+0.00796: p=1,3999610,0202;

^=0,997:

A2=0,9999+0,00145;

A1=0,0001 ±0.000004;

X0=0,0440±0,000811; p=1,39600+0,0195;

б

Рис. 5. Результаты расчётов величин Ф для источников в виде слоёв из биологической ткани, излучающих альфа-частицы разных энергий. Диапазон энергий альфа-частиц: 0,01-10 МэВ. По оси ординат: а) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри объёмов слоёв различной толщины (d), к энергиям, излучённым этими же источниками («самооблучение»); б) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри прилегающих к источникам слоёв биологической ткани с различной толщиной (x), к энергиям, излучённым источниками. По оси абсцисс: а) d/R99 – отношения толщины (d) слоёв, содержащих равномерно распределённые в объёмах точечные излучатели альфа-частиц с разными энергиями, к соответствующим этим энергиям величинам R99; б) x/R99 – отношения толщины (x) слоёв биологической ткани, прилегающих к слоям, излучающим альфа-частицы различных энергий, к соответствующим этим энергиям величинам R99.

На рис. 5 показаны результаты расчётов поглощённых в биологической ткани долей энергии (Ф) при внутреннем облучении альфа-частицами различных энергий, излучаемыми источниками, представляющими собой биоструктуры, моделируемые слоями разной толщины.

Величины поглощённых долей энергии при внутреннем облучении электронами

На рис. 6 показаны результаты расчётов поглощённых в биологической ткани долей энергии (Ф) при внутреннем облучении электронами различных энергий, излучаемыми источниками, представляющими собой биоструктуры, моделируемые сферическими объёмами разных радиусов.

Рис. 6. Результаты расчётов величин Ф для источников в виде сфер из биологической ткани, излучающих электроны различных энергий. Диапазон энергий электронов: 0,0005-10 МэВ. По оси ординат: а) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри объёмов сфер различных радиусов (r), к энергиям, излучённым этими же источниками («самооблучение»); б) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри окружающих источники слоёв биологической ткани с различной толщиной (x), к энергиям, излучённым источниками. По оси абсцисс: а) r/R99 – отношения радиусов (r) сфер, содержащих равномерно распределённые в объёмах точечные излучатели электронов с разными энергиями, к соответствующим этим энергиям величинам R99; б) x/R99 – отношения толщины (x) сферических слоёв, окружающих сферы, излучающие электроны различных энергий, к соответствующим этим энергиям величинам R99.

qxiRWu+iAHawi+iWROwn

A2=0,9958+0.00158:

AM;

XO=O, 0500+0,0011;

H ,7695310,00216;

(^=0,997;

б

d/R99

Рис. 7. Результаты расчётов величин Ф для источников в виде слоёв из биологической ткани, излучающих электроны разных энергий. Диапазон энергий электронов: 0,0005-10 МэВ. По оси ординат: а) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри слоёв различной толщины (d), к энергиям, излучённым этими же источниками («самооблучение»); б) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри прилегающих к источникам слоёв биологической ткани с различной толщиной (x), к энергиям, излучённым источниками. По оси абсцисс: а) d/R99 – отношения толщины (d) слоёв, содержащих равномерно распределённые в объёмах точечные излучатели электронов с разными энергиями, к соответствующим этим энергиям величинам R99; б) x/R99 – отношения толщины (x) слоёв биологической ткани, прилегающих к слоям, излучающим электроны различных энергий, к соответствующим этим энергиям величинам R99.

X/R99

а

б

На рис. 7 показаны результаты расчётов поглощённых в биологической ткани долей энергии (Ф) при внутреннем облучении электронами различных энергий, излучаемыми источниками, представляющими собой биоструктуры, моделируемые слоями разной толщины.

Величины поглощённых долей энергии при внутреннем облучении фотонами

На рис. 8 показаны результаты расчётов поглощённых в биологической ткани долей энергии (Ф) при внутреннем облучении фотонами различных энергий, излучаемыми источниками, представляющими собой биоструктуры, моделируемые сферическими объёмами разных радиусов.

r/R99

X/R99

а

б

Рис. 9. Результаты расчётов величин Ф для источников в виде слоёв из биологической ткани, излучающих фотоны разных энергий. Диапазон энергий фотонов: 0,0015-4 МэВ. По оси ординат: а) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри слоёв различной толщины (d), к энергиям, излучённым этими же источниками («самооблучение»); б) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри прилегающих к источникам слоёв биологической ткани с различной толщиной (x), к энергиям, излучённым источниками. По оси абсцисс: а) d/R99 – отношения толщины (d) слоёв, содержащих равномерно распределённые в объёмах точечные излучатели фотонов с разными энергиями, к соответствующим этим энергиям величинам R99;

б) x/R99 – отношения толщины (x) слоёв биологической ткани, прилегающих к слоям, излучающим фотоны различных энергий, к соответствующим этим энергиям величинам R99.

Рис. 8. Результаты расчётов величин Ф для источников в виде сферических объёмов из биологической ткани, излучающих фотоны разных энергий. Диапазон энергий фотонов: 0,015-4 МэВ. По оси ординат: а) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри сферических источников различных радиусов (r), к энергиям, излучёнными этими же источниками («самооблучение»); б) Ф – отношения величин энергий, поглощённых внутри прилегающих к источникам сферических слоёв биологической ткани с различной толщиной (x), к энергиям, излучённым источниками. По оси абсцисс: а) r/R99 – отношения радиусов (r) сфер, содержащих равномерно распределённые в их объёмах точечные излучатели фотонов с разными энергиями, к соответствующим этим энергиям величинам R99; б) x/R99 – отношения толщины (x) сферических слоёв биологической ткани, прилегающей к источникам, излучающим фотоны различных энергий, к соответствующим этим энергиям величинам R99.

а

На рис. 9 показаны результаты расчётов поглощённых в биологической ткани долей энергии (Ф) при внутреннем облучении фотонами различных энергий, излучаемыми источниками, представляющими собой биоструктуры, моделируемые слоями разной толщины.

В представленном на рис. 5-9 виде (нормировка радиусов сфер-источников (r), толщина слоёв-источников (d) или толщина слоёв-мишеней (x) на величины радиусов 99% поглощения энергии R99) зависимости величин поглощённых долей Ф от r/R99, d/R99 или x/R99 имеют унифицированный сигмоидальный вид и применимы для различных энергий альфа-частиц, электронов, фотонов и размеров биологических структур, моделируемых сферическими объёмами или слоями биологической ткани. Аналитические функции, аппроксимирующие зависимости Ф от d/R99 или x/R99, а также значения их параметров, приведены на полях рисунков.

Величины R99 для электронов и фотонов c энергиями в диапазонах 0,0005-10 МэВ и 0,015-4 МэВ соответственно опубликованы нами ранее [20]. В табл. 1 приведены величины R99 для альфа-частиц с энергиями в диапазоне 0,01-10 МэВ. Расчёты выполнены с использованием данных, представленных в [21].

Таблица 1

Энергии альфа-частиц (E) и соответствующие им значения величин R99 в биологической ткани*

E, МэВ	0,010	0,025	0,050	0,080	0,15	0,30
R99, см	1,57x10 -5	3,53x10 -5	6,11x10 -5	8,62x10 -5	1,33x10 -4	2,11 x10 -4
E, МэВ	0,60	0,90	2,0	4,0	7,0	10
R99, см	3,43x10 -4	4,73x10 -4	1,06x10 -3	2,7x10 -3	6,4x10 -3	1,16x10 -2

Примечание: * – Величины R99 для энергий, не совпадающих с энергиями, представленными в табл. 1, можно определять методом линейной интерполяции между двумя ближайшими значениями R99, соответствующими двум соседним энергиям.

Сравнение результатов расчётов величин поглощённых долей энергии с имеющимися в доступной литературе данными

Сравнение результатов расчётов величин поглощённых долей энергии (Ф), полученных с помощью разработанного унифицированного подхода, с имеющимися в доступной литературе [22-24] величинами Ф, рассчитанными методом Монте-Карло, для биоструктур, излучающих моноэнер-гетические альфа-частицы, электроны и фотоны, показывает, что отношения рассчитанных нами значений (Фрасч) к соответствующим величинам, полученным на основе данных литературы (Флит) составляют:

• -    Фрасч/Флит=1,08 ± 0,11 для альфа-частиц (энергии - 5,304 МэВ, 6,05 МэВ, 8,75 МэВ, что соответствует энергиям альфа-частиц, излучаемых ²¹⁰ Po, ²¹² Bi и ²¹² Po, радиусы сфер-источников – от 1 до 10 мкм, n=30);

• -    Фрасч/Флит=1,06 ± 0,09 для электронов (диапазон энергий - 0,1-4 МэВ, радиусы сфер -от 0,134 до 0,985 см, n=42);

• -    Фрасч/Флит=1,12 ± 0,21для фотонов (диапазон энергий - 0,015-2,75 МэВ, радиусы сфер – от 0,62 до 11,272 см, n=66).

В литературе [22-24] представлены результаты расчётов так называемых S-факторов, выраженных в Гр/(Бк x с). Величины S-факторов были пересчитаны в соответствующие величины поглощённых долей энергии Ф и сопоставлены с нашими данными – значениями Ф для соответствующих энергий излучения и сферических биоструктур с этими же радиусами.

Следует особо отметить, что величины поглощённых долей энергии (Ф) для альфа-частиц, рассчитанные с помощью разработанного подхода, были сравнены с имеющимися в доступной литературе немногочисленными данными, характеризующими поглощение энергии альфа-излучения в биологических микроструктурах сферической формы с радиусами, соответствующими объёмам клеток и ядер клеток. То, что при такого рода расчётах рассматриваются биоструктуры именно микрометрических размеров, обусловлено коротким пробегом альфа-частиц (от десятых долей до десятков микрометров - в диапазоне энергий альфа-излучения от 10 кэВ до 10 МэВ).

Следует также отметить, что при моделировании объёмов биологических структур эллипсоидами с объёмами V и площадями поверхностей S возможно использование сферической геометрии с эффективным радиусом сферы r=3 x V/S [20].

Как было отмечено выше, сравнение проведено только для биоструктур, моделируемых сферическими объёмами. Результаты сравнения рассчитанных нами величин Ф для биоструктур, моделируемых слоями различной толщины, включая сравнение данных о распределениях поглощённой энергии вне протяжённых источников, не представлены из-за отсутствия соответствующих данных в доступной литературе.

Заключение

Получены численные данные, характеризующие пространственные распределения поглощённых долей энергии корпускулярного и фотонного излучения разной энергии в пределах и вне объёмов протяжённых биологических структур, моделируемых сферами и слоями различных размеров. Расчёты проведены для энергий альфа-частиц, электронов и фотонов в диапазонах 0,01-10 МэВ, 0,0005-10 МэВ и 0,015-4,0 МэВ соответственно, что охватывает энергетические спектры практически всех радионуклидов, используемых в ядерной медицине. Установлено, что числовые последовательности расчётных значений поглощённых долей энергии (Ф), выраженные в виде зависимостей Ф от отношений размеров биологических структур или расстояний вокруг них к так называемым «радиусам 99% поглощения энергии вокруг точечных источников», приобретают унифицированный вид, применимый к биоструктурам различных размеров и форм при внутреннем облучении как корпускулярным, так и фотонным излучением различной энергии. Предложенный подход является универсальным инструментом для расчётов поглощённых доз в пределах и вне объёмов органов и опухолевых образований, на уровне их микроструктур, а также на клеточном и субклеточном уровнях при внутреннем облучении альфа-частицами, электронами и фотонами различных энергий. Данный подход сокращает объём требуемых расчётов и упрощает процедуры, необходимые для дозиметрического сопровождения доклинических/клинических испытаний и применения радиофармпрепаратов в ядерной медицине.